Tymozina alfa-1 (Tα1): regolazione del sistema immunitario, studi clinici e nuove direzioni per la ricerca sperimentale

Cos'è la timozina alfa-1?

La timozina alfa-1 (Tα1), nota anche come timalfazina, è un peptide presente naturalmente che è stato isolato per la prima volta dalla ghiandola pituitaria. La sua attività biologica è strettamente legata alla regolazione del sistema immunitario, tra cui il maturazione dei linfociti T, il funzionamento delle cellule immunitarie e la coordinazione della risposta infiammatoria. Il peptide è stato approvato per l'uso in alcuni indicazioni, tra cui il morbo di Weil cronico, in molti paesi. Tuttavia, lo stato di registrazione e la portata esatta delle indicazioni approvate variano a seconda della giurisdizione. L'approvazione per il commercio in un singolo paese non significa automaticamente la possibilità di utilizzarlo in tutti i disturbi trattati in questo review.

Poiché la segnalazione immunologica influenza i percorsi neurologici, ormonali e legati alla rigenerazione tissutale, gli scienziati hanno iniziato a studiare la Tα1 anche al di fuori dei suoi usi tradizionali nei disturbi infettivi. Le ricerche hanno riguardato l’infiammazione acuta dello stomaco, le risposte post-vaccinazione, i disturbi immunologici associati all’HIV, i complicanze post-trasfusione, i sintomi depressivi, il recupero tissutale dell’osso, le funzioni riproduttive e i complicanze della chemioterapia. Una parte significativa di queste ricerche rimane ancora preliminare e i risultati degli studi su animali o cellule isolate non rappresentano una prova di efficacia clinica negli esseri umani.

Il seguito riportato presenta i risultati pubblicati per aree di ricerca, distinguendo tra studi clinici controllati, osservazionali o non controllati e sperimentazioni precliniche. Le schede sperimentali sono descritte esclusivamente per illustrare la metodologia dei test pubblicati, non come raccomandazioni per l’uso individuale.

Illustrazione: la struttura molecolare della timofina (PubChem [1]).

Studi clinici sulla timozina alfa-1 negli esseri umani

Depressione e disturbi dell’immunità in una variante comune di carenza immunitaria

In un piccolo studio aperto che verificava la proposta scientifica preliminare di Mersha e collaboratori (2025), i ricercatori hanno valutato la Tα1 in cinque persone con sindrome di deficit di immunoglobulina variabile (CVID) e depressione. I partecipanti hanno ricevuto 1,6 mg al giorno per la prima settimana e poi iniezioni due volte alla settimana per altri sette settimane. I punteggi medi nelle scale di valutazione della depressione sono diminuiti del 52% rispetto alla riduzione del 36% nella popolazione di controllo che ha ricevuto la cura standard.

Gli studiosi hanno inoltre osservato livelli più bassi di interleuchina 6 (IL-6) e segni di una maggiore produzione di cellule T selvatiche. Dopo la fine della somministrazione del peptide, le manifestazioni depressive sono riapparse nei due partecipanti con i sintomi più gravi, e alcune delle alterazioni immunologiche sono diminuite. Sebbene i risultati suggeriscano un possibile legame tra il ripristino delle funzioni immunitarie e lo stato d’animo, uno studio su cinque soggetti, senza uso di stratificazione, non consente di stabilire se Tα1 sia un farmaco antidepressivo efficace [2].

Infezione acuta grave della ghiandola tiroidea: prove da studi randomizzati

Tian e collaboratori (2025) hanno condotto un'analisi sistematica di cinque studi randomizzati controllati che includevano 706 pazienti con pancreatite acuta grave. In confronto al trattamento standard, l'uso di Tα1 era associato a valori più elevati per i linfociti T CD4⁺ (media della differenza [MD] 4,53) e a un miglioramento del rapporto CD4⁺/CD8⁺ (MD 0,42).

L'analisi delle sottogruppi ha evidenziato una diminuzione del livello di proteina C-reattiva (CRP) con dosi inferiori (MD −30,12 mg/l), mentre nei gruppi trattati con dosi più elevate non è stato osservato un cambiamento analogo e univoco. Le infezioni extra-urinari sono state più rare (rischio relativo [RR] 0,56), tra cui infezioni del sangue (RR 0,60) e infezioni dell'addome (RR 0,38). Non è stato invece riscontrato un significativo calo della frequenza delle infezioni polmonari.

