Timozīns alfa-1 (Tα1): imūnsistēmas regulācija, klīniskie pētījumi un jauni eksperimentālo pētījumu virzieni

Timozīns alfa-1 ir peptīds, ko dabiski ražo aizkrūtes dziedzeris un kas stimulē un regulē imūnsistēmu.

Timozīns alfa-1 (Tα1), pazīstams arī kā timalfazīns, ir dabiski sastopams peptīds, kas pirmo reizi tika izdalīts no aizkrūtes dziedzera. Tā bioloģiskā aktivitāte ir cieši saistīta ar imūnsistēmu regulēšanu, tostarp T limfocītu nobriešanu, imūnšūnu darbību un iekaisuma atbildes reakciju koordināciju. Peptīds ir apstiprināts lietošanai noteiktām indikācijām, cita starpā hroniska vīrushepatīta gadījumā, daudzās valstīs. Tomēr reģistrācijas statuss un apstiprināto indikāciju precīzs apjoms atšķiras atkarībā no jurisdikcijas. Tirglaides atļauja vienā valstī automātiski nenozīmē atļauju lietošanai visās šajā pārskatā apskatītajās slimībās.

Tā kā imūnā signalizācija ietekmē neiroloģiskos, hormonālos un ar audu reģenerāciju saistītos ceļus, zinātnieki ir sākuši pētīt Tα1 arī ārpus tās tradicionālajiem lietojumiem infekcijas slimību gadījumā. Pētījumi ietvēra smagu pankreatītu, vakcinācijas atbildes reakcijas, ar HIV saistītus imūnsistēmas traucējumus, transplantācijas komplikācijas, depresīvus simptomus, periodonta audu dzīšanu, reproduktīvās funkcijas un ķīmijterapijas komplikācijas. Liela daļa šī darba joprojām ir provizoriska rakstura, un eksperimentu rezultāti ar dzīvniekiem vai izolētām šūnām nav klīniskās efektivitātes pierādījums cilvēkiem.

Šajā pārskatā ir sniegti publicētie rezultāti pa pētniecības jomām, nodalot kontrolētus klīniskos pētījumus, novērojumu vai nekontrolētus ziņojumus par cilvēkiem, kā arī preklīniskos eksperimentus. Eksperimentālās ievadīšanas shēmas ir aprakstītas tikai nolūkā atspoguļot publicēto pētījumu metodoloģiju, nevis kā ieteikumi individuālai lietošanai.

Ilustrācija: timalfazīna molekulārā struktūra (PubChem [1]).

Klīniskie timozīna alfa-1 pētījumi cilvēkiem

Depresija un imūnsistēmas traucējumi bieža mainīga imūndeficīta gadījumā

Nelielā atklātā koncepcijas pārbaudes pētījumā Mershs un līdzautori (2025) novērtēja Tα1 pieciem pacientiem ar kopējo mainīgo imūndeficītu (CVID) un depresiju. Dalībnieki saņēma 1,6 mg dienā pirmajā nedēļā, kam sekoja injekcijas divas reizes nedēļā nākamo septiņu nedēļu laikā. Vidējie depresijas novērtējuma skalas rādītāji samazinājās par 52%, salīdzinot ar 36% samazinājumu salīdzinošās aprūpes grupā.

Pētnieki novēroja arī zemāku interleikīna 6 (IL-6) koncentrāciju, kā arī pazīmes, kas liecina par palielinātu naivo T limfocītu veidošanos. Pēc peptīda lietošanas pārtraukšanas depresijas simptomi atgriezās diviem dalībniekiem ar smagākajiem simptomiem, un daļa no imūnajām izmaiņām pavājinājās. Lai gan rezultāti liecina par iespējamu saikni starp imūnās sistēmas funkciju atjaunošanos un garastāvokli, pētījums, kurā piedalījās pieci cilvēki un kurš tika veikts bez dubultās maskēšanas, neļauj noteikt, vai Tα1 ir efektīvs antidepresants [2].

