Tümosiin alfa-1 (Tα1): immuunsüsteemi regulatsioon, kliinilised uuringud ja uued eksperimentaaluuringute suunad

Tümosiin alfa-1 on peptiid, mida kasutatakse sageli immuunsüsteemi stimuleeriva vahendina.

Tümosiin alfa-1 (Tα1), tuntud ka kui tümalfasiin, on looduslikult esinev peptiid, mis eraldati esmakordselt harkelundist ehk tüümusest. Selle bioloogiline aktiivsus on tihedalt seotud immuunsüsteemi regulatsiooniga, sealhulgas T-lümfotsüütide küpsemise, immurakkude talitluse ja põletikuvastuste koordineerimisega. Peptiid on paljudes riikides heaks kiidetud kasutamiseks teatud näidustustel, muu hulgas kroonilise viirusliku hepatiidi korral. Registreerimisstaatus ja heakskiidetud näidustuste täpne ulatus on siiski jurisdiktsiooniti erinevad. Turustamisluba ühes riigis ei tähenda automaatselt luba selle kasutamiseks kõigis käesolevas ülevaates käsitletud haigustes.

Kuna immuunsignalisatsioon mõjutab neuroloogilisi, hormonaalseid ja kudede regenereerimisega seotud rajad, on teadlased hakanud Tα1 uurima ka väljaspool selle traditsioonilisi kasutusviise nakkushaiguste ravis. Uuringud on hõlmanud rasket pankratiiti, vaktsineerimisvastuseid, HIV-iga seotud immunosupressiooni, siirdamise tüsistusi, depressiivseid sümptomeid, periodontaalsete kudede paranemist, reproduktiivfunktsioone ja keemiaravi tüsistusi. Suur osa sellest tööst on endiselt esialgse toimega ning loomkatsetest või isoleeritud rakkudest saadud tulemused ei tõenda kliinilist efektiivsust inimestel.

Järgnev ülevaade esitab avaldatud tulemused uurimisvaldkondade kaupa, tehes vahet kontrollitud kliiniliste uuringute, vaatluslike või kontrollimata inimestega seotud aruannete ning prekliiniliste katsete vahel. Eksperimentaalseid manustamisskeeme on kirjeldatud üksnes avaldatud uuringute metoodika esitamiseks, mitte soovitustena individuaalseks kasutamiseks.

Illustratsioon: tümalfasiini molekulaarne struktuur (PubChem [1]).

Tüümosiin alfa-1 kliinilised uuringud inimestel

Depressioon ja immuunsushäired üldise muutuva immuunpuudulikkuse korral

Väikeses avatud kontseptsiooni tõestamise uuringus hindasid Mersh ja kolleegid (2025) Tα1 viiel tavapärase muutliku immuunpuudulikkuse (CVID) ja depressiooniga inimesel. Osalejad said esimesel nädalal 1,6 mg päevas, millele järgnesid süstid kaks korda nädalas järgmise seitsme nädala jooksul. Keskmised depressiooni hindamise skoorid vähenesid 52%, võrreldes 36% vähenemisega tavapärast ravi saanud võrdlusrühmas.

Teadlased täheldasid ka interleukiin-6 (IL-6) madalamat taset ja märke naiivsete T-lümfotsüütide suurenenud tootmisest. Pärast peptiidi manustamise lõpetamist tulid kahel kõige raskemate sümptomitega osalejal depressiivsed sümptomid tagasi ja osa immunoloogilistest muutustest taandus. Kuigi tulemused viitavad võimalikule seosele immuunfunktsiooni taastumise ja meeleolu vahel, ei võimalda viie osalejaga pimedusuuring kindlaks teha, kas Tα1 on tõhus antidepressant [2].

Raske äge pankreatiit: tõendid randomiseeritud uuringutest

Tian ja kaastöölised (2025) viisid läbi viie randomiseeritud kontrollitud uuringu koondanalüüsi, millesse kaasati 706 raske ägeda pankreatiidiga patsienti. Võrreldes standardraviga seostus Tα1 kasutamine CD4⁺ T-lümfotsüütide kõrgemate väärtustega (keskmine erinevus [MD] 4,53) ja CD4⁺/CD8⁺ suhte paranemisega (MD 0,42).

Alarühmade analüüs näitas C-reaktiivse valgu (CRP) kontsentratsiooni langust väiksemate uuritud annuste korral (keskmiste erinevus [MD] −30,12 mg/l), samas kui suuremaid annuseid saanud rühmades ühest sarnast muutust ei täheldatud. Ekstrakardiaalseid infektsioone esines harvemini (suhteline risk [RR] 0,56), sealhulgas vereringeinfektsioone (RR 0,60) ja kõhuõõne infektsioone (RR 0,38). Kopsupõletike esinemissageduse selget vähenemist aga ei ilmnenud.

APACHE II raskusastme skoorid paranesid veidi (MD −1,52), kuid haiglaravi statistiliselt olulist lühenemist ei täheldatud. Tulemused õigustavad Tα1 edasist hindamist potentsiaalse toetava ravina valitud raskes seisundis patsientidel, mitte aga pankreatiidi tunnustatud ravimeetodite asendajana [3].

Varasemas randomiseeritud topeltpimedas uuringus analüüsisid Wang ja kolleegid (2011) Tα1 subkutaanse manustamise ohutust ja efektiivsust annuses 3,2 mg kaks korda päevas seitsme päeva jooksul raske ägeda pankreatiidiga patsientidel. 8. ja 28. päeval täheldati peptiidi saanud osalejatel monotsüütide HLA-DR ekspressiooni kiiremat taastumist ja CD4/CD8 suhte paranemist.