I risultati in termini di gravità dell’APACHE II sono migliorati lievemente (MD −1,52), ma non è stato osservato un accorciamento statisticamente significativo dell’ospedalizzazione. I risultati giustificano una ulteriore valutazione di Tα1 come trattamento complementare potenziale in alcuni pazienti in condizioni gravi, e non come sostituto delle metodologie di trattamento riconosciute per l’infiammazione della ghiandola pancreatica [3].

In un precedente studio randomizzato a doppio cieco, Wang e collaboratori (2011) hanno analizzato la somministrazione sottocutanea di Tα1 in dosi di 3,2 mg due volte al giorno per sette giorni in pazienti con pancreatite acuta grave. Nei giorni 8 e 28, ai partecipanti trattati con il peptide è stato osservato un recupero più rapido dell’espressione HLA-DR nei monociti e un miglioramento del rapporto CD4/CD8.

È stato inoltre registrato un minor numero di positivi per i prelievi di sangue e di materiale gastrico e un periodo di permanenza più breve nel reparto di terapia intensiva. La ricerca suggerisce che le alterazioni della funzionalità del sistema immunitario possono accompagnare il miglioramento dei risultati relativi alle infezioni. Tuttavia, i risultati restano limitati alla popolazione ospedaliera studiata e al protocollo utilizzato [6].

Huang e i suoi collaboratori (2024) hanno effettuato un'analisi post hoc per verificare se i disturbi metabolici avessero influito sulla risposta al trattamento in 502 pazienti con infiammazione acuta della ghiandola pancreatica. Tra le 271 persone con iperglicemia, la pancreatite infetta si è manifestata entro 90 giorni in 18,8% dei soggetti trattati con Tα1, rispetto a 29,7% nel gruppo placebo. Il coefficiente di rischio è stato di 0,80, con un intervallo di confidenza del 95% da 0,37 a 0,97 e p = 0,03.

Non sono state confermate simili benefici nei pazienti con ipertrigliceridemia in sé o in soggetti in cui entrambi i disturbi erano concomitanti. Alcune analisi che includevano ulteriori variabili hanno corroborato la relazione osservata nel sottogruppo. Tuttavia, i confronti post hoc servono soprattutto a formulare ipotesi e richiedono conferma negli studi prospettici [11].

Riparazione dei denti e guarigione dei tessuti gengivali

Loo e collaboratori (2008) hanno studiato 73 pazienti sottoposti a reimplantazione di denti fratturati in un trial pilota randomizzato a doppio cieco. In confronto con il soluto salino fisiologico, l’uso di Tα1 nel periodo postoperatorio era associato a valori inferiori di interferone, fattore martingela alfa (TNF-α) e IL-6 e a un numero maggiore di leucociti. Tutte queste differenze hanno raggiunto il livello di significatività statistica p < 0,05 riportato.

Gli studiosi hanno inoltre descritto una migliore guarigione gengivale, una minore mobilità dei denti, una frequenza più bassa di ankylozizzazione e una durata più lunga dei denti reimplantati (p < 0,05). I risultati suggeriscono che una modulazione locale o sistemica dell’immunità possa influire sulla guarigione dopo lesioni dentali. Tuttavia, la piccola dimensione della popolazione di studio limita la possibilità di trasferire queste osservazioni nella pratica clinica standard [4].

HIV: ricostruzione dell’immunità e trattamento combinato

Ramachandran e collaboratori (1996) hanno valutato Tα1 in associazione con l'interleuchina 2 modificata con polietilene glicol (PEG-IL-2) in adulti infetti da HIV-1 che ricevevano zidovudina e avevano una conta dei linfociti CD4 compresa tra 50 e 250 cellule/µl.

PEG-IL-2 veniva somministrato per via endovenosa in quantità di 10⁶ IU/m² ogni due settimane per 20 settimane. Dopo quattro somministrazioni, veniva introdotto Tα1 una volta alla settimana, aumentando gradualmente la dose testata da 400 a 1600 µg/m² nel corso di due mesi.