Smags akūts pankreatīts: pierādījumi no randomised pētījumiem

Tian un līdzautori (2025) veica piecu randomizētu kontrolētu pētījumu kopsavilkuma analīzi, kurā piedalījās 706 pacienti ar smagu akūtu pankreatītu. Salīdzinājumā ar standarta ārstēšanu, Tα1 lietošana bija saistīta ar augstākām CD4⁺ T limfocītu vērtībām (vidējā starpība [VS] 4,53) un CD4⁺/CD8⁺ attiecības uzlabošanos (VS 0,42).

Apakšgrupu analīze uzrādīja C reaktīvā olbaltuma (CRO) koncentrācijas samazināšanos pie mazākām pētītajām devām (vidējā starpība [MD] −30,12 mg/l), savukārt grupās, kas saņēma lielākas devas, viennozīmīga līdzīga izmaiņa netika novērota. Ekstrakraniālas infekcijas sastopamas retāk (relatīvais risks [RR] 0,56), tajā skaitā asinsrites infekcijas (RR 0,60) un vēdera dobuma infekcijas (RR 0,38). Savukārt skaidrs plaušu infekciju biežuma samazinājums netika pierādīts.

APACHE II skalas smaguma rādītāji nedaudz uzlabojās (MD −1,52), taču netika konstatēta statistiski viennozīmīga hospitalizācijas laika saīsināšana. Rezultāti pamato turpmāku Tα1 vērtēšanu kā potenciālas palīgterapijas iespējas atsevišķiem smagi slimiem pacientiem, nevis kā atzītu pankreatīta ārstēšanas metodu aizstājēju [3].

Iepriekšējā dubultmaskētā randomizētā pētījumā Vans un līdzstrādnieki (2011) analizēja subkutānu Tα1 ievadīšanu devā 3,2 mg divas reizes dienā septiņas dienas pacientiem ar smagu akūtu pankreatītu. 8. un 28. dienā dalībniekiem, kuri saņēma peptīdu, novēroja ātrāku HLA-DR ekspresijas atjaunošanos uz monocītiem un CD4/CD8 attiecības uzlabošanos.

Tika arī reģistrēts mazāk pozitīvu asins un abdominālā materiāla uzsējumu, kā arī īsāka uzturēšanās intensīvās terapijas nodaļā. Pētījums liecina, ka imūnsistēmas funkciju izmaiņas var pavadīt ar infekcijām saistīto rezultātu uzlabošanos. Tomēr secinājumi attiecas tikai uz pētīto slimnīcas populāciju un izmantoto protokolu [6].

Huang un kolēģi (2024) veica post hoc analīzi, lai pārbaudītu, vai vielmaiņas traucējumi ietekmēja ārstēšanas rezultātus 502 pacientiem ar akūtu nekrotizējošu pankreatītu. No 271 pacientiem ar hiperglikēmiju inficēta pankreāta nekroze 90 dienu laikā attīstījās 18,8% pacientiem, kuri saņēma Tα1, salīdzinot ar 29,7% placebo grupā. Riska koeficients bija 0,80, ar 95% uzticamības intervālu 0,37–0,97 un p = 0,03.

Līdzīgi ieguvumi nav apstiprināti pacientiem ar izolētu hipertrigliceridēmiju vai personām, kurām pastāvēja abi traucējumi vienlaikus. Vairākas analīzes, kurās tika ņemti vērā papildu mainītie lielumi, apstiprināja novēroto sakarību apakšgrupā. Tomēr *post hoc* salīdzinājumi galvenokārt kalpo hipotēžu formulēšanai un prasa apstiprinājumu prospectīvos pētījumos [11].

