Тимозинова алфа-1 (Tα1): регулация на имунната система, клинични изпитвания и нови направления в експерименталните изследвания

Какво представлява тимозин алфа-1?

Тимозиновата алфа-1 (Tα1), известна също като тимафлазиновата киселина, е естествено срещащ се пептид, който за първи път е изолиран от червения дроб. Неговата биологична активност е тясно свързана с регулацията на имунната система, включително зреенето на Т-лимфоцитите, функционирането на имунните клетки и координацията на възпалителния отговор. Пептидът е разрешен за употреба при определени показания, включително при хронично вирусно възпаление на черния дроб, в много държави. Въпреки това, статутът на регистрация и точният обхват на одобрените показания варират в зависимост от юрисдикцията. Разрешението за пускане на пазара в една държава не означава автоматично разрешение за употреба при всички заболявания, обсъдени в този преглед.

Тъй като имунната сигнализация влияе върху неврологичните, хормоналните и свързаните с регенерацията на тъканите пътеки, учените започнаха да изследват Tα1 и извън традиционните ѝ приложения при инфекциозни заболявания. Проучванията обхващаха тежко възпаление на панкреаса, пост-специфични реакции, имунологични нарушения, свързани с ХИВ, усложнения след трансплантации, депресивни симптоми, заздравяване на венците, репродуктивни функции и усложнения при химиотерапия. Значителна част от тези изследвания все още са в начален стадий, а резултатите от опити върху животни или изолирани клетки не представляват доказателство за клинична ефективност при хора.

По-долу представен преглед на публикуваните резултати по научно-изследователски области, като се прави разграничение между контролирани клинични изпитвания, наблюдение или неконтролирани доклади за хора и предклинични експерименти. Експерименталните схеми на прилагане са описани само с цел представяне на методологията на публикуваните изследвания, а не като препоръки за индивидуално приложение.

Илюстрация: молекулярната структура на темпалфанин (PubChem [1]).

Клинични проучвания на тимозинова алфа-1 при хора

Депресия и нарушения на имунната система при обща променлива имунна недостатъчност

В малкото, отворено проучване, в което Mersha и колеги (2025) потвърждаваха предварителната научна концепция, те оценяват Tα1 при пет лица с общ нестабилен имунен дефицит (CVID) и депресия. Участниците получават 1,6 mg дневно през първия седмица, след което инжекции два пъти седмично в продължение на седем седмици. Средните резултати по скалите за оценка на депресията намаляват с 52% спрямо намаление от 36% в сравнителната група, получаваща стандартна грижа.

Изследователите също така наблюдаваха по-ниски нива на интерлевкин 6 (IL-6) и признаци на повишена продукция на свободни Т-лимфоцити. След завършването на приложението на пептида симптомите на депресия се върнаха при двама участници с най-тежките симптоми, а част от имунните изменения отслабнаха. Въпреки че резултатите сочат възможна връзка между възстановяването на имунните функции и настроението, проучване, обхващащо пет участници без слепи контролни групи, не позволява да се установи дали Tα1 е ефективно антидепресант [2].

Тежко остро възпаление на панкреаса: доказателства от рандомизирани проучвания

Tian и колеги (2025) извършиха обстоен анализ на пет рандомизирани контролирани проучвания, включващи 706 пациенти с тежък остър панкреатит. В сравнение със стандартното лечение, приложението на Tα1 е свързано с по-високи стойности на CD4⁺ Т-лимфоцити (средна разлика [MD] 4,53) и подобрение на съотношението CD4⁺/CD8⁺ (MD 0,42).

Анализът на подгрупите показал намаляване на нивата на C-реактивния протеин (CRP) при по-ниски дози (MD −30,12 mg/l), докато в групите, получаващи по-високи дози, не е наблюдавано категорично подобрение. Повишените дози не са били свързани с по-чести инфекции извън коремната кухина (рисков фактор [RR] 0,56), включително инфекции на кръвообращението (RR 0,60) и инфекции на хранопровода (RR 0,38). Не е наблюдавано обаче значително намаляване на честотата на белодробните инфекции.

Резултатите по скалата на APACHE II са леко подобрени (MD −1,52), но не е наблюдавано статистически значимо намаляване на продължителността на болничното лечение. Резултатите обосновават продължаване на оценката на Tα1 като потенциално подпомагащо лечение при избрани пациенти в тежко състояние, а не като заместител на признатите методи за лечение на панкреатит [3].

В по-ранно рандомизирано двойносляпо проучване, Уанг и колеги (2011) анализираха подкожното приложение на Tα1 в доза 3,2 mg два пъти дневно в продължение на седем дни при пациенти с тежък остър панкреатит. На 8-ия и 28-ия ден при участниците, получаващи пептид, се наблюдава по-бързо възстановяване на експресията на HLA-DR при моноцитите и подобрение на съотношението CD4/CD8.

Също така е наблюдавано по-малко положителни резултати от кръвоизливи и изцеждане от корема, както и по-кратък престой в отделението за интензивна терапия. Проучването предполага, че промените в способността на имунната система да се бори с инфекциите могат да съпътстват подобрението на резултатите. Въпреки това, заключенията остават ограничени до обхвата на изследваната болнична популация и прилагания протокол [6].