Durante il trattamento con PEG-IL-2, la conta dei linfociti CD4 è aumentata di circa il 30-40%, ma l’aggiunta di Tα1 non ha portato a un ulteriore aumento misurabile. Gli studi con il DNA virale, l’RNA sierico e l’antigene p24 non hanno indicato una riattivazione del virus, e l’associazione è stata generalmente ben tollerata. Il test fornisce quindi prove più forti della possibilità di utilizzare tale associazione rispetto alla sua efficacia immunologica aggiuntiva [5].

Chadwick e i suoi collaboratori (2003) hanno condotto uno studio pilota di fase II in adulti clinicamente stabili che ricevevano una terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART), con un livello di RNA HIV inferiore a 400 copie/ml e un numero di CD4 inferiori a 200 cellule/µl.

I partecipanti hanno continuato a ricevere solo HAART oppure hanno ricevuto in aggiunta Tα1 in una dose di 3,2 mg sottocutaneamente due volte alla settimana per 12 settimane. La totalità dei linfociti CD4, CD8 e CD45 non è aumentata significativamente rispetto al gruppo di controllo. Tuttavia, nel gruppo Tα1 è aumentata la quantità di segmenti di DNA generati durante la ristrutturazione del recettore dei linfociti T (sjTREC), considerati un marker associato all’uscita recente della massa linfocitaria dai linfociti T.

Non sono stati descritti gravi segnali di sicurezza associati al trattamento. Tuttavia, l’aumento di sjTREC non dovrebbe essere confuso con la dimostrata ricostituzione della risposta immunitaria a lungo termine o con un miglioramento dei risultati del trattamento per l’HIV [7].

In uno studio randomizzato più antico, non sigillato, di 12 mesi, Garaci e collaboratori (1994) confrontarono la zydovudina da sola con combinazioni che includevano l'interferone alfa, il Tα1 o entrambi i composti in adulti con una conta CD4 compresa tra 200 e 500 cellule/µl.

La combinazione tripla era associata a un numero maggiore di linfociti CD4 e a parametri funzionali migliori rispetto alla zydovudina o a qualsiasi combinazione di due farmaci. I test di laboratorio hanno anche suggerito un effetto complementare tra Tα1 e l'interferone alfa sull'attività dei linfociti.

Poiché la terapia antiretrovirale è cambiata significativamente da quando è stato condotto lo studio, i suoi risultati devono essere considerati come prove storiche delle ricerche immunologiche e non come base per le decisioni attuali relative al trattamento dell'HIV [9].

Vaccinazione contro il raffreddore negli anziani

Ershler e collaboratori (2007) hanno analizzato gli studi sugli animali e le sperimentazioni cliniche riguardanti l'uso di Tα1 in combinazione con i vaccini antinfluenzali in soggetti anziani.

In alcune delle analisi analizzate è stato descritto un aumento della frequenza della seroconversione e un aumento dei livelli di anticorpi contro l'agglutinina virale del virus dell'influenza, con una tolleranza generalmente accettabile. Tuttavia, i protocolli e le popolazioni analizzate erano diversi tra loro.

L'analisi non ha evidenziato che l'aggiunta di Tα1 impedisca costantemente la comparsa della influenza confermata in laboratorio o dei suoi complicanze. Per stabilire il significato clinico sarebbero necessari studi più approfonditi e moderni [8].

Funzioni degli spermatozoi e infertilità maschile

Naz e collaboratori (1995) descrissero uno studio multicentrico che comprendeva 68 uomini con infertilità associata a disfunzioni dei spermatozoi.

Dopo l'esposizione a Tα1 nei parametri di laboratorio, i risultati dei test di penetrazione degli ovociti nei conigli sono migliorati in 50 su 68 partecipanti, ovvero circa il 76%. La crescita riportata nel tasso di penetrazione è stata compresa tra 31 e 45%, con valori di p compresi tra 0,0006 e 0,0001.

Le variazioni erano correlate ai livelli di Tα1 nel siero dello sperma (r = 0,65–0,74; p = 0,039–0,01).