Zobu reimplantacja un periodonta audu dzīšana

Lū un līdzstrādnieki (2008) pētīja 73 pacientus, kuriem tika veikta izsistu zobu reimplantācija, randomizētā, dubultmaskētā pilotpētījumā. Salīdzinājumā ar fizioloģiskā sāls šķīdumu Tα1 lietošana apjautājuma periodā bija saistīta ar zemāku interferona, audzēja nekrozes faktora alfa (TNF-α) un IL-6 līmeni, kā arī lielāku leikocītu skaitu. Visas šīs atšķirības sasniedza uzrādīto ticamības līmeni p < 0,05.

Pētnieki aprakstīja arī labāku periodonta dzīšanu, mazāku zobu kustīgumu, retāku ankilozes sastopamību un reimplantēto zobu ilgāku saglabāšanos (p < 0,05). Rezultāti liecina, ka lokāla vai sistēmiska imūnmodulācija var ietekmēt dzīšanu pēc stomatoloģiskām traumām. Tomēr pētījuma nelielais apjoms ierobežo šo novērojumu pārnesamību uz ikdienas zobārstniecības praksi [4].

HIV: imunitātes atjaunošana un kombinētā terapija

Ramachandrans un līdzstrādnieki (1996) novērtēja Tα1 kombinācijā ar polietilēnglikolu modificētu interleikīnu 2 (PEG-IL-2) pieaugušajiem ar HIV-1 infekciju, kuri saņēma zidovudīnu un kuru CD4 limfocītu skaits bija 50–250 šūnas/µl.

PEG-IL-2 ievadīja intravenozi devā 10⁶ SV/m² ik pēc divām nedēļām 20 nedēļas ilgi. Pēc četrām reizēm Tα1 ievadīja reizi nedēļā, divu mēnešu laikā pakāpeniski palielinot pētāmo devu no 400 līdz 1600 µg/m².

PEG-IL-2 terapijas laikā CD4 limfocītu skaits palielinājās par aptuveni 30–40 %, taču Tα1 pievienošana neradīja turpmāku izmērāmu pieaugumu. Provirusiskās DNS, plazmas RNS un p24 antigēna analīzes neliecināja par vīrusa reaktivāciju, un kombinācija parasti bija labi panesama. Pētījums tādējādi sniedz spēcīgākus pierādījumus par šādas kombinācijas izmantošanas iespējamību nekā par tās papildu imūnloģisko efektivitāti [5].

Čedviks un līdzstrādnieki (2003) veica II fāzes izpētes pētījumu klīniski stabiliem pieaugušajiem, kuri saņēma augsti aktīvu antiretrovirālo terapiju (HAART), ar HIV RNS līmeni zem 400 kopijām/ml un CD4 šūnu skaitu zem 200 šūnām/µl.

Dalībnieki turpināja lietot tikai HAART vai papildus saņēma Tα1 devā 3,2 mg zemādas injekciju veidā divas reizes nedēļā 12 nedēļu garumā. Kopējais CD4, CD8 un CD45 šūnu skaits būtiski nepalielinājās salīdzinājumā ar kontroles grupu. Tomēr Tα1 grupā palielinājās T limfocītu receptoru pārokšņošanās laikā radušos DNS apļu (sjTREC) skaits, kas tiek uzskatīti par marķieri, kurš saistīts ar to, ka T limfocīti nesen ir pametuši aizkrūts dziedzeri.

Nav aprakstīts neviens nopietns drošības signāls, kas būtu saistīts ar ārstēšanu. Tomēr sjTREC līmeņa paaugstināšanos nevajadzētu pielīdzināt pierādītai ilgtermiņa imūnajai atjaunošanai vai HIV ārstēšanas rezultātu uzlabošanai [7].

Vecākā, neatklātā, 12 mēnešu ilgā randomised pētījumā Garaci un līdzautori (1994) salīdzināja zidovudīnu vienu pašu ar kombinācijām, kas ietver interferon alfa, Tα1 vai abus savienojumus, pieaugušajiem ar CD4 šūnu skaitu 200–500 šūnas/µl.