Хуанг и колеги (2024) извършиха пост-hoc анализ, за да проверят дали метаболитните нарушения влияят върху отговора на лечението при 502 пациенти с остър злокачествен панкреатит. От 271 пациенти с хипергликемия, засегната от злокачествен панкреатит, 18,8% пациенти, получаващи Tα1, развиха злокачествен панкреатит в рамките на 90 дни в сравнение с 29,7% в групата плацебо. Показателят на риск е бил 0,80 с 95% доверителен интервал от 0,37 до 0,97 и p = 0,03.

Подобни ползи не бяха потвърдени при пациенти с самото хипертриглицеридемично състояние или при хора, при които същевременно съществуваха и двата нарушения. Няколко анализи, включващи допълнителни променливи, подкрепяха наблюдаемите зависимости в подгрупата. Въпреки това, сравненията post hoc по-специално служат за формулиране на хипотези и изискват потвърждение в проспективни проучвания [11].

Реимплантация на зъби и възстановяване на тъканите на венците

Loo и колеги (2008) проучвали 73 пациенти, подложени на повторна имплантация на изрязани зъби, в рандомизирано пилотно проучване с двойносляпо контролното лечение. В сравнение с физиологичен разтвор, приложението на Tα1 в постпроцедурния период се свързва с по-ниски стойности на интерферон, фактор на възпалението при раковите тумори алфа (TNF-α), и IL-6, както и с по-голям брой левкоцити. Всички тези разлики достигнаха съобщавания значим лимит p < 0,05.

Изследователите също така описаха по-добро зарастване на венците, по-малко подвижност на зъбите, по-рядко срещане на анкилоза и по-дълготрайно оставане на имплантираните зъби (p < 0,05). Резултатите показват, че локалната или системна модулация на имунната система може да повлияе на зарастването след стоматологични травми. Малката численост на изследването обаче ограничава възможността тези наблюдения да бъдат приложени към рутинната стоматологична практика [4].

ВИЧ: възстановяване на имунитета и комбинирано лечение

Рамачандран и колеги (1996) оценявали Tα1 в комбинация с интерлевкин 2 модифициран с полиетиленгликол (PEG-IL-2) при възрастни с HIV-1 инфекция, които получавали зидовудин и чиято численост на CD4 лимфоцити е била от 50 до 250 клетки/µl.

PEG-IL-2 се прилагаше интравенозно в доза от 10⁶ IU/m² на всеки две седмици в продължение на 20 седмици. След четири инжектирания се прилага Tα1 веднъж седмично, като постепенно се увеличава дозата от 400 до 1600 µg/m² в продължение на два месеца.

По време на лечението с PEG-IL-2 броят на лимфоцитите CD4 се увеличи с около 30–40%, но добавянето на Tα1 не доведе до по-значителен растеж. Проучванията с доколкото ДНК, РНК в кръвта и антиген p24 не показват реактивиране на вируса, а комбинацията като цяло беше добре понасяна. Това предоставя по-силни доказателства за възможността за прилагане на такъв състав, отколкото за допълнителната имунологична ефективност [5].

Чадъки и колеги (2003) проведоха пилотно проучване фаза II при стабилни клинично възрастни пациенти, получаващи високомощна антиретровирусна терапия (HAART), с ниво на HIV РНК под 400 копия/ml и брой CD4 под 200 клетки/µl.

Участниците продължиха да приемат HAART самостоятелно или допълнително Tα1 в доза 3,2 mg подкожно два пъти седмично в продължение на 12 седмици. Общият брой на CD4, CD8 и CD45 клетки не се увеличи значително в сравнение с контролната група. В групата Tα1 обаче се увеличи броят на хромозомите ДНК, които се образуват при реорганизацията на рецептора на Т-лимфоцитите (sjTREC), които се считат за маркер, свързан с скорошно излизане на Т-лимфоцитите от лимфната притока.

Не е описан сериозен сигнал за безопасност, свързан с лечението. Въпреки това, повишаването на sjTREC не трябва да се свързва с доказана дългосрочна възстановяване на имунната система или подобрение на резултатите от лечението с HIV [7].

В по-старото, незапечатано проучване с рандомизиран дизайн, Гарачи и колеги (1994) сравняваха самата зидовудин с комбинации, включващи интерферон алфа, Tα1 или и двете вещества при възрастни с брой CD4 от 200 до 500 клетки/µl.

Тройното комбиниране е свързано с по-голям брой CD4 лимфоцити и по-добри функционални параметри в сравнение със самостоятелното приложение на зидовудин или на което и да е от комбинациите от два лекарства. Лабораторните изследвания също така предполагат допълнително взаимодействие между Tα1 и интерферон алфа върху активността на лимфоцитите.

Тъй като антиретровирусната терапия се промени значително от времето на провеждането на изследването, резултатите от него трябва да се считат за исторически доказателства от имунологични изследвания, а не за основа за съвременните решения относно лечението на ХИВ [9].

Ваксинации срещу грип при възрастни хора

Ершлер и колеги (2007) анализираха опити с животни и клинични проучвания относно употребата на Tα1 в комбинация със ваксини срещу грип при възрастни хора.