Samuti täheldati vähem positiivseid vere- ja kõhuõõne materjali külve ning lühemat viibimist intensiivravi osakonnas. Uuring viitab sellele, et immuunsüsteemi funktsiooni muutustega võivad kaasneda paremad infektsioonidega seotud tulemused. Järeldused piirduvad siiski uuritud haiglapatsientide populatsiooni ja kasutatud protokolliga [6].

Huang ja kaasautorid (2024) viisid läbi post hoc analüüsi, et uurida, kas ainevahetushäired mõjutasid ravivastust 502 ägeda nekrotiseeriva pankreatiidiga patsiendil. 271 hüperglükeemiaga patsiendi hulgas tekkis 90 päeva jooksul infektsiooniga seotud pankrease nekroos 18,8%-l Tα1-ravi saanud patsientidel, võrreldes 29,7%-ga platseeborühmas. Esitatud riskisuhe oli 0,80, 95% usaldusvahemikuga 0,37–0,97 ja p = 0,03.

Sarnaseid kasulikke toimeid ei ole kinnitatud isoleeritud hüpertriglütserideemiaga patsientidel ega isikutel, kellel esinesid mõlemad häired koos. Mitmed täiendavaid muutujaid arvesse võtnud analüüsid toetasid täheldatud seost alarühmas. Post hoc võrdlused on siiski eelkõige hüpoteese formuleerivad ja vajavad kinnitamist prospektiivsetes uuringutes [11].

Hammaste reimplantatsioon ja parodondi kanga paranemine

Loo ja kolleegid (2008) uurisid 73 patsienti, kellele tehti välja löödud hammaste reimplantatsioon, randomiseeritud topeltpimedas pilootuuringus. Võrreldes füsioloogilise lahusega seostus Tα1 kasutamine perioperatiivsel perioodil interferooni, kasvaja nekroosi faktor alfa (TNF-α) ja IL-6 madalamate väärtuste ning kõrgema leukotsüütide arvuga. Kõik need erinevused saavutasid teatatud olulisuse taseme p < 0,05.

Teadlased kirjeldasid ka paremat periodondi paranemist, väiksemat hammaste liikuvust, anküloosi harvemat esinemist ja reimplanteeritud hammaste pikemat püsivust (p < 0,05). Tulemused viitavad sellele, et kohalik või süsteemne immuunmodulatsioon võib mõjutada paranemist pärast hambatraumasid. Uuringu väike maht piirab siiski nende tähelepanekute ülekantavust rutiinsesse hambaravipraktikasse [4].

HIV: immuunsüsteemi taastumine ja kombineeritud ravi

Ramachandran ja kaastöötajad (1996) hindasid Tα1 kombinatsioonis polüetüleenglükooliga modifitseeritud interleukiin 2-ga (PEG-IL-2) HIV-1-ga nakatunud täiskasvanutel, kes said zidovudiini ja kelle CD4 lümfotsüütide arv oli 50–250 rakku/µl.

PEG-IL-2 manustati intravenoosselt annuses 10⁶ IU/m² iga kahe nädala tagant 20 nädala jooksul. Pärast nelja manustamist lisati Tα1 üks kord nädalas, suurendades uuritavat annust järk-järgult 400-lt 1600 µg/m²-ni kahe kuu jooksul.

PEG-IL-2 raviga kasvas CD4+ lümfotsüütide arv umbes 30–40%, kuid Tα1 lisamine täiendavat mõõdetavat kasvu ei toonud. Proviviirusliku DNA, plasma RNA ja p24 antigeeni uuringud ei viidanud viiruse taasaktiveerumisele ning kombinatsioon oli üldiselt hästi talutav. Uuring pakub seega tugevamaid tõendeid sellise kombinatsiooni võimaliku kasutamise kui selle täiendava immunoloogilise efektiivsuse kohta [5].

Chadwick ja kaastöötajad (2003) viisid läbi II faasi pilootuuringu kliiniliselt stabiilsetel täiskasvanutel, kes saadi kõrgaktiivset antiretroviirusravi (HAART), kelle HIV RNA tase oli alla 400 koopia/ml ja CD4 rakkude arv alla 200 rakku/µl.

Osalejad jätkasid kas ainult HAART-ravi või said lisaks Tα1 annuses 3,2 mg naha alla kaks korda nädalas 12 nädala jooksul. CD4-, CD8- ja CD45-rakkude üldarv ei suurenenud kontrollrühmaga võrreldes oluliselt. Tα1 rühmas suurenes siiski T-lümfotsüütide retseptori ümberkorralduse käigus tekkivate DNA rõngaste (sjTREC) arv, mida peetakse markeriks, mis on seotud T-lümfotsüütide hiljutise tüümuse läbimisega.

Ravi turvalisusega seotud tõsise ohusignaali esinemist ei kirjeldatud. SjTREC-i suurenemist ei tohiks siiski samastada tõestatud pikaajalise immuunsüsteemi taastumise ega HIV-ravi tulemuste paranemisega [7].

Varasemas, pimestamata, 12-kuulises randomiseeritud uuringus võrdlesid Garaci jt (1994) zidovudiini monoteraapiat kombinatsioonidega, mis sisaldasid interferoon alfa-d, Tα1-te või mõlemat ühendit täiskasvanutel, kelle CD4 rakkude arv oli 200–500 rakku/µl.

Kolmikravi seostus suurema CD4-lümfotsüütide arvu ja paremate funktsionaalsete näitajatega võrreldes pelgalt zidovudiini või ükskõik millise kahe ravimi kombinatsiooniga. Laboratoorsed uuringud viitasid ka Tα1 ja interferoon-alfa täiendavale koostoimele lümfotsüütide aktiivsusele.

Kuna retroviirusevastane ravi on uuringu läbiviimisest alates oluliselt muutunud, tuleks selle tulemusi võtta kui immunoloogiliste uuringute ajaloolisi tõendeid, mitte aga tänapäevaste HIV-ravi otsuste alust [9].