Trīskāršā kombinācija bija saistīta ar lielāku CD4 limfocītu skaitu un labākiem funkcionālajiem rādītājiem nekā zidovudīns viens pats vai jebkura divu zāļu kombinācija. Laboratoriskie pētījumi arī liecināja par Tα1 un alfa interferona papildinošo ietekmi uz limfocītu aktivitāti.

Tā kā antiretrovirālā terapija kopš pētījuma veikšanas ir būtiski mainījusies, tā rezultāti ir jāuzskata par vēsturiskiem pierādījumiem no imunoloģiskiem pētījumiem, nevis par pamatu mūsdienu lēmumiem par HIV ārstēšanu [9].

Gripas vakcinācija gados vecākiem cilvēkiem

Eršlers (Ershler) un līdzstrādnieki (2007) analizēja pētījumus ar dzīvniekiem un klīniskos pētījumus par Tα1 lietošanu kombinācijā ar gripas vakcināciju gados vecākiem cilvēkiem.

Daļā analizēto pētījumu tika aprakstīts lielāks serokonversijas biežums un augstāki gripas vīrusa hemaglutinīna antivielu titri līdz ar kopumā pieņemamu panesamību. Tomēr protokoli un pētītās populācijas bija atšķirīgas.

Pārskats neuzrādīja, ka Tα1 pievienošana konsekventi novērstu laboratoriski apstiprinātu gripu vai tās komplikācijas. Klīniskās nozīmes noskaidrošanai būtu nepieciešami apjomīgāki, mūsdienīgi pētījumi [8].

Spermiju funkcijas un vīriešu neauglība

Naz un līdzstrādnieki (1995) aprakstīja daudzcentru pētījumu, kurā piedalījās 68 vīrieši ar neauglību, kas saistīta ar spermas funkcijas traucējumiem.

Pēc ekspozīcijas uz Tα1 pētītajos apstākļos hamstera oocītu penetrācijas testa rezultāti uzlabojās 50 no 68 dalībniekiem jeb aptuveni 76%. Ziņotais penetrācijas rādītāja pieaugums bija 31–45%, un p vērtības svārstījās no 0,0006 līdz mazāk nekā 0,0001.

Izmaiņas korelēja ar Tα1 koncentrāciju sēklas plazmā (r = 0,65–0,74; p = 0,039–0,01).

Novērojumi attiecas uz laboratoriskajiem parametriem, kas saistīti ar apaugļošanos, nevis pierādītu grūtniecības biežuma vai dzīvi dzimušo bērnu skaita uzlabošanos. Līdz ar to tie neapstiprina Tα1 kā neauglības ārstēšanas metodi [10].

Imūnā trombocitopēnija un trombocitu skaita atjaunošanās

Salīdzinošajā pētījumā, ko aprakstīja Vans un līdzstrādnieki (2007), 27 pacienti saņēma tikai deksametazonu lielā devā, savukārt 39 personas saņēma deksametazonu kombinācijā ar Tα1.

Deksimetazonu devu iekšķīgi 40 mg devā četras dienas. Kombinētās terapijas grupa papildus saņēma 1,6 mg Tα1 zemādas injekciju veidā trīs reizes nedēļā četras nedēļas.

Pilnīga atbildes reakcija tika novērota 76,9% kombinētās terapijas grupas dalībniekiem, salīdzinot ar 44,4% kontroles grupā. Pēc sešiem mēnešiem saglabājusies atbildes reakcija bija attiecīgi 61,5% un 34,6%. Recidīvs tika novērots 38,5% dalībniekiem salīdzinājumā ar 65,4% dalībniekiem (ziņotais p < 0,05).

Citokīnu profils uzrādīja augstākas IFN-γ, IL-2 un TGF-β1 vērtības, kā arī zemākas IL-4 un IL-10 vērtības. TGF-β1 koncentrācija korelēja ar cirkulējošo Tα1 (r = 0,6028; p < 0,05).

Rezultāti pamato tālākus pētījumus, taču tie neizveido trombocitopēnijas ārstēšanas shēmu, kuru varētu plaši izmantot klīniskajā praksē [12].