В част от анализираните проучвания е описана по-честата серумена конверсия и по-високите нива на антитела срещу хемаглутинина на грипния вирус при общоприета поносимост. Протоколите и изследваните популации обаче се различаваха помежду си.

Проучването не показа, че добавянето на Tα1 последователно предотвратява лабораторно потвърдената грипна инфекция или нейните усложнения. За установяване на клиничното значение са необходими по-обширни и съвременни изследвания [8].

Функциите на сперматозоидите и мъжката безплодност

Наз и колеги (1995) описаха многоцентрово проучване, обхващащо 68 мъже с безплодие, свързано с нарушения в функциите на сперматозоидите.

След експозиция на Tα1 при изследваните условия резултатите от тестовете за проникване на оплодените яйцеклетки при хамстери се подобриха при 50 от 68 участници, т.е. около 76%. Заявен ръст на коефициента на проникване е от 31 до 45%, при стойности на p от 0,0006 до по-малко от 0,0001.

Промените съответстваха на концентрациите на Tα1 в сперматозоидната течност (r = 0,65–0,74; p = 0,039–0,01).

Проучванията се отнасят до лабораторни параметри, свързани с оплождането, а не до доказано подобрение в честотата на бременностите или живородените. Следователно те не потвърждават Tα1 като метод за лечение на безплодието [10].

Имунологична малпопластичност и възстановяване на броя на тромбоцитите

В сравнителното проучване, описано от Ванга и колеги (2007), 27 пациенти получаваха самостоятелно дексаметазон в висока доза, докато 39 пациенти получаваха дексаметазон в комбинация с Tα1.

Дексаметазон се прилагаше перорално в доза от 40 mg в продължение на четири дни. В групата на комбинираното лечение се прилагаше допълнително 1,6 mg Tα1 подкожно три пъти седмично в продължение на четири седмици.

Напълно отговорът е регистриран при 76,9% участници от комбинираната група, в сравнение с 44,4% в сравнителната група. Постоянен отговор след шест месеца е бил съответно 61,5% и 34,6%. Рецидивът е настъпил при 38,5% спрямо 65,4% участници (посочени като p < 0,05).

Профилът на цитокините показа по-високи стойности на IFN-γ, IL-2 и TGF-β1 и по-ниски стойности на IL-4 и IL-10. Концентрацията на TGF-β1 корелираше с кръвообръщението на Tα1 (r = 0,6028; p < 0,05).

Резултатите оправдават по-нататъшни изследвания, но не установяват схема на лечение на нискотромбоцитоза, която би могла да се прилага широко в клиничната практика [12].

Команда с остър белодробен оток, свързан с цитомегаловирус след бъбречна трансплантация

Ji и колеги (2007) изследваха 46 получатели на бъбречна трансплантация с цитомегаловирусна инфекция (CMV), която е свързана с остър респираторен дистрес синдром (ARDS).

Всички участници получаваха интензивна спешна терапия, включваща ганцикловир и съответно избрани антибактериални или противогъбични лекарства. Освен това 32 души получаваха Tα1 подкожно в доза от 1,6 mg дневно или на всеки две дни, а 14 души не получаваха този пептид.

Написаният процент на ефективното спешно лечение е бил 78,1% спрямо 50%, а смъртността е била съответно 21,9% спрямо 50%.

По време на наблюдението се наблюдава подобрение в броя на лимфоцитите CD4⁺ и съотношението CD4⁺/CD8⁺. При оцелелите лица се наблюдава също така увеличение на броя на клетките CD4⁺ и CD8⁺ на 7-, 14- и 21-ия ден.

Малките групи с неравномерно количество участници и сложната едновременна терапия означават, че резултатите трябва да се считат за предварителни доказателства относно потенциалното подпомагащо лечение [13].

Имунотерапия на рака: описание на случая с многоспектърно лечение

Yu и колеги (2024) описаха случая на 48-годишен пациент с резистентен към лечение, метастатичен, трикратно отрицателен рак на гърдата.

Прилага се стереотактична радионавременно контролирана терапия на тялото (SBRT), инхибитор на PD-1, фактор за стимулиране на образуването на гранулоцитни и макрофагни колонии (GM-CSF) и Tα1.

След два цикъла първоначалната злокачествена промяна намаляваше според доклада с около 79%, а трите метастази в белите дробове – с почти 57%. Отговорът отговаряше на критериите за частична отговорност според RECIST v1.1.

Параметрите на морфологията на кръвта останаха стабилни, концентрацията на CA19-9 спадна, а основната съобщена нежелана реакция беше контролируема кожна реакция.

Тъй като едновременно са били използвани няколко активни противоракови методи и описанието е било насочено само към един пациент, получената реакция не може да бъде обвързана конкретно с Tα1 [14].

Оболна невропатия, свързана с химиотерапията

An и колеги (2004) оцениха 22 пациенти с напреднал рак на гърдата или белия дроб, при които е наблюдавана невротоксичност степен 2–4, свързана с химиотерапията.

Участниците продължиха схемите, включващи лекарства като винорелбина, цисплатина, гемицетбина, паклитаксел, карбоплатин или епирубицин. В същото време получаваха Tα1 в доза от 1,6 mg дневно в продължение на четири дни преди химиотерапията и два пъти седмично в продължение на един до три седмици след нея.