Gripivastased vaktsineerimised eakatel

Ershler ja kolleegid (2007) analüüsisid loomkatseid ja kliinilisi uuringuid, mis puudutasid Tα1 kasutamist kombinatsioonis gripivaktsineerimisega eakatel.

Osa analüüsitud uuringutest kirjeldas suuremat serokonversiooni sagedust ja kõrgemaid antikehade tiitreid gripiviiruse hemaglutiniini vastu, kusjuures üldine taluvus oli vastuvõetav. Protokollid ja uuritud populatsioonid aga erinesid üksteisest.

Ülevaade ei näidanud, et Tα1 lisamine hoiab järjepidevalt ära laboratoorselt kinnitatud gripi või selle tüsistused. Kliinilise tähenduse kindlakstegemiseks oleks vaja suuremaid, kaasaegseid uuringuid [8].

Spermi funktsioonid ja meeste viljatus

Naz i inn. (1995) kirjeldasid mitmekeskuselises uuringus 68 meest, kelle viljatus oli seotud sperma funktsioonihäiretega.

Pärast kokkupuudet Tα1-ga katsetingimustes paranesid hamstri ootsüütide penetratsioonitestide tulemused 68 osalejast 50-l ehk umbes 76%-l. Teatatud penetratsioonimäära tõus oli 31–45%, p-väärtustega vahemikus 0,0006 kuni alla 0,0001.

Muutused korreleerusid Tα1 kontsentratsiooniga seminaalses plasmas (r = 0,65–0,74; p = 0,039–0,01).

Vaatlused puudutavad viljastamisega seotud laboratoorseid parameetreid, mitte tõestatud raseduste või elusalt sündide sageduse paranemist. Seega ei kinnita need Tα1 viljatuse raviks [10].

Immunoloogiline trombotsütopeenia ja trombotsüütide arvu taastumine

Wangi jt (2007) kirjeldatud võrdlusuuringus sai 27 patsienti ainult suures annuses deksametasoni, samas kui 39 inimest sai deksametasoni kombinatsioonis Tα1-ga.

Deksametasooni manustati suukaudselt annuses 40 mg nelja päeva jooksul. Kombineeritud ravi rühm sai lisaks 1,6 mg Tα1 subkutaanselt kolm korda nädalas nelja nädala jooksul.

Täielikku ravivastust täheldati 76,9%-l kombineeritud ravi rühma osalejal, võrreldes 44,4%-ga võrdlusrühmas. Kuue kuu pärast püsis ravivastus vastavalt 61,5% ja 34,6% osalejatel. Haiguse taastekkimine esines 38,5% osalejal võrreldes 65,4% osalejaga (statistiliselt oluline p < 0,05).

Tsütokiinide profiil näitas kõrgemaid IFN-γ, IL-2 ja TGF-β1 väärtusi ning madalamaid IL-4 ja IL-10 väärtusi. TGF-β1 kontsentratsioon koreleerus tsirkuleeriva Tα1-ga (r = 0,6028; p < 0,05).

Tulemused õigustavad edasisi uuringuid, kuid ei anna alust laialdaselt kliinilises praktikas kasutatavaks trombotsütopeenia raviprotokolliks [12].

Tsütomegaloviirusega seotud äge respiratoorse distressi sündroom pärast neerusiirdamist

Ji ja kaastöötajad (2007) uurisid 46 neerusiirdamise saajat, kellel oli tsütomegaloviiruse (CMV) infektsioon, mida tüsistas ägeda respiratoorse distressi sündroom (ARDS).

Kõik osalejad said intensiivset päästravi, mis hõlmas gantsükloviiri ja sobivaid antibakteriaalseid või seenevastaseid ravimeid. Lisaks sai 32 inimest Tα1 subutaanselt annuses 1,6 mg iga päev või ülepäeviti, samas kui 14 inimest seda peptiidi ei saanud.

Teatatud edukate elupäästvate ravimeetmete osakaal oli 78,1% võrreldes 50%-ga ning suremus vastavalt 21,9% võrreldes 50%-ga.

Vaatluse käigus paranesid CD4⁺ lümfotsüütide arv ja CD4⁺/CD8⁺ suhe. Elussäilinuil täheldati 7., 14. ja 21. päeval samuti CD4⁺ ja CD8⁺ rakkude arvu suurenemist.

Väikesed, ebavõrdse suurusega rühmad ja keeruline kombineeritud ravi tähendavad, et tulemusi tuleks käsitleda esialgsete tõenditena võimaliku toetava ravi kohta [13].

Kasvajate immunoteraapia: multimodaalse ravi haigusjuhu kirjeldus

Yu ja kaastöölised (2024) kirjeldasid 48-aastase patsiendi juhtumit, kellel oli ravile allumatu, metastaseeruv, kolmnegatiivne rinnanäärmevähk.

Rakendati stereotaktilist keha radioteraapiat (SBRT), PD-1 inhibiitorit, granulotsüütide-makrofaagide kolooniat stimuleerivat faktorit (GM-CSF) ja Tα1.

Kahe tsükli järel vähenes esmane tuumorirakkude kolle teadete kohaselt umbes 79% ja kolm kopsumetastaasi peaaegu 57% võrra. Vastus vastas RECIST v1.1 kriteeriumide kohaselt osalise vastuse kriteeriumidele.

Vere morfoloogia näitajad jäid stabiilseks, CA19-9 tase langes ja peamiseks teatatud kõrvaltoimeks oli kontrollitav nahareaktsioon.

Kuna samal ajal kasutati mitut aktiivset vähivastast meetodit ja kirjeldus puudutas ainult ühte patsienti, ei saa saadud vastust konkreetselt Tα1-le omistada [14].