Citomegalovīrusa izraisīts akūts respiratorā disestrēsa sindroms pēc nieru transplantācijas

Ji un līdzstrādnieki (2007) pētīja 46 nieru transplantāta saņēmējus ar citomegalovīrusa (CMV) infekciju, ko sarežģīja akūts respiratorā distresa sindroms (ARDS).

Visi dalībnieki saņēma intensīvu glābšanas terapiju, kas ietvēra ganciklovīru un atbilstoši izvēlētas antibakteriālas vai pretsēnīšu zāles. Turklāt 32 cilvēki saņēma Tα1 subcutāni devā 1,6 mg katru dienu vai katru otro dienu, savukārt 14 cilvēki šo peptīdu nesaņēma.

Paziņotais sekmīgas glābšanas terapijas īpatsvars bija 78,1 % pret 50 %, un mirstība bija attiecīgi 21,9 % pret 50 %.

Novērošanas laikā uzlabojās CD4⁺ limfocītu skaits un CD4⁺/CD8⁺ attiecība. Personām, kuras izdzīvoja, CD4⁺ un CD8⁺ šūnu skaita pieaugums tika novērots arī 7., 14. un 21. dienā.

Nelielas grupas ar nevienādu dalībnieku skaitu un sarežģīta vienlaicīga ārstēšana nozīmē, ka rezultāti ir jāuztver kā sākotnēji pierādījumi par potenciālu papildterapiju [13].

Vēža imūnterapija: multimodālas ārstēšanas gadījuma apraksts

Yu un līdzstrādnieki (2024) aprakstīja 48 gadus veca pacienta gadījumu ar pret ārstēšanu rezistentu, metastātisku, trīskārši negatīvu krūts vēzi.

Tika pielietota stereotaktiskā ķermeņa starpterapija (SBRT), PD-1 inhibitors, granulocītu-makrofāgu kolonijas stimulējošais faktors (GM-CSF) un Tα1.

Pēc diviem cikliem sākotnējais audzēja veidojums, saskaņā ar ziņojumu, samazinājās par aptuveni 79%, bet trīs plaušu metastāzes – par gandrīz 57%. Atbilde atbilda RECIST v1.1 daļējas atbildes reakcijas kritērijiem.

Asins morfoloģijas rādītāji saglabājās stabili, CA19-9 koncentrācija samazinājās, un galvenā ziņotā blakusparādība bija kontrolējama ādas reakcija.

Tā kā vienlaikus tika lietotas vairākas aktīvas pretvēža metodes un apraksts attiecās tikai uz vienu pacientu, iegūto atbildes reakciju nevarēja attiecināt konkrēti uz Tα1 [14].

Ar ķīmijterapiju saistīta perifērā neiropātija

An un līdzstrādnieki (2004) novērtēja 22 pacientus ar progresējošu krūšu vai plaušu vēzi, kuriem bija ar ķīmijterapiju saistīta 2.–4. pakāpes neirotoksicitāte.

Dalībnieki turpināja shēmas, kas ietvēra tādas zāles kā vinnorelbebīns, cisplatīns, gemcitabīns, paklitakselis, karboplatīns vai epirubicīns. Vienlaikus viņi saņēma Tα1 devā 1,6 mg dienā četras dienas pirms ķīmijterapijas un divas reizes nedēļā vienu līdz trīs nedēļas pēc tās.

Desmit dalībniekiem (45,4%) turpmākajos neiroloģiskajos novērtējumos tika konstatēts uzlabojums līdz līmenim, kas ir zemāks par otro neirotoksicitātes pakāpi.

Kontrolgrupas trūkuma dēļ nav iespējams atšķirt iespējamo peptīda iedarbību no spontānas uzlabošanās, izmaiņām ķīmijterapijā vai citiem faktoriem [15].