При десет участници (45,4%) е наблюдавано подобрение до ниво под втория степен на невротоксичност при последващи неврологични оценки.

Поради липсата на контролна група не може да се разграничи потенциалното действие на пептида от самостоятелното подобрение, промените в химиотерапията или други фактори [15].

Предклинични изследвания: животински модели и лабораторни експерименти

Развиващ се мозък: неврогенеза, обучение и имунна сигнализация

Wang и колегите (2017) даваха Tα1 на новородени мишки и след това оценяваха тяхната познавателна функция и развитието на хипокампата.

Животните, които получаваха пептид, постигаха по-добри резултати в задачите, свързани със учене и памет. Също така беше наблюдавана по-интензивна неврогенеза в хипокампата и промени в имунната равновесие, които бяха съпроводени с повишаване на нивата на невротрофичен мозъчен фактор (BDNF), невротрофичен растежен фактор (NGF) и инсулиноподобен растежен фактор 1 (IGF-1).

В експериментално предизвикания тип Тα1 също така изглеждаше, че предпазва процеса на образуване на нови неврони.

Изходният доклад не съдържаше дозата на експерименталната доза. Това са резултати от изследвания върху развитието на мозъка на мишки и не трябва да се тълкуват като доказателство за подобрение на познавателните функции при деца [16].

В изследванията върху невроните на хипокампата при плъхове Янг и колеги (2003) анализираха Тα1 при концентрации от 1 и 10 µg/ml.

Экспозицията увеличава честотата на стимулиращите синаптични събития без съответно увеличение на амплитудата на отделните събития. Такъв модел предполага промяна в вероятността за синаптично предаване, а не в усилването на отделните сигнали.

Резултатите показват клетъчен механизъм, който изисква допълнителни изследвания, но не потвърждават подобрението на паметта при хората [17].

Врастваща травма на мозъка, причинена от ударна вълна

Shi и колеги (2020) изследваха плъхове, получили мозъчно увреждане вследствие на въздействието на ударна вълна.

Жабите са получавали Tα1 в доза от 200 µg/kg два пъти дневно в продължение на три дни или две седмици.

В областта на преживяемостта бе отчетена незначителна, статистически неясна ранна подобреност. В същото време животинките, които получаваха пептид, постигаха по-добри резултати в лабиринтни тестове, оценяващи ученето и пространствената памет.

Също така е описано по-малко фосфорилиране на белтъка tau в мястото Thr205, ограничаване на възпалението и по-малко подуване на мозъка.

Резултатите предполагат възможно връзка между модулацията на имунитета и пътеките на увреждане на невроните, но изискват независими повторни изследвания и изследвания с участието на хора [18].

Фактори, произтичащи от гръбначния стълб и ранното развитие на нервната система

Турлини и колеги (1998) изследваха връзката между агресията и развиващата се нервна система.

Отстраняването на гръбначния стълб при новородени животни се свързваше със загуба на сигнализацията на NGF, с промени в нервните връзки и с намаляване на холинергичната активност.

Предаването на Tα1 директно към мозъка частично възстановяваше параметрите, свързани с NGF, невроналните връзки и активността, зависима от ацетилхолина.

Тъй като експериментът е включвал животински модел в ранен стадий на развитие и директно приложение в мозъка, резултатите не могат да бъдат пренесени върху обикновеното системно приложение [19].

Възпалителният болка и сигнализацията в гръбначния стълб

В модел на възпаление, причинено от пълния адювант на Фройд при плъхове, проучване, означено като [20], показа, че Tα1 намалява механичната алодиния и термоалгезията.

Измерванията в гръбначния стълб показват по-ниски нива на IFN-γ, TNF-α и BDNF и намалена активност на Wnt3a/β-catenin.

Предложеният механизъм включва промяна в комуникацията между имунната и невронната сигнализация в гръбначния стълб.

Резултатите от опитите с животни не потвърждават ефективността на обезболяващото средство при хора, нито установяват протокол за лечение на болката [20].

Тежко възпаление на панкреаса: преживяемост и увреждане на органи при плъхове

Wang и колеги (2015) оценяваха самостоятелно Tα1 и интерферон алфа при плъхове с тежък панкреатит, причинен от таурохолнат натрий.

Експерименталните интервенции включваха интравенозно приложение на Tα1 в доза 26,7 µg/kg или интерферон алфа в доза 4,0 × 10⁵ U/kg.

И двете интервенции намаляваха маркерите на увреждане на панкреаса и черния дроб, включително AST, LDH, α-амилаза и липаза, както и прокалцитонин и възпалителните цитокини TNF-α, IL-4, IL-5 и IL-18.

Подобриха се параметрите на Т-лимфоцитите CD3⁺, CD4⁺ и CD8⁺, а холистичните изследвания показаха по-малко увреждане на панкреаса и белите дробове.

Умрилите са били 50% при нелекуваните животни, 25% в групата Tα1 и 33% в групата на интерферон алфа.

Този експеримент предоставя механистични предпоставки за модулация на имунитета при тежко увреждане на органите, но не представлява пряк клиничен доказателство [21].