Keemiaraviga seotud perifeerne neuropaatia

An ja kaastöötajad (2004) hindasid 22 kaugelearenenud rinna- või kopsuvähiga patsienti, kellel oli keemiaravist tingitud 2.–4. astme neurotoksilisus.

Osalejad jätkasid raviskeeme, mis hõlmasid selliseid ravimeid nagu vinorelbiin, tsisplatiin, gemtsitabiin, paklitakseel, karboplatiin või epirubiin. Samal ajal said nad Tα1 annuses 1,6 mg päevas neli päeva enne keemiaravi ja kaks korda nädalas ühe kuni kolme nädala jooksul pärast seda.

Kümnel osalejal (45,4%) täheldati järgmiste neuroloogiliste hinnangute käigus paranemist neurotoksilisuse teisest astmest madalamale tasemele.

Kontrollrühma puudumise tõttu ei ole võimalik eristada peptiidi võimalikku toimet spontaansest paranemisest, muutustest keemiaravis või muudest teguritest [15].

Prekliinilised uuringud: loommudelid ja laboratoorsed eksperimendid

Arenev aju: neurogenees, õppimine ja immuunsignalisatsioon

Wang jt (2017) manustasid Tα1 vastsündinud hiirtele ning hindasid seejärel nende kognitiivseid funktsioone ja hipokampuse arengut.

Peptiidi saanud loomadel olid paremad tulemused õppimis- ja mälutestides. Samuti täheldati hipokampuses intensiivsemat neurogeneesi ja muutusi immuuntasakaalus, mida saatis ajupäritolu neurotroopse faktori (BDNF), närvikasvufaktori (NGF) ja insuliinisarnase kasvufaktori 1 (IGF-1) taseme tõus.

Eksperimentaalselt esile kutsutud põletiku mudelis näis Tα1 kaitsvat ka uute neuronite tekke protsessi.

Allika kokkuvõte ei esitanud eksperimentaalset annust. Need on hiirte aju arengu uuringute tulemused ja neid ei tohiks tõlgendada tõendina kognitiivsete funktsioonide paranemisest lastel [16].

Eesti (hüpokampuse) neuronikultuurides analüüsisid Yang ja kolleegid (2003) Tα1 kontsentratsioone 1 ja 10 µg/ml.

Ekspositsioon suurendas ergastavate sünaptiliste sündmuste sagedust ilma üksikute sündmuste amplituudi vastava suurenemiseta. Selline muster viitab sünaptilise ülekande tõenäosuse muutusele, mitte üksikute signaalide tugevnemisele.

Tulemused viitavad edasist uurimist vajavale rakulisele mehhanismile, kuid ei kinnita mälu paranemist inimestel [17].

Löölainest põhjustatud ajutrauma

Shi jt (2020) uurisid rotte, kellel oli tekitatud lööklaine tekitatud traumeatiline ajukahjustus.

Loomad said Tα1 annuses 200 µg/kg kaks korda päevas kolme päeva või kahe nädala jooksul.

Ellujäämise osas täheldati väikest, statistiliselt ebaselget varajast paranemist. Seevastu peptiidi saanud loomad saavutasid paremaid tulemusi labürinditestides, milles hinnati õppimist ja ruumilist mälu.

Samuti on kirjeldatud tau-valgu väiksemat fosforüülimist Thr205 kohas, põletiku vähenemist ja väiksemat aju turset.

Tulemused viitavad võimalikule seosele immuunmodulatsiooni ja neuronaalsete kahjustuste radade vahel, kuid vajavad sõltumatut kordamist ja uuringuid inimestel [18].

Tüümusest pärinevad tegurid ja närvisüsteemi varajane areng

Turrini ja kaastöölised (1998) uurisid seoseid tüümuse ja areneva närvisüsteemi vahel.

Vastsündinud loomade tüümuse eemaldamine oli seotud NGF-i signaalülekande nõrgenemise, närviühenduste muutuste ja kolinergilise aktiivsuse vähenemisega.

Timiplasti manustamine otse ajru taastas osaliselt NGF-iga seotud parameetrid, närviühendused ja atsetüülkoliinist sõltuva aktiivsuse.

Kuna katse hõlmas arengujärgus loommudelit ja otsest manustamist ajusse, ei saa tulemusi kanda üle tavapärasele süsteemsele kasutamisele [19].

Põletikuline valu ja signaaliülekanne seljaajus

Näriliste täieliku Freund'i adjuvandiga esile kutsutud põletiku mudelis näitas [20] viidatud uuring, et Tα1 vähendas mehaanilist allodüüniat ja termilist hüperalgeesiat.

Mõõtmised seljaajus viitasid IFN-γ, TNF-α ja BDNF madalamatele tasemetele ning Wnt3a/β-kateniini raja vähenenud aktiivsusele.

Kavandatav mehhanism hõlmab immuun- ja neuronaalse signaalivahetuse muutmist seljaajus.

Katsete tulemused loomadel ei kinnita valuvaigistavat toimet inimestel ega määra kindlaks valuravi protokolli [20].

Raske pankreatiit: elulemus ja elundkahjustused rotidel

Wang jt (2015) hindasid Tα1-d ja interferon-alfat eraldi naatriumtaurokolaadist põhjustatud raske pankreatiidiga rotiratsudel.

Eksperimentaalsed sekkumised hõlmasid Tα1 intravenozset manustamist annuses 26,7 µg/kg või interferoon alfa manustamist annuses 4,0 × 10⁵ U/kg.

Mõlemad sekkumised vähendasid kõhunäärme ja maksa kahjustuse markereid, sealhulgas AST-d, LDH-d, α-amülaasi ja lipaasi, samuti prokaltsitoniini ja põletikulisi tsütokiine TNF-α, IL-4, IL-5 ja IL-18.