Preklīniskie pētījumi: dzīvnieku modeļi un laboratorijas eksperimenti

Attīstošā smadzenes: neiroģenēze, mācīšanās un imūnā signalizācija

Vangs un līdzstrādnieki (2017) ievadīja Tα1 jaundzimušajām pelēm un pēc tam novērtēja to kognitīvās funkcijas un hipokampa attīstību.

Dzīvnieki, kas saņēma peptīdu, uzrādīja labākus rezultātus mācīšanās un atmiņas uzdevumos. Tika novērota arī intensīvāka neirooģenēze hipokampā un imūnās līdzsvara izmaiņas, kurām bija pievienojies no smadzenēm iegūtā neirotrofiskā faktora (BDNF), nervu augšanas faktora (NGF) un insulīnam līdzīgā augšanas faktora 1 (IGF-1) līmeņa pieaugums.

Eksperimentāli izraisīta iekaisuma modelī Tα1 šķita arī aizsargājam jaunu neironu veidošanās procesu.

Avota kopsavilkumā nebija norādīta eksperimentālā deva. Šie ir pētījumu rezultāti par peles smadzeņu attīstību, un tos nevajadzētu interpretēt kā pierādījumu kognitīvo funkciju uzlabošanai bērniem [16].

Žurku hipokampa neironu kultūrās Jangs un līdzstrādnieki (2003) analizēja Tα1 koncentrācijā 1 un 10 µg/ml.

Ekspozīcija palielināja ekscitējošo sinaptisko notikumu biežumu bez atbilstoša atsevišķu notikumu amplitūdas pieauguma. Šāds raksturs liecina par sinaptiskās transmisijas varbūtības izmaiņu, nevis par atsevišķu signālu pastiprināšanos.

Rezultāti norāda uz šūnu mehānismu, kam nepieciešami turpmāki pētījumi, taču tie neapstiprina atmiņas uzlabošanos cilvēkiem [17].

Traumatisks smadzeņu bojājums, ko izraisījis sprādziena vilnis

Ši un viņa kolēģi (2020) pētīja žurkas, kuras bija pakļautas ar triecienvilni saistītam traumatiskam smadzeņu bojājumam.

Dzīvnieki saņēma Tα1 devā 200 µg/kg divas reizes dienā trīs dienas vai divas nedēļas.

Runājamības ziņā tika novērots neliels, statistiski nenoteikts agrīns uzlabojums. Savukārt dzīvnieki, kas saņēma peptīdu, uzrādīja labākus rezultātus labirinta testos, kuros tika vērtēta mācīšanās un telpiskā atmiņa.

Aprakstīta arī mazāka tau proteīna fosforilēšanās Thr205 vietā, iekaisuma mazināšanās un mazāka smadzeņu tūska.

Rezultāti liecina par iespējamu saikni starp imūnmodulāciju un neironu bojājumu ceļiem, taču ir nepieciešama neatkarīga atkārtošana un pētījumi ar cilvēkiem [18].

No aizkrūts dziedzera (grasica) iegūtie faktori un agrīna nervu sistēmas attīstība

Turrini un līdzstrāvnieki (1998) pētīja attiecības starp aizkrūts dziedzeri un augošo nervu sistēmu.

Grasizēšana jaundzimušiem dzīvniekiem bija saistīta ar NGF signālpārneses pavājināšanos, nervu savienojumu izmaiņām un holīnerģiskās aktivitātes samazināšanos.

Tα1 ievadīšana tieši smadzenēs daļēji atjaunoja ar NGF saistītos parametrus, neironu savienojumus un no acetilholīna atkarīgo aktivitāti.

Tā kā eksperimentā tika izmantots dzīvnieku modelis attīstības stadijā un tieša ievadīšana smadzenēs, rezultātus nevar attiecināt uz parastu sistēmisku lietošanu [19].

Iekaisuma sāpes un signalizācija muguras smadzenēs

Grauzēju pilnīga Freunda adjuvanta izraisīta iekaisuma modelī pētījumā, kas apzīmēts ar [20], tika parādīts, ka Tα1 samazina mehānisko alodīniju un termisko hiperalgēziju.