Le osservazioni riguardano parametri di laboratorio relativi alla fecondazione, e non una dimostrata migliore frequenza di gravidanza o di nati vivi. Non confermano quindi la Tα1 come metodo di trattamento della infertilità [10].

Malpigmentazione immunologica e ricostruzione della conta piastrinica

In un studio comparativo descritto da Wanga e collaboratori (2007) 27 pazienti ricevevano solo deksametason in dosi elevate, mentre 39 persone ricevevano deksametason in combinazione con Tα1.

Il dexametazone veniva somministrato per via orale alla dose di 40 mg per quattro giorni. Il gruppo di trattamento combinato riceveva inoltre 1,6 mg di Tα1 sottocutaneamente tre volte alla settimana per quattro settimane.

Una risposta completa è stata registrata nel 76,9% dei partecipanti del gruppo di trattamento combinato, rispetto al 44,4% nel gruppo di confronto. La risposta persistente dopo sei mesi era rispettivamente del 61,5% e del 34,6%. Il ricadimento è stato riscontrato nel 38,5% dei partecipanti rispetto al 65,4% (risultati riportati p < 0,05).

Il profilo dei citochine ha mostrato valori più elevati di IFN-γ, IL-2 e TGF-β1 e valori più bassi di IL-4 e IL-10. Il livello di TGF-β1 è stato correlato alla Tα1 circolante (r = 0,6028; p < 0,05).

I risultati giustificano ulteriori studi, ma non stabiliscono un schema di trattamento per la microangiopatia che potrebbe essere ampiamente applicato nella pratica clinica [12].

Gruppo di insufficienza respiratoria acuta correlata al citomegalovirus dopo trapianto renale

Ji e i suoi collaboratori (2007) hanno studiato 46 pazienti che avevano ricevuto un trapianto renale con infezione da citomegalovirus (CMV), un complicato sindrome di insufficienza respiratoria acuta (ARDS).

Tutti i partecipanti hanno ricevuto un trattamento di salvataggio intensivo, che comprendeva ganciclovir e farmaci antimicrobici o antifungini prescritti in base alle esigenze. Inoltre, 32 persone hanno ricevuto Tα1 sottocutaneamente alla dose di 1,6 mg al giorno o ogni due giorni, mentre 14 persone non hanno ricevuto questo peptido.

Il tasso di successo del trattamento di salvataggio registrato è stato del 78,1% contro il 50%, mentre la mortalità è stata del 21,9% contro il 50%.

Durante l’osservazione, sono aumentate la conta dei linfociti CD4⁺ e il rapporto CD4⁺/CD8⁺. Tra le persone sopravvissute è stato osservato anche un aumento della conta dei linfociti CD4⁺ e CD8⁺ nei giorni 7, 14 e 21.

Piccole popolazioni con una numerosa distribuzione e trattamenti concomitanti complessi significano che i risultati devono essere considerati come prove preliminari relative a un potenziale trattamento complementare [13].

Immunoterapia per il trattamento dei tumori: caso di un trattamento multidisciplinare

Yu e i suoi collaboratori (2024) hanno descritto il caso di un paziente di 48 anni con carcinoma mammario metastatico e resistente alla terapia, con risposta negativa al test del triplo negativo.

È stata utilizzata la radioterapia stereotattica del corpo (SBRT), l’inibitore PD-1, il fattore stimolante la formazione di colonie di granulociti e macrofagi (GM-CSF) e il Tα1.

Dopo due cicli, la mutazione primaria del tumore è diminuita di circa il 79%, mentre i tre metastasi ai polmoni sono diminuite di quasi il 57%. La risposta ha soddisfatto i criteri di risposta parziale secondo RECIST v1.1.

I parametri della morfologia ematica sono rimasti stabili, il livello di CA19-9 è diminuito e il principale effetto indesiderato segnalato è stata una reazione cutanea controllabile.

Poiché sono state applicate contemporaneamente diverse metodologie antitumorali attive e poiché l'articolo riguardava solo un singolo paziente, la risposta ottenuta non può essere attribuita specificamente a Tα1 [14].