CD3⁺, CD4⁺ ja CD8⁺ lümfotsüütide näitajad paranesid ning histoloogilised uuringud näitasid väiksemaid kahjustusi kõhunäärmes ja kopsudes.

Suremus oli ravimata loomadel 50%, Tα1-rühmal 25% ja interferoon-alfa rühmal 33%.

Eksperiment pakub mehaanilisi tõendeid immuunmodulatsiooni kohta ägeda elundikahjustuse korral, kuid see ei kujuta endast otsest kliinilist tõendit [21].

Yao ja kaastöölised (2007) uurisid Tα1 subkutaanse manustamise mõju 100 µg/kg annuses vahetult pärast ägeda raske pankreatiidi esilekutsumist rotte ja uuesti kahe tunni pärast.

IL-1β ja TNF-α tase langes, kõhunäärme turse vähenes ja T-lümfotsüütide subpopulatsioonide jaotus muutus.

Kudedes täheldati vähemaid pankrease kahjustusi ja elulemus 72 tunni möödudes oli kõrgem kui ravimata loomadel.

Samal ajal ei muutunud amülaasi ja lipaasi aktiivsus oluliselt. Biomarkerite ebaühtlased tulemused näitavad, miks eksperimentaalseid eeliseid ei tohiks esitleda kõigi haigusparameetrite ühtse paranemisena [22].

Tsüstiline fibroos: põletik ja CFTR valgu töötlemine

Romani ja kaastöötajad (2017) hindasid Tα1 hiire tsüstilise fibroosi mudelites ja CFTR valgu p.Phe508del varianti kandvates patsientide hingamisteede epiteel rakkudes.

Katsetes kirjeldati hingamisteede väiksemat põletikku ning CFTR-i voltimise, küpsemise ja stabiilsuse paranemist, samuti kloriidioonide transporti.

Selline mõjude kombinatsioon on tekitanud huvi molekuli vastu, mis võiks mõjutada nii immuunsignaalülekannet kui ka epiteliaalsete ioonikanalite tööd.

Hiire- ja ex-vivo-rakkude uuringute tulemused ei tõesta siiski tõhusust patsientidel ning kirjeldatud mehhanismid vajavad kliinilist kinnitust [23].

Katseandmed inimeste spermaga ning peptiidi struktuuri ja aktiivsuse vahelised seosed

Naz ja kaastöölised (1992) uurisid inimeste spermatosokoide laboratoorsetes penetratsiooni- ja liikuvustestides.

Sünteetiline Tα1 suurendas spermatosoidide penetratsioonivõimet (p < 0,001), samas kui tümosiin beta-4 ei avaldanud samasugust toimet.

Tα1 või tümosiin beeta-4 vastased antikehad suurendasid samuti penetratsiooni, teatud võrdlustes isegi 4,7 korda (p < 0,001).

Antikehade seondumine oli koondunud akrosoomi piirkonda. Tα1-ga seotud sekkumised muutsid spontaanset ja kaltsiumiga stimuleeritud akrosoomireaktsiooni, akrosiini vabanemist ja valitud hüperaktiveerimisega seotud liikumistunnuseid.

Sperma üldine liikuvus ei muutunud. Spermafunktsiooni häiretega meeste spermaproovides oli Tα1 kontsentratsioon madalam kui viljakatel meestel (p = 0,002).

Need on laboratoorsed tulemusnäitajad, mitte tõendid viljakuse paranemise kohta kliinilises praktikas [24].

Järgmises struktuuri ja aktiivsuse seose uuringus võrdlesid Naz ja kaastöötajad (1995) puutumata Tα1-te kuue modifitseeritud peptidiga.

Looduslik molekul suurendas sperma penetratsiooni (p < 0,0001) ja tugevaim vastus kirjeldatud testis saadi kontsentratsiooniga 0,5 µg 100 µl kohta.

Variantidest säilitasid aktiivsuse Tα1-Gly-NH₂ ja 14 aminohappest koosnev C-lõpu fragment (Tα1-C14).

Tulemused viitasid C-terminaalse piirkonna olulisusele, vihjates samas, et peptiidi täielik struktuur aitab kaasa maksimaalsele aktiivsusele.

Ükski uuritud variantidest ei vähenetanud penetratsiooni ega muutunud üldist liikuvust võrreldes kontrolliga. Andmed toetavad peptiidi biokeemilisi uuringuid, kuid ei kinnita tõhusat viljatuse ravi [25].

Eksperimentaalne diabeet ja pankrease beetarakkude kaitse

Qiu ja kolleegid (2009) uurisid Tα1 streptotsototsiin-indutseeritud diabeediga C57BL/6 hiirtel.

Loomadele manustati Tα1 intraperitoneaalselt annustes 0,1 või 1 µg/kg päevas 35 päeva jooksul.

Mõlemas rühmas olid glükoosisisaldused madalamad kui ravimata diabeediga hiirtel, kuigi need ei naasnud normväärtusteni.

Suurema eksperimentaalse annuse korral kasvas ringleva insuliini kontsentratsioon umbes kahekordselt (p < 0,001).

Histoloogiline analüüs viitas pankreatiidi, kõhunäärmesaarte atrofeerumise ja beetarakkude kadumise väiksemale raskusastmele.

Muutunud on ka oksüdatiivse stressi markerid. Glutatiooni tase tõusis umbes 1,92 korda (p < 0,01), malondialdehüüdi kontsentratsioon langes 81,9%-ni diabeediga võrdlusrühmas täheldatud väärtusest (p < 0,05) ning superoksiiddismutaasi ja katalaasi aktiivsus suurenes.

Tulemused viitavad võimalikele põletikuvastastele ja oksüdatiivse stressiga seotud radadele, kuid ei kinnita Tα1-te diabeedi ravimeetodina [26].