Mērījumi muguras smadzenēs uzrādīja zemāku IFN-γ, TNF-α un BDNF līmeni, kā arī samazinātu Wnt3a/β-katenīna ceļa aktivitāti.

Piedāvātais mehānisms ietver imūnās un neironālās signalizācijas komunikācijas maiņu muguras smadzenēs.

Eksperimentu rezultāti ar dzīvniekiem neapstiprina pretsāpju efektivitāti cilvēkiem un nenosaka sāpju ārstēšanas protokolu [20].

Smags pankreatīts: dzīvildze un orgānu bojājumi žurkām

Vangs un līdzstrādnieki (2015) novērtēja Tα1 un interferon alfa atsevišķi žurkām ar smagu pankreatītu, ko izraisīja nātrija tauroholāts.

Eksperimentālās intervences ietvēra timosīna alfa-1 (T$\alpha$1) intravenozu ievadīšanu devā 26,7 µg/kg vai interferona alfa devā 4,0 × 10⁵ U/kg.

Abas intervijas samazināja aizkuņģa dziedzera un aknu bojājuma marķierus, tostarp AST, LDH, α-amilāzi un lipāzi, kā arī prokalcitonīnu un iekaisuma citokīnus TNF-α, IL-4, IL-5 un IL-18.

Ir uzlabojušies T limfocītu CD3⁺, CD4⁺ un CD8⁺ parametri, un histoloģiskie izmeklējumi ir uzrādījuši mazākus aizkuņģa dziedzera un plaušu bojājumus.

Mirstība bija 50% neārstētiem dzīvniekiem, 25% Tα1 grupā un 33% interferona alfa grupā.

Eksperiments sniedz mehāniskus priekšnoteikumus imunitātes modulācijai akūtos orgānu bojājumos, bet tas nav tiešs klīnisks pierādījums [21].

Yao un kolēģi (2007) pētīja Tα1 subkutānu ievadīšanu devā 100 µg/kg uzreiz pēc smaga pankreatīta izraisīšanas žurkām un atkārtoti pēc divām stundām.

IL-1β un TNF-α līmenis samazinājās, aizkuņģa dziedzera tūska bija mazāka, un T limfocītu apakšpopulāciju sadalījums mainījās.

Audu preparātos tika novēroti mazāki aizkuņģa dziedzera bojājumi, un izdzīvojamība pēc 72 stundām bija augstāka nekā neārstētiem dzīvniekiem.

Tajā pašā laikā amilāzes un lipāzes aktivitāte būtiski nemainījās. Nehomogēnie biomarķieru rezultāti parāda, kāpēc eksperimentālos ieguvumus nevajadzētu pasniegt kā visu slimības parametru vienādu uzlabošanos [22].

Cistiskā fibroze: iekaisums un CFTR olbaltumvielu apstrāde

Romani un līdzstrādnieki (2017) novērtēja Tα1 mukoviscidozes peles modeļos un pacientu elpceļu epitēlija šūnās, kas satur CFTR baltuma p.Phe508del variantu.

Eksperimentos tika aprakstīts mazāks elpceļu iekaisums un CFTR krokošanās, nobriešanas un stabilitātes uzlabošanās, kā arī hlorīda jonu transports.

Šāda efektu kombinācija izraisīja interesi par molekulu, kas varētu ietekmēt gan imūno signalizāciju, gan epitēlija jonu kanālu darbību.

Tomēr pētījumu rezultāti ar pelēm un ex vivo šūnām nepierāda efektivitāti pacientiem, un aprakstītie mehānismi prasa klīnisku apstiprinājumu [23].

Eksperimenti ar cilvēka spermatozoīdiem un peptīdu struktūras un aktivitātes attiecības

Naz un līdzstrādnieki (1992) pētīja cilvēka spermatozoidus laboratorijas penetrācijas un mobilitātes testos.