Neuropatia periferica associata alla chemioterapia

An i collaboratori (2004) hanno valutato 22 persone con carcinoma mammario o polmonare avanzato, in cui era presente neurotossicità di grado 2-4 associata alla chemioterapia.

I partecipanti hanno continuato i regimi di trattamento che includevano farmaci come la vinorelbina, la cisplatina, la gemcitabina, il paclitaxel, la carboplatina o l'epirubicina. Allo stesso tempo, hanno ricevuto Tα1 in una dose di 1,6 mg al giorno per quattro giorni prima della chemioterapia e due volte alla settimana per un periodo da uno a tre settimane dopo la stessa.

In dieci partecipanti (45,4%) si è riscontrata una miglioramento al livello inferiore al secondo grado di neurotossicità nelle successive valutazioni neurologiche.

In assenza di un gruppo di controllo, non è possibile distinguere l’eventuale effetto del peptide dall’aumento spontaneo, dai cambiamenti nella chemioterapia o da altri fattori [15].

Studi preclinici: modelli animali e esperimenti di laboratorio

Il cervello in via di sviluppo: neurogenesi, apprendimento e segnalazione immunitaria

Wang e i suoi collaboratori (2017) hanno somministrato Tα1 a topi appena nati e hanno poi valutato le loro funzioni cognitive e lo sviluppo del hipocampo.

Gli animali trattati con il peptido hanno ottenuto risultati migliori nei test relativi all'apprendimento e alla memoria. È stata osservata anche una neurogenesi più intensa nell'ippocampo e delle variazioni dell'equilibrio immunologico, accompagnate da un aumento dei livelli di neurotrophic growth factor of brain origin (BDNF), di neurotrophic growth factor (NGF) e di insulin-like growth factor 1 (IGF-1).

Nel modello sperimentale di infiammazione del Tα1, il modello sembrava anche proteggere il processo di formazione di nuovi neuroni.

La fonte non ha riportato la dose sperimentale. Si tratta di risultati di studi sul cervello dei topi e non devono essere interpretati come prova di un miglioramento delle funzioni cognitive nei bambini [16].

In studi sui neuroni del hipocampo, Yang e i suoi collaboratori (2003) hanno analizzato il Tα1 a concentrazioni di 1 e 10 µg/ml.

L'esposizione aumentava la frequenza degli eventi sinaptici innescanti, senza che l'ampiezza degli stessi aumentasse in proporzione. Questo modello suggerisce una variazione della probabilità della trasmissione sinaptica, e non un aumento dei singoli segnali.

I risultati indicano un meccanismo cellulare che richiede ulteriori studi, ma non confermano un miglioramento della memoria negli esseri umani [17].

Lesione cerebrale traumatica causata da una onda d’urto

Shi e i suoi collaboratori (2020) hanno studiato topi sottoposti a lesioni cerebrali associate all’azione della onda d’urto.

Gli animali hanno ricevuto Tα1 in una dose di 200 µg/kg due volte al giorno per tre giorni o due settimane.

In termini di sopravvivenza, è stata registrata una lieve, statisticamente non significativa, prima miglioramento. Tuttavia, gli animali trattati con il peptido hanno ottenuto risultati migliori nei test labirintici che valutano l’apprendimento e la memoria spaziale.

È stato inoltre descritto un minor fosforilazione del proteina tau nel punto Thr205, una riduzione dell’infiammazione e un minor edema cerebrale.

I risultati suggeriscono un possibile legame tra la modulazione dell’immunità e le vie di danno neuronale, ma necessitano di ripetizioni indipendenti e studi condotti su soggetti umani [18].

Fattori provenienti dalla placenta e lo sviluppo precoce dell'apparato nervoso

Turrini e collaboratori (1998) hanno studiato la relazione tra la gazzella e lo sviluppo del sistema nervoso.

L’eliminazione della grassa nel neonato è stata associata a una diminuzione della segnalazione NGF, a cambiamenti nei collegamenti nervosi e a una diminuzione dell’attività colinergica.

L'iniezione di Tα1 direttamente nel cervello riportava parzialmente i parametri legati al NGF, i collegamenti neuronali e l'attività dipendente dall'acetilcolina.