Яо и колеги (2007) проучвали подкожното приложение на Tα1 в доза 100 µg/kg непосредствено след провокиране на тежък панкреатит при плъхове и отново след два часа.

Нивата на IL-1β и TNF-α намаляха, подуването на панкреаса беше по-малко, а разпределението на подпопулацията на Т-клетки се промени.

При тъканните препарати се наблюдава по-малко увреждане на панкреаса, а преживяемостта след 72 часа е по-висока от тази при нелекуваните животни.

В същото време активността на амилазата и липазата не се промени значително. Несъгласуваните резултати на биомаркерите показват защо ползите от експерименталните лечения не трябва да се представят като еднаква подобрение на всички параметри на заболяването [22].

Мукоцистит: възпалителен процес и обработка на CFTR протеина

Romani и колеги (2017) оценяваха Tα1 в мишки с муковисцидоза и в клетки от лигавицата на дихателните пътища, получени от пациенти, които съдържат вариант p.Phe508del на CFTR протеина.

В експериментите е описан по-малко възпаление на дихателните пътища и подобрение на филтрирането, зреенето и стабилността на CFTR, както и транспортирането на хлорни йони.

Такова съчетание на ефекти предизвика интерес към молекула, която би могла да влияе както върху имунната сигнализация, така и върху функционирането на плазмените йонни канали.

Резултатите от изследванията при мишки и екзоцитологични проучвания обаче не показват ефективност при пациенти, а описаните механизми се нуждаят от клинично потвърждение [23].

Експерименти с човешки сперматозоиди и връзката между структурата и активността на пептида

Наз и колегите му (1992) изследваха човешките сперматозоиди в лабораторни тестове за проникване и подвижност.

Синтетичният Tα1 повишава способността на сперматозоидите да проникват (p < 0,001), докато темозиновата бета-4 не предизвиква същия ефект.

Имуноглобулините, насочени срещу Tα1 или бета-4 тимозини също повишават проникването, дори в някои сравнения с 4,7 пъти повече (p < 0,001).

Свързването на антителата се концентрира в района на акрозом. Интервенциите, свързани с Tα1, променят спонтанната и стимулирана от калций акрозомна реакция, отделянето на акрозамин и избрани движениялни характеристики, свързани с хиперактивност.

Общата подвижност на сперматозоидите не се промени. В пробите сперма на мъже с нарушения на функциите на сперматозоидите концентрациите на Tα1 бяха по-ниски от тези при фертилните мъже (p = 0,002).

Те представляват лабораторни крайни резултати, а не доказателства за подобряване на плодовитостта в клиничната практика [24].

В следващото изследване на зависимостта структура–активност, Naz и колеги (1995) сравнили непоразената Tα1 с шест модифицирани пептиди.

Естествената молекула увеличава проникването на сперматозоидите (p < 0,0001), а най-силната реакция в описания тест е получена при 0,5 µg на 100 µl.

От вариантите активността е запазена за Tα1-Gly-NH₂ и C-крайният фрагмент, съставен от 14 аминокиселини (Tα1-C14).

Резултатите показват значението на региона C-концевой, като същевременно предполагат, че пълната структура на пептида допринася за максималната активност.

Никой от изследваните варианти не е намалил проникването или не е променил общата подвижност спрямо контрола. Данните подкрепят биохимичните изследвания върху пептида, но не потвърждават ефективната терапия на безплодието [25].

Експериментална диабетна болест и защитата на бета-клетките на панкреаса

Чуи и колеги (2009) изследваха Tα1 при мишки C57BL/6 с диабет, причинен от стрептококиния.

Животните са получавали интравенозно Tα1 в дози от 0,1 или 1 µg/kg дневно в продължение на 35 дни.

В двете групи концентрациите на глюкозата бяха по-ниски от тези при нелекуваните мишки със захарен диабет, въпреки че не се върнаха към нормалните стойности.

При по-висока доза експерименталната концентрация на циркулиращата инсулин е нараснала около два пъти (p < 0,001).

Хистологичният анализ показал по-малко обостряне на панкреатит, загуба на островчетата на панкреаса и загуба на бета-клетки.

Също така се увеличиха и показателите на оксидативния стрес. Нивото на глутатион се увеличи около 1,92 пъти (p < 0,01), а концентрацията на малдониолдехид спадна до 81,9% от наблюдавания при контролната група с диабет (p < 0,05), а активността на дисулфуразата и каталазата се увеличиха.

Резултатите показват възможни противовъзпалителни и свързани със стрес оксидативни пътища, но не потвърждават Tα1 като метод за лечение на диабета [26].

Остър колит, свързан с инхибитори на контролните точки, и противоракова резистентност

Ренга и колеги (2020) използваха модели на мишки за изследване на колит, причинен от блокиране на CTLA-4.

Tα1 намалило експерименталното възпаление на дебелото черво и увреждането на тъканите, като същевременно запази противораковата активност на лечението, блокиращо контролните точки.

Механистичните изследвания показват, че индоламино-2,3-диоксигеназа 1 (IDO1) е зависим от рецептор в червата, без паралелен растеж на IDO1 в тумора.