Kontrollpunkti inhibiitoritega seotud koliit ja kasvajavastane immuunsus

Renga ja kaastöölised (2020) kasutasid hiiremudeleid CTLA-4 blokeerimisest tingitud soolepõletiku uurimiseks.

Tα1 vähendas eksperimentaalset koliiti ja koekahjustusi, säilitades samal ajal immuunsüsteemi kontrollpunkti inhibiitorite vähivastase toime.

Mehhaanilised uuringud viitasid indoolamiin-2,3-dioxygenaas 1 (IDO1) sõltuvale tolerogeensele rajale soolestikus, kusjuures IDO1 tase kasvajatasemel paralleelselt ei tõusnud.

Kasvajakeskkonnas on täheldatud ka muutusi dendriitrakkude signaalülekandes ning CD8⁺ T-lümfotsüütide ja regulatoorsete T-lümfotsüütide vahelises tasakaalus.

Tulemused viitavad võimalusele eraldada soole immunotoksilisus kasvajavastasest aktiivsusest, kuid kliiniline kasu ja ohutus jäävad kinnitamata [27].

Süsteemne kandidoos eksperimentaalse immunosupressiooni tingimustes

Di Francesco ja kaastöötajad (1994) uurisid süsteemset infektsiooni Candida albicans hiirtel, sealhulgas loomadel, kelle immuunfunktsiooni oli morfiiniga nõrgestatud.

Katse käigus kasutatud mikroorganismide arv nakatamiseks oli 10⁶.

Tα1 kombinatsioon flukonasooliga pikendas elulemust ja vähendas neerude seente koormust rohkem kui kumbki sekkumine eraldi.

Teadlased seostasid neid toimeid neutrofiilide seenevastase aktiivsuse taastumise, NK-rakkude funktsiooni ja lümfokiinide signaaliülekande muutustega.

Flukonasool oli vähem tõhus morfiiniga immunosupresseeritud loomadel, samas kui Tα1 lisamine näis selle aktiivsust osaliselt taastavat.

Tulemused piirduvad eksperimentaalse nakatamismudeliga ega õigusta sellise seenevastase kombinatsiooni kliinilist kasutamist ilma vastavate uuringuteta [28].

Kuidas tõlgendada uuringutes kirjeldatud Tα1 manustamisskeeme?

Teaduskirjanduses on kirjeldatud Tα1 manustamisskeeme sõltuvalt haigusest, uuringu ülesehitusest ja ravitingimustest.

Mitmes uuringus inimestega on kasutatud püsivaid nahaaluseid annuseid 1,6 mg, mõnikord kaks korda nädalas. Trombotsütopeenia uuringus manustati peptiidi kolm korda nädalas, samas kui mitmes ägedaid kliinilisi seisundeid või keemiaravi tüsistusi käsitlevas uuringus kasutati lühikesi igapäevase manustamise tsükleid.

Ühes ägeda pankreatiidi uuringus hinnati annust 3,2 mg kaks korda ööpäevas seitsme päeva jooksul. HIV toetusravi uuringutes analüüsiti ka kehapindala järgi kohandatud korduvaid iganädalasi süste vahemikus 400 kuni 1600 µg/m².

Kirjeldatud uuringuperioodid hõlmasid nii lühiajalisi haiglaravi sekkumisi kui ka umbes 8–12-nädalasi perioode immuunsüsteemi taastamise või depressiivsete sümptomite uuringutes.

Need väärtused kirjeldavad ajaloolisi uuringuprotokolle. Need ei kujuta endast universaalset annust, soovitatud skeemi ega tõendit selle kohta, et Tα1 tuleks kasutada artiklis käsitletud eksperimentaalsetel näidustustel.

Raviga seotud otsused sõltuvad kohalikust registreerimisstatusest, toote kvaliteedist, näidustusest, kliinilisest olukorrast ja spetsialisti hinnangust.

Milliseid järeldusi saab olemasolevate tõendite põhjal teha?

Tümosiin alfa-1-l on pikk uurimislugu immunomoduleeriva toimega peptiidina. Selle ülevaate tugevaimad inetuuringute tulemused puuduvad immuunsusega seotud parameetreid teatud kliinilistes olukordades, sealhulgas raske ägeda pankreatiidi korral.

Ülejäänud näidustused põhinevad väikestel kliinilistel uuringutel, post-hoc analüüsidel, kontrollimatutel teadetel või laborikatsetel.

Tsütokiini parameetrite, T-lümfotsüütide markerite, loomade käitumise või rakkude funktsiooni paranemine annab olulist bioloogilist teavet. See ei pruugi aga tähendada haiguste esinemissageduse vähenemist, elulemuse paranemist ega el kvaliteedi paranemist.

Eriti ettevaatlikku tõlgendamist nõuavad tulemused, mis on seotud depressiooni, viljakuse, kasvajavastase vastuse, neuroloogiliste kahjustuste, diabeedi ja tsüstilise fibroosiga.

Olemasolevad andmed õigustavad teaduslikku huvi, kuid ei võimalda teha laiaulatuslikke järeldusi tõendatud kliinilise kasu kohta.

Tulevased uuringud peaksid keskenduma piisava suurusega pimedatele kliinilistele uuringutele, millel on kliiniliselt olulised tulemusnäitajad ja kõrvaltoimete läbipaistev kajastamine.

Toimetuse märkus: Käesolev artikkel esitleb avaldatud teadusuuringute tulemusi ega kujuta endast juhendit tümosiin alfa-1 retsepti väljakirjutamise, annustamise ega ise manustamise kohta. Tümalfaasi kliiniline staatus ja lubatud näidustused selle kasutamiseks on riigiti erinevad.