Poiché l'esperimento ha coinvolto un modello animale allo stadio dello sviluppo e l'assunzione diretta nel cervello, i risultati non possono essere trasferiti all'uso sistemico comune [19].

Dolore infiammatorio e segnalazione nel midollo spinale

Nel modello di infiammazione indotta da un agente completo adiuante di Freund, lo studio identificato come [20] ha dimostrato che Tα1 riduceva l’allodinia meccanica e l’iperalgesia termica.

I risultati ottenuti nel nucleo spinale indicavano livelli inferiori di IFN-γ, TNF-α e BDNF e una ridotta attività del percorso Wnt3a/β-catenin.

Il meccanismo proposto prevede una modifica della comunicazione tra la segnalazione immunitaria e quella neuronale nel midollo spinale.

I risultati degli studi sugli animali non confermano l'efficacia analgesica nell'uomo né stabiliscono un protocollo di trattamento del dolore [20].

Infezione acuta del pancreas: sopravvivenza e lesioni degli organi nei ratti

Wang e i suoi collaboratori (2015) hanno valutato separatamente Tα1 e l'interferone alfa nei topi con infiammazione pancreatica causata da taurocholan sodico.

Le interruzioni sperimentali hanno incluso la somministrazione endovenosa di Tα1 in una dose di 26,7 µg/kg o di interferone alfa in una dose di 4,0 × 10⁵ U/kg.

Entrambe le intervenzioni riducevano i marker di danno epatico e pancreatico, tra cui AST, LDH, α-amilasi e lipasi, nonché procalcitonina e citochine infiammatorie TNF-α, IL-4, IL-5 e IL-18.

Sono migliorate le caratteristiche dei linfociti T CD3⁺, CD4⁺ e CD8⁺, mentre gli esami istologici hanno evidenziato minori danni alla pancreas e ai polmoni.

La mortalità era del 50% negli animali non trattati, del 25% nel gruppo Tα1 e del 33% nel gruppo dell'interferone alfa.

L'esperimento fornisce ipotesi meccanistiche riguardanti la modulazione dell'immunità in caso di lesione acuta degli organi, ma non fornisce prove cliniche dirette [21].

Yao e collaboratori (2007) hanno studiato la somministrazione sottocutanea di Tα1 in una dose di 100 µg/kg direttamente dopo l'insorgenza di un'infiammazione grave della ghiandola pancreatica nei ratti e nuovamente dopo due ore.

I livelli di IL-1β e TNF-α sono diminuiti, l'edema della ghiandola pancreatica è stato inferiore e la distribuzione delle sottopopolazioni di linfociti T è cambiata.

In i preparati tissutali sono stati osservati minori danni alla ghiandola pancreatica e la sopravvivenza dopo 72 ore è stata maggiore rispetto agli animali non trattati.

Allo stesso tempo, l'attività delle amilasi e delle lipasi non è cambiata in modo significativo. I risultati non uniformi dei biomarcatori indicano perché i benefici degli esperimenti non devono essere presentati come un'evidente miglioramento di tutti i parametri della malattia [22].

Mukopolisidemia: condizione infiammatoria e trattamento del proteina CFTR

Romani e collaboratori (2017) hanno valutato Tα1 nei modelli murini di mucopolisaccaridosi e nelle cellule epiteliali delle vie respiratorie provenienti da pazienti, contenenti l'allele p.Phe508del del gene CFTR.

Gli esperimenti hanno descritto un minor stato infiammatorio delle vie respiratorie e un miglioramento del flaccidamento, della maturazione e della stabilità del CFTR, nonché del trasporto dei ioni clorurici.

Questa combinazione di effetti ha suscitato l’interesse per una particella che potrebbe interagire sia con la segnalazione immunitaria sia con il funzionamento dei canali ionici delle membrane cellulari.

I risultati degli studi su topi e cellule ex vivo non dimostrano tuttavia efficacia nei pazienti, e i meccanismi descritti necessitano di una conferma clinica [23].

Esperimenti su spermatozoi umani e la relazione tra la struttura e l'attività del peptide

Naz e i suoi collaboratori (1992) hanno studiato i spermatozoi umani in test di penetrazione e movimento in laboratorio.