Също така бяха отчетени промени в сигнализирането на дендритните клетки и баланса между Т-лимфоцитите CD8⁺ и регулаторните Т-лимфоцити в околната среда на тумора.

Резултатите показват възможността токсичността на имунната система в червата да бъде отделена от противораковото действие, но клиничните ползи и безопасността остават неоспорени [27].

Органично кандидоза при условия на експериментална имуносупресия

Ди Франческо и колегите му (1994) изследваха системното инфектиране Candida albicans При мишки, включително при животни, чиито имунни функции са увлекли от морфин.

Експерименталният брой дрожди, използвани за зараза, е бил 10⁶.

Комбинацията на Та1 с флуконазол удължаваше преживяемостта и намаляваше тежестта на гъбичната инфекция на бъбреците повече от всяко едно от тези лечения поотделно.

Изследователите свързаха тези ефекти с възстановяването на противогъбичната активност на неутрофилите, функцията на NK клетките и промените в лимфоцитната сигнализация.

Флуконазол беше по-малко ефективен при животни с имунитет, подсилен от морфин, докато добавянето на Tα1 изглеждаше частично възстановяващ активността му.

Резултатите се ограничават до експериментален модел на инфекция и не обосновават клиничната употреба на такъв антигъбичен състав без подходящи проучвания [28].

Как да интерпретираме схемите за приложение на Tα1, описани в проучванията?

В научната литература са описани различни схеми на приложение на Tα1 в зависимост от заболяването, проекта на изследването и условията на лечението.

В няколко проучвания при хора се прилагат постоянни подкожни дози от 1,6 mg, понякога два пъти седмично. В проучване за малък брой тромбоцити пептидът се прилага три пъти седмично, докато в някои проучвания за остри клинични състояния или усложнения при химиотерапия се използват кратки цикли на ежедневно приложение.

В едно от проучванията за тежко възпаление на панкреаса се прилагат 3,2 mg два пъти дневно в продължение на седем дни. В проучванията за подпомагащо лечение при ХИВ се анализират също и седмични инжекции, адаптирани към площта на тялото, в диапазона от 400 до 1600 µg/m².

Прегледаните периоди на проучванията включваха както кратки интервенции в болницата, така и около 8–12 седмици в проучвания за възстановяване на имунната система или симптомите на депресия.

Тези стойности описват историческите изследователски протоколи. Те не представляват универсална доза, препоръчан режим на приложение и доказателство, че Tα1 трябва да се прилага при експерименталните показания, описани в статията.

Решенията относно лечението зависят от местния статут на регистрацията, качеството на продукта, показанието, клиничната ситуация и мнението на специалист.

Какви заключения можем да направим въз основа на наличните доказателства?

Тимозин алфа-1 има дълга история на изследвания като пептид с имуномодулиращо действие. Най-силни резултати от изследванията при хора, представени в този преглед, се отнасят до параметрите, свързани с имунитета при определени клинични ситуации, включително при тежък остър панкреатит.

Другите показания се основават на малко клинични проучвания, пост-hoc анализи, неконтролирани доклади или лабораторни експерименти.

Подобряването на параметрите на цитокините, маркерите на Т-лимфоцитите, поведението на животните или функциите на клетките предоставя важна биологична информация. Това обаче не трябва да се превръща в по-малко честота на заболяванията, подобрена преживяемост или по-добро качество на живот.

Особено внимателна интерпретация изискват резултатите за депресията, плодовитостта, противораковото отговорно действие, неврологичните увреждания, диабета и муковисцидозата.

Достъпните данни обосновават научния интерес, но не позволяват да се формулират широкообхватни твърдения относно потвърдените клинични ползи.

Бъдещите изследвания трябва да се съсредоточат върху достатъчно големи, двойнослепи клинични проучвания с клинично значими крайни точки и прозрачно отчитане на нежеланите реакции.

Редакционен коментар: Този статия представя резултатите от публикувани научни изследвания и не представлява ръководство за предписване, дозиране или самостоятелно приложение на тимозапин алфа-1. Клиничният статус на тимозапин и разрешените показания за неговото приложение се различават в зависимост от държавата.