Viited

1. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Thymalfasin
2. Mersha, D. G. A., Fromme, S. E., van Boven, F., Arteaga-Henríquez, G., Wijkhuijs, A., van der Ent, M., Bergmans, R., Baune, B. T., Drexhage, H. A., & Dalm, V. (2025). Indications for an antidepressive effect of thymosin alpha-1 in a small open-label proof of concept study in common variable immune deficiency patients with depression. Brain, Behavior, and Immunity – Health, 43, https://doi.org/10.1016/j.bbih.2024.100934 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39867848/
3. Tian, Y., Yao, J., Ma, Y., Zhang, P., Zhou, X., Xie, W., & Tang, W. (2025). Tümosiin alfa 1 leevendab põletikku ja ennetab infektsiooni raske ägeda pankreatiidiga patsientidel immunoregulatsiooni kaudu: süstemaatiline ülevaade ja metaanüüs. Frontiers in Immunology, 16, 1571456. https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1571456https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40599771/
4. Loo, W. T. Y., Dou, Y. D., Chou, W. K. J., & Wang, M. (2008). Tümosiin alfa 1 pakub lühi- ja pikaajalist kasu avulsiooniga hammaste reimplantatsioonil: topeltpime randomiseeritud kontrollitud pilootuuring. American Journal of Emergency Medicine, 26(5), 574-577. https://doi.org/10.1016/j.ajem.2007.09.007 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18534287/
5. Ramachandran, R., Katzenstein, D. A., Winters, M. A., Kundu, S. K., & Merigan, T. C. (1996). Polyetüleenglükooliga modifitseeritud interleukiin-2 ja tümosiin alfa 1 inimese immunopuudulikkuse viiruse 1. tüübi infektsiooni korral. Journal of Infectious Diseases, 173(4), 1005–1008. https://doi.org/10.1093/infdis/173.4.1005 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8603940/
6. Wang, X., Li, W., Niu, C., Pan, L., Li, N., & Li, J. (2011). Thymosin alpha 1 is associated with improved cellular immunity and reduced infection rate in severe acute pancreatitis patients in a double-blind randomized control study. Põletik, 34(3), 198–202. https://doi.org/10.1007/s10753-010-9224-1 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20549321/
7. Chadwick, D., Pido-Lopez, J., Pires, A., Imami, N., Gotch, F., Villacian, J. S., Ravindran, S. ja Paton, N. I. (2003). Tümosiin alfa-1 ohutuse ja efektiivsuse pilootuuring immuunsüsteemi taastumise soodustamisel madala CD4 tasemega HIV-infektsiooniga patsientidel, kes saavad aktiivset antiretroviirusravi. Clinical and Experimental Immunology, 134(3), 477–481. https://doi.org/10.1111/j.1365-2249.2003.02331.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14632754/
8. Ershler, W. B., Gravenstein, S., & Geloo, Z. S. (2007). Tümosiin alfa 1 eakate gripi vaktsineerimise lisandina: põhjendus ja uuringute kokkuvõtted. New Yorgi Teaduste Akadeemia aastaraamat, 1112(1), 375-384. https://doi.org/10.1196/annals.1415.050 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17600281/
9. Garaci, E., Rocchi, G., Perroni, L., D’Agostini, C., Soscia, F., Grelli, S., Mastino, A., & Favalli, C. (1994). Kombineeritud ravi zidovudiini, tümosiin alfa 1 ja interferon-alfa-ga inimese immunopuudulikkuse viiruse infektsiooni korral. International Journal of Clinical & Laboratory Research, 24(1), 23–28. https://doi.org/10.1007/BF02592405 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7910053/
10. Naz, R. K., Menge, A. C., ja Sacco, A. (1995). Ravi tümosiin alfa-1-ga suurendab viljatute meeste sperma viljastamisvõimet: mitmekeskuseline uuring. Androloogia arhiiv, 35(2), 149–154. https://doi.org/10.3109/01485019508987866 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8579476/
11. Huang, X., Mao, W., Hu, X., Qin, F., Zhao, H., Zhang, A., Wang, X., Stoppe, C., Zhou, D., Ke, L., & Ni, H. (2024). Immuunsust tugevdav ravi ainevahetushäiretega ägeda nekrotiseeriva pankreatiidi patsientidel: randomiseeritud kliinilise uuringu järeltöötlusanalüüs. Gut and Liver, 18(5), 906–914. https://doi.org/10.5009/gnl230326 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38356344/
12. Wang, L., Guo, C., Hou, M., Li, L., Zhang, C., Chen, F., Qin, P., Peng, J., He, W., & Chu, X. (2007). Tümosiin alfa-1 ja suurtes annustes deksametasooni kombineeritud ravi kroonilise idiopaatilise trombotsütopeenilise purpuraga patsientidel. Zhonghua Nei Ke Za Zhi, 46(4), 274–276. PMID: 17637261 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17637261/
13. Ji, S.-M., Li, L.-S., Sun, Q.-Q., Chen, J.-S., Sha, G.-Z., & Liu, Z.-H. (2007). Tümosiin alfa 1 ravi immunregulatsioon tsütomegaloviirusinfektsiooni korral, mida saadab äge respiratoorne distress-sündroom pärast neerusiirdamist. Transplantation Proceedings, 39(1), 115–119. https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2006.10.005 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17275486/
14. Yu, J., Wang, Q., Wang, L., Zong, D. ja He, X. (2024). PD-1 inhibiitori kombinatsioon SBRT, GM-CSF ja tümosiin alfa-1-ga metastaatilise rinnavähi korral: haigusjuhu kirjeldus ja kirjanduse ülevaade. Meditsiin (Baltimore), 103(34), e39271. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000039271 【PMID: 39183403 | PMCID: PMC11346870】. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39183403/