La Tα1 sintetica aumentava la capacità dei spermatozoi di penetrare (p < 0,001), mentre la timozina beta-4 non produsse lo stesso effetto.

Le immunoglobuline anti-Tα1 o anti-timozin beta-4 hanno anche aumentato la penetrazione, in alcuni confronti fino a 4,7 volte (p < 0,001).

La legatura degli anticorpi si è concentrata nella zona dell’acrosomo. Le interazioni con Tα1 hanno alterato la risposta acrosomale spontanea e stimolata, l’attivazione dell’acrosina e le caratteristiche di movimento selezionate associate all’iperattivazione.

La mobilità generale dei spermatozoi non è cambiata. Nei campioni seminali degli uomini con disfunzioni dei spermatozoi, i livelli di Tα1 erano inferiori rispetto a quelli degli uomini fertili (p = 0,002).

Si tratta di punti finali di laboratorio e non di prove di miglioramento della fertilità nella pratica clinica [24].

In un altro studio, Naz e i suoi collaboratori (1995) hanno confrontato la Tα1 non modificata con sei peptidi modificati.

La molecola naturale aumentava la penetrazione degli spermatozoi (p < 0,0001), e la risposta più forte nel test descritto è stata ottenuta con 0,5 µg per 100 µl.

Tra i varianti, la attività è stata mantenuta dalla Tα1-Gly-NH₂ e dal frammento C-terminal composto da 14 amminoacidi (Tα1-C14).

I risultati hanno indicato l'importanza del segmento C-terminale, suggerendo allo stesso tempo che la struttura completa del peptide contribuisce all'attività massima.

Nessuno dei varianti studiati ha ridotto la penetrazione o alterato la mobilità generale rispetto al controllo. I dati supportano gli studi biochimici sul peptide, ma non confermano una terapia efficace per l’infertilità [25].

Diabete sperimentale e la protezione delle cellule beta dell’ipofisi

Qiu e collaboratori (2009) hanno studiato i Tα1 nei topi C57BL/6 affetti da diabete indotto da streptozotocina.

Gli animali hanno ricevuto intraperitoneally Tα1 a dosi di 0,1 o 1 µg/kg al giorno per 35 giorni.

In entrambi i gruppi i livelli di glucosio erano inferiori rispetto a quelli delle topi non trattate con il diabete, anche se non sono tornati ai valori normali.

Con una dose sperimentale più elevata, il livello di insulina circolante è aumentato di circa il doppio (p < 0,001).

L'analisi istologica ha suggerito una minore intensità dell'infiammazione della ghiandola pancreatica, la scomparsa delle isole pancreatiche e la perdita di cellule beta.

Sono cambiati anche i livelli di stress ossidativo. Il livello di glutatione è aumentato di circa 1,92 volte (p < 0,01), il livello di malondialdeide è sceso a 81,9% rispetto al gruppo di controllo con diabete (p < 0,05), mentre sono aumentate l’attività della dismutasi superossidante e della catalasi.

I risultati indicano possibili vie antiinfiammatorie e legate allo stress ossidativo, ma non confermano la Tα1 come metodo di trattamento della diabetologia [26].

Inflammasione dell’intestino crasso associata agli inibitori dei checkpoint e resistenza antitumorale

Renga e i suoi collaboratori (2020) hanno utilizzato modelli murini per studiare l’infiammazione intestinale causata dalla bloccata CTLA-4.

Tα1 ha ridotto l'infiammazione dell'intestino crasso e le lesioni tissutali in assenza di effetti collaterali, pur mantenendo l'attività antitumorale del trattamento che bloccava i punti di controllo.

I studi meccanistici hanno indicato un percorso di tolleranza dipendente dall’indoloamino-2,3-dioxidigenasi 1 (IDO1) nell’intestino, senza un aumento concomitante di IDO1 nel tumore.

Sono stati inoltre osservati cambiamenti nella segnalazione delle cellule dendritiche e nell'equilibrio tra i linfociti T CD8⁺ e i linfociti T regolatori nell'ambiente tumorale.

I risultati indicano la possibilità di separare la tossicità immunologica nei reni dall'attività antitumorale, ma i benefici clinici e la sicurezza rimangono non confermati [27].