Препратки

1. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Thymalfasin
2. Mersha, D. G. A., Fromme, S. E., van Boven, F., Arteaga-Henríquez, G., Wijkhuijs, A., van der Ent, M., Bergmans, R., Baune, B. T., Drexhage, H. A., & Dalm, V. (2025). Показания за антидепресивен ефект на тимозин алфа-1 в малко открито проучване за доказателство за концепцията при пациенти с обща имунна недостатъчност и депресия. Мозък, поведение и имунитет – Здраве, 43, https://doi.org/10.1016/j.bbih.2024.100934 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39867848/
3. Tian, Y., Yao, J., Ma, Y., Zhang, P., Zhou, X., Xie, W., & Tang, W. (2025). Тимозин алфа 1 облекчава възпалението и предотвратява инфекцията при пациенти с тежка остра панкреатит чрез имунна регулация: систематичен преглед и метаанализ. Граници на имунологията, 16, 1571456. https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1571456https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40599771/
4. Loo, W. T. Y., Dou, Y. D., Chou, W. K. J., & Wang, M. (2008). Тимозин алфа 1 осигурява краткосрочни и дългосрочни ползи при повторната имплантация на откъснати зъби: двойносляпо рандомизирано контролно проучване. Американски журнал за спешна медицина, 26(5), 574-577. https://doi.org/10.1016/j.ajem.2007.09.007 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18534287/
5. Рамачандран, Р., Катценещайн, Д. А., Уинтърс, М. А., Кунду, С. К., и Мериган, Т. С. (1996). Полиетиленгликолова модифицирана интерлевкин-2 и тимозин алфа 1 при инфекция с човешки имунодефицитен вирус тип 1. Журнал за инфекциозни болести, 173(4), 1005–1008. https://doi.org/10.1093/infdis/173.4.1005 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8603940/
6. Wang, X., Li, W., Niu, C., Pan, L., Li, N., & Li, J. (2011). Thymosin alfa 1 е свързан с подобрена клетъчна имунизация и намален процент на инфекции при пациенти с тежък остър панкреатит в двойносляпо, рандомизирано контролирано проучване. Възпаление, 34(3), 198–202. https://doi.org/10.1007/s10753-010-9224-1 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20549321/
7. Chadwick, D., Pido-Lopez, J., Pires, A., Imami, N., Gotch, F., Villacian, J. S., Ravindran, S. & Paton, N. I. (2003). Първоначално проучване относно безопасността и ефикасността на тимозин алфа 1 при подобряване на имунната рекомбинация при пациенти, инфектирани с ХИВ и с ниски нива на CD4, които приемат високоефективна антиретровирусна терапия. Клинична и експериментална имунология, 134(3), 477–481. https://doi.org/10.1111/j.1365-2249.2003.02331.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14632754/
8. Ершлер, У. Б., Гравенщайн, С., и Гелоо, З. С. (2007). Тимозин алфа 1 като допълнение към ваксинацията срещу грип при възрастни: основание и обобщения от клинични проучвания. Годишник на Нюйоркската академия на науките, 1112(1), 375-384. https://doi.org/10.1196/annals.1415.050 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17600281/
9. Garaci, E., Rocchi, G., Perroni, L., D’Agostini, C., Soscia, F., Grelli, S., Mastino, A., & Favalli, C. (1994). Комбинирано лечение със зидовудин, тимозин алфа 1 и интерферон алфа при инфекция с човешки имунодефицитен вирус. Международен вестник по клинични и лабораторни изследвания, 24(1), 23–28. https://doi.org/10.1007/BF02592405 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7910053/
10. Naz, R. K., Menge, A. C., & Sacco, A. (1995). Лечението с тимозин алфа-1 повишава способността за оплождане на сперматозоидите при мъже с безплодие: многоцентрово проучване. Archives of Andrology, 35(2), 149–154. https://doi.org/10.3109/01485019508987866 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8579476/
11. Huang, X., Mao, W., Hu, X., Qin, F., Zhao, H., Zhang, A., Wang, X., Stoppe, C., Zhou, D., Ke, L., & Ni, H. (2024). Имуномодулиращо лечение при пациенти с остър некротизиращ панкреатит с метаболитни нарушения: постхомологичен анализ на рандомизирано клинично изпитване. Черният дроб и стомаха, 18(5), 906–914. https://doi.org/10.5009/gnl230326 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38356344/
12. Wang, L., Guo, C., Hou, M., Li, L., Zhang, C., Chen, F., Qin, P., Peng, J., He, W., & Chu, X. (2007). Комбинирана терапия с тимозин алфа1 и висока доза дексаметазон при пациенти с хронична идиопатична тромбоцитопенична пурпура. Цунхуа Ней Ке За Жи, 46(4), 274–276. PMID: 17637261 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17637261/
13. Ji, S.-M., Li, L.-S., Sun, Q.-Q., Chen, J.-S., Sha, G.-Z., & Liu, Z.-H. (2007). Иммунорегулация при лечението с тимозин алфа 1 при цитомегаловирусна инфекция, съпроводена със синдром на острата респираторна недостатъчност след бъбречна трансплантация. Процедури за трансплантация, 39(1), 115–119. https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2006.10.005 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17275486/
14. Yu, J., Wang, Q., Wang, L., Zong, D., & He, X. (2024). Комбинирана терапия с инхибитор на PD-1 и SBRT, GM-CSF и тимозин алфа-1 при метастатичен рак на гърдата: доклад на клиничен случай и литературен преглед. Медицина (Балтимор), 103(34), e39271. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000039271 【PMID: 39183403 | PMCID: PMC11346870】. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39183403/