15. An, T. T., Liu, X. Y., Fang, J., & Wu, M. N. (2004). Primary assessment of treatment effect of thymosin alpha1 on chemotherapy-induced neurotoxicity. Ai Zheng, 23-aastane(11 Suppl), 1428-1430. PMID: 15566650. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15566650/
16. Wang, G., He, F., Xu, Y., Zhang, Y., Wang, X., Zhou, C., Huang, Y., & Zou, J. (2017). Immunopotentiator thymosin alpha-1 promotes neurogenesis and cognition in the developing mouse via a systemic Th1 bias. Neuroscience Bulletin, 33(6), 675–684. https://doi.org/10.1007/s12264-017-0162-x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28780644/
17. Yang, S., Liu, Z. W., Zhou, W. X., & Zhang, Y. X. (2003). Thymusi alfa-1 moduleerib erutavat sünaptilist ülekannet rottide kultiveeritud hipokampuse neuronites. Neuroscience Letters, 350(2), 81–84. https://doi.org/10.1016/s0304-3940(03)00862-0 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12972158/
18. Shi, Q. X., Chen, B., Nie, C., Zhao, Z. P., Zhang, J. H., Si, S. Y., Cui, S. J., & Gu, J. W. (2020). Tümosiin α1 parandab plahvatusest põhjustatud ajutraumajärgset kognitiivset düsfunktsiooni rottidel: tau-valgu fosforüülimise pärssimise seotus Thr205 epitoobil. Ajuuuringud, 1747, 147038. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2020.147038 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32738231/
19. Turrini, P., Tirassa, P., Vigneti, E., & Aloe, L. (1998). A role of the thymus and thymosin-alpha1 in brain NGF levels and NGF receptor expression. Journal of Neuroimmunology, 82(1), 64–72. https://doi.org/10.1016/S0165-5728(97)00189-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9526847/
20. Huang, J., Jiang, H., Pan, M., Jiang, Y., & Xie, L. (2020). Immunopotentiator thymosin alpha-1 attenuates inflammatory pain by modulating the Wnt3a/β-catenin pathway in spinal cord. NeuroReport, 31(1), 69–75. https://doi.org/10.1097/WNR.0000000000001370 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31764244/
21. Wang, X., Zeng, X., Yang, B., Zhao, S., Chen, W., & Guo, X. (2015). Tümosiin alfa-1 ja interferoon alfa efektiivsus raske ägeda pankreatiidi ravis rotimudelis. Molekulaarmeditsiini aruanded, 12(5), 6775–6781. https://doi.org/10.3892/mmr.2015.4277 【PMID: 26330363 | PMCID: PMC4626153】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26330363/
22. Yao, W., Zhu, Q., Yuan, Y., Qiao, M., Zhang, Y., & Zhai, Z. (2007). Thymusi alfa-1 parandab rottidel rasket ägedat pankreatiiti perifeersete T-rakkude arvu ja tsütokiinide seerumitaseme regulatsiooni kaudu. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 22(11), 1866–1871. https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.2006.04699.x 【PMID: 17914961】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17914961/
23. Romani, L., Oikonomou, V., Moretti, S., Iannitti, R. G., D’Adamo, M. C., Villella, V. R., Pariano, M., Sforna, L., Borghi, M., Bellet, M. M., Fallarino, F., Pallotta, M. T., Servillo, G., Ferrari, E., Puccetti, P., Kroemer, G., Pessia, M., Maiuri, L., Goldstein, A. L., & Garaci, E. (2017). Tümosiin α1 on potentsiaalne tugev ühel molekulil põhinev ravim tsüstilise fibroosi raviks. Nature Medicine, 23(5), 590–600. https://doi.org/10.1038/nm.4305 【PMID: 28394330, PMCID: PMC5420451】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28394330/
24. Naz, R. K., Kaplan, P., & Goldstein, A. L. (1992). Thymosiin alfa-1 parandab inimeste spermarakkude viljastusvõimet: Mõju meeste viljatuse diagnoosimisele ja ravile. Reproduktsiooni bioloogia, 47(6), 1064-1072. https://doi.org/10.1095/biolreprod47.6.1064 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1493170/
25. Naz, R. K., Kaplan, P., Badamchian, M. ja Goldstein, A. L. (1995). Sünteetilise tümosiin-alfa 1 ja selle analoogide mõju inimeste sperma viljastumisvõimele: bioloogiliselt aktiivse ja stabiilse epitoobi otsingud. Androloogia arhiiv, 35(1), 63–69. https://doi.org/10.3109/01485019508987855 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8554434/
26. Qiu, L., Zhang, C., Zhang, J., Liang, J., Liu, J., Ji, C., & Yang, J. Y. (2009). Tümosiin alfa-1 intraperitoneaalne kaasmanustamine leevendab streptozotokiini esile kutsutud pankrease kahjustusi ja diabeeti C57BL/6 hiirtel. International Journal of Molecular Medicine, 23(5), 597–602. https://doi.org/10.3892/ijmm_00000169 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19360317/
27. Renga, G., Bellet, M. M., Pariano, M., Gargaro, M., Stincardini, C., D’Onofrio, F., Mosci, P., Brancorsini, S., Bartoli, A., Goldstein, A. L., Garaci, E., Romani, L., & Costantini, C. (2020). Thymosin α1 protects from CTLA-4 intestinal immunopathology. Life Science Alliance, 3(10), e202000662. https://doi.org/10.26508/lsa.202000662 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32817121/
28. di Francesco, P., Gaziano, R., Casalinuovo, I. A., Belogi, L., Palamara, A. T., Favalli, C., & Garaci, E. (1994). Combined effect of fluconazole and thymosin alpha 1 on systemic candidiasis in mice immunosuppressed by morphine treatments. Clinical and Experimental Immunology, 97(3), 347–352. https://doi.org/10.1111/j.1365-2249.1994.tb06093.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8082290/