Candidosi sistemica in condizioni di immunosoppressione sperimentale

Di Francesco e collaboratori (1994) hanno studiato l'infezione sistemica Candida albicans In topi, compresi quelli nei quali le funzioni immunitarie sono state compromesse dalla morfina.

Il numero sperimentale di microrganismi utilizzati per l'infezione era di 10⁶.

L'associazione di Tα1 con il flukonazolo prolungava la sopravvivenza e riduceva il carico fungino-renale più di ciascuna di queste misure separate.

Gli studiosi hanno collegato questi effetti al ripristino dell'attività antifungina dei neutrofili, alla funzione delle cellule NK e ai cambiamenti nella segnalazione linfocitica.

Il flukonazolo era meno efficace negli animali con una resistenza indebolita dalla morfina, mentre l'aggiunta di Tα1 sembrava ripristinare parzialmente la sua attività.

I risultati si limitano a un modello sperimentale di infezione e non giustificano l’uso clinico di tale combinazione antimicotica senza studi adeguati [28].

Come interpretare i schemi di somministrazione di Tα1 descritti negli studi?

La letteratura scientifica descrive diversi schemi di somministrazione di Tα1 in base alla malattia, al progetto dello studio e alle condizioni di trattamento.

In alcuni studi su esseri umani sono state utilizzate dosi endovenose stabili di 1,6 mg, talvolta due volte alla settimana. In uno studio sulla microangiopatia, il peptide è stato somministrato tre volte alla settimana, mentre in alcuni studi sui casi clinici acuti o complicazioni della chemioterapia sono stati utilizzati cicli brevi di somministrazione giornaliera.

In uno studio sui pazienti con pancreatite grave, sono state somministrate 3,2 mg due volte al giorno per sette giorni. In studi di trattamento complementare per l’HIV sono stati analizzati anche gli iniezioni settimanali personalizzate in base alla superficie corporea, tra 400 e 1600 µg/m².

I periodi di studio descritti comprendevano sia interventi ospedalieri brevi sia circa 8–12 settimane di studi sulla ricostituzione dell’immunità o sui sintomi depressivi.

Questi valori descrivono i protocolli sperimentali storici. Non rappresentano una dose universale, un schema raccomandato né una prova che Tα1 debba essere utilizzata nelle indicazioni sperimentali trattate nell'articolo.

Le decisioni relative al trattamento dipendono dallo stato di registrazione locale, dalla qualità del prodotto, dall'indicazione, dalla situazione clinica e dalla valutazione del medico specialista.

Quali conclusioni si possono trarre dai prove disponibili?

La timozina alfa-1 ha una lunga storia di studi come peptidico con attività immunomodulante. I risultati più significativi degli studi condotti in esseri umani presentati in questo review riguardano i parametri relativi all’immunità in determinate situazioni cliniche, tra cui l’infiammazione acuta grave dello stomaco.

Le altre indicazioni si basano su piccoli studi clinici, analisi post hoc, report non controllati o esperimenti di laboratorio.

Il miglioramento dei parametri dei citocini, dei marcatori dei linfociti T, del comportamento degli animali o delle funzioni delle cellule fornisce informazioni biologiche importanti. Tuttavia, non deve tradursi in una minore frequenza di malattie, in un aumento della sopravvivenza o in una migliore qualità della vita.

Sono necessarie interpretazioni particolarmente attente nei confronti dei risultati relativi alla depressione, alla fertilità, alla risposta antitumorale, ai danni neurologici, al diabete e alla mucoviscidosi.

I dati disponibili giustificano l’interesse scientifico, ma non consentono di formulare affermazioni generali sulle vantaggiose conseguenze cliniche confermate.

Le future ricerche dovrebbero concentrarsi su studi clinici adeguatamente numerosi e a doppio cieco, con endpoint clinicamente rilevanti e una segnalazione chiara degli effetti indesiderati.

Avvertenza editoriale: Questo articolo presenta i risultati di studi scientifici pubblicati e non rappresenta una guida sulla prescrizione, la dosatura o l’uso autonomo di timozina alfa-1. Lo stato clinico della timofazina e le indicazioni consentite per il suo uso variano da paese a paese.

Riferimenti

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