15. An, T. T., Liu, X. Y., Fang, J., & Wu, M. N. (2004). Първоначална оценка на ефекта от лечението с тимозин алфа1 върху невротоксичността, предизвикана от химиотерапия. Ай Джън, 23 г.(11 Suppl), 1428-1430. PMID: 15566650. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15566650/
16. Wang, G., He, F., Xu, Y., Zhang, Y., Wang, X., Zhou, C., Huang, Y., & Zou, J. (2017). Иммуномодулаторът тимозин алфа-1 насърчава неврогенезата и познавателните способности при развиващия се мишка чрез системна Th1-поляризация. Невронаучен бюлетин, 33(6), 675–684. https://doi.org/10.1007/s12264-017-0162-x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28780644/
17. Yang, S., Liu, Z. W., Zhou, W. X., & Zhang, Y. X. (2003). Thymosin alpha-1 модулира ексцитаторното синаптично предаване в култивирани хипокампнични неврони при плъхове. Neuroscience Letters, 350(2), 81–84. https://doi.org/10.1016/s0304-3940(03)00862-0 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12972158/
18. Shi, Q. X., Chen, B., Nie, C., Zhao, Z. P., Zhang, J. H., Si, S. Y., Cui, S. J., & Gu, J. W. (2020). Подобряване на когнитивните нарушения след травматично мозъчно увреждане, причинено от експлозия, чрез тимозин α1 при плъхове: Взаимодействията с инхибирането на фосфорилирането на тау в етиоптичния участък на Thr205. Резултати от изследванията върху мозъка, 1747, 147038. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2020.147038 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32738231/
19. Турrini, П., Тираса, П., Винети, Е., & Алоэ, Л. (1998). Ролята на тимуса и тимозин-алфа1 при нивата на NGF в мозъка и експресията на NGF рецепторите. Журнал по невроимунология, 82(1), 64–72. https://doi.org/10.1016/S0165-5728(97)00189-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9526847/
20. Huang, J., Jiang, H., Pan, M., Jiang, Y., & Xie, L. (2020). Иммуномодулаторът тимозин алфа-1 намалява възпалителната болка чрез модулиране на пътя Wnt3a/β-катенин в гръбначния мозък. NeuroReport, 31(1), 69–75. https://doi.org/10.1097/WNR.0000000000001370 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31764244/
21. Wang, X., Zeng, X., Yang, B., Zhao, S., Chen, W., & Guo, X. (2015). Ефикасност на тимозин α1 и интерферон α за лечение на тежка остра панкреатит при мишка модел. Доклади по молекулярна медицина, 12(5), 6775–6781. https://doi.org/10.3892/mmr.2015.4277 [PMID: 26330363 | PMCID: PMC4626153]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26330363/
22. Яо, У., Жу, К., Юань, Й., Чяо, М., Чжан, Й., & Чай, З. (2007). Тимозин алфа 1 подобрява тежката остра панкреатит при плъхове чрез регулация на броя на периферните Т клетки и серумните нива на цитокини. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 22(11), 1866–1871. https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.2006.04699.x [PMID: 17914961]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17914961/
23. Романи, Л., Ойкономау, В., Моретти, С., Ианинити, Р. Г., Д’Адамо, М. С., Виллелла, В. Р., Париано, М., Сфорна, Л., Борги, М., Белет, М. М., Фаларино, Ф., Палотта, М. Т., Сервило, Г., Ферари, Е., Пучетти, П., Кромер, Г., Песия, М., Майури, Л., Голдщайн, А. Л. и Гарачи, Е. (2017). Тимозин α1 представлява потенциално мощно лечение с помощта на едномолекулни средства за пациенти с кистозна фиброза. Nature Medicine, 23(5), 590–600. https://doi.org/10.1038/nm.4305 [PMID: 28394330, PMCID: PMC5420451]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28394330/
24. Naz, R. K., Kaplan, P., & Goldstein, A. L. (1992). Тимозин алфа-1 повишава оплодителната способност на човешкия сперматозоид: Взаимоотношението с диагностиката и лечението на мъжката безплодие. Биология на възпроизводството, 47(6), 1064-1072. https://doi.org/10.1095/biolreprod47.6.1064 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1493170/
25. Наз, Р. К., Каплан, П., Бадамчиан, М., & Голдщайн, А. Л. (1995). Ефектите на синтетичния тимозин-алфа 1 и неговите аналози върху фертилитета на човешкия сперма: търсене на биологично активен и стабилен епитоп. Archives of Andrology, 35(1), 63–69. https://doi.org/10.3109/01485019508987855 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8554434/
26. Qiu, L., Zhang, C., Zhang, J., Liang, J., Liu, J., Ji, C., & Yang, J. Y. (2009). Интраперитонеалното едновременно приложение на тимозин алфа-1 облекчава уврежданията на панкреаса и диабета, причинени от стрептозотоцин, при мишки C57BL/6. Международен вестник по молекулярна медицина, 23(5), 597–602. https://doi.org/10.3892/ijmm_00000169 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19360317/
27. Renga, G., Bellet, M. M., Pariano, M., Gargaro, M., Stincardini, C., D’Onofrio, F., Mosci, P., Brancorsini, S., Bartoli, A., Goldstein, A. L., Garaci, E., Romani, L., & Costantini, C. (2020). Thymosin α1 предпазва от чревна имунопатология на CTLA-4. Life Science Alliance, 3(10), e202000662. https://doi.org/10.26508/lsa.202000662 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32817121/
28. Di Francesco, P., Gaziano, R., Casalinuovo, I. A., Belogi, L., Palamara, A. T., Favalli, C., & Garaci, E. (1994). Комбинираният ефект на флуконазол и тимозин алфа 1 върху системната кандидоза при мишки, имуносупресирани от лечение с морфин. Клинична и експериментална имунология, 97(3), 347–352. https://doi.org/10.1111/j.1365-2249.1994.tb06093.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8082290/