Sintētiskā Tα1 palielināja spermatozoīdu penetrācijas spēju (p < 0,001), turpretī timozīns beta-4 šādu pašu efektu neizraisīja.

Vissas pret Tα1 vai timozīnu beta-4 arī palielināja penetrāciju, dažos salīdzinājumos pat 4,7 reizes (p < 0,001).

Antivielu saistīšanās koncentrējās akrosomas apvidū. Ar Tα1 saistītās intervences mainīja spontāno un ar kalciju stimulēto akrosomas reakciju, akrozīna atbrīvošanos un noteiktas kustību pazīmes, kas saistītas ar hiperaktivāciju.

Kopējā spermatozoīdu kustīgums nav mainījies. Spermas paraugos vīriešiem ar spermatozoīdu funkcijas traucējumiem Tα1 koncentrācija bija zemāka nekā auglīgiem vīriešiem (p = 0,002).

Tie ir laboratorijas galapunkti, nevis klīniskajā praksē pierādīti auglības uzlabojumi [24].

Nākamajā struktūras un aktivitātes sakarību pētījumā Naz un līdzstrādnieki (1995) salīdzināja veselu Tα1 ar sešiem modificētiem peptīdiem.

Dabiska molekula palielināja spermas penetrāciju (p < 0,0001), un visspēcīgāko atbildes reakciju aprakstītajā testā ieguva pie 0,5 µg uz 100 µl.

No variantiem aktivitāti saglabāja Tα1-Gly-NH₂ un C-gala fragments, kas sastāv no 14 aminoskābēm (Tα1-C14).

Rezultāti norādīja uz C-gala reģiona nozīmi, vienlaikus sugerējot, ka pilna peptīda struktūra veicina maksimālo aktivitāti.

Neviens no pētītajiem variantiem nesamazināja penetrāciju vai nemainīja kopējo mobilitāti salīdzinājumā ar kontrolgrupu. Dati apstiprina bioķīmiskos pētījumus par peptīdu, taču neapstiprina efektīvu neauglības terapiju [25].

Eksperimentālais cukura diabēts un aizkuņģa dziedzera beta šūnu aizsardzība

Qiu un līdzstrādnieki (2009) pētīja T$\alpha$1 C57BL/6 pelēm ar streptozotocīna izraisītu cukura diabētu.

Dzīvniekiem ievadīja intraperitoneāli Tα1 devā 0,1 vai 1 µg/kg dienā 35 dienas.

Abās grupās glikozes koncentrācija bija zemāka nekā neārstētajām pelēm ar cukura diabētu, lai gan tā neatgriezās līdz normālām vērtībām.

Pie lielākas eksperimentālās devas cirkulējošā insulīna koncentrācija palielinājās aptuveni divas reizes (p < 0,001).

Histoloģiskā analīze uzrādīja mazāku pankreatīta smagumu, aizkuņģa dziedzera salu atrofiju un beta šūnu zudumu.

Ir mainījušies arī oksidatīvā stresa rādītāji. Glutationa līmenis palielinājās aptuveni 1,92 reizes (p < 0,01), malondialdehīda koncentrācija nokritās līdz 81,9% no vērtības, kas novērota salīdzinošajā grupā ar cukura diabētu (p < 0,05), un superoksīddismutāzes un katalāzes aktivitāte palielinājās.

Rezultāti norāda uz iespējamiem pretiekaisuma un ar oksidatīvo stresu saistītiem ceļiem, taču neapstiprina Tα1 kā cukura diabēta ārstēšanas metodi [26].

Ar imūnās kontrolpunktu inhibitoriem saistīts kolīts un pretvēža imunitāte

Renga un līdzstrādnieki (2020) izmantoja peļu modeļus, lai pētītu CTLA-4 blokādes izraisītu zarnu iekaisumu.

Tα1 samazināja eksperimentālo kolītu un audu bojājumus, vienlaikus saglabājot imūnkontroles punktu blokādes terapijas pretaudzēju aktivitāti.

Mehānistiskie pētījumi norādīja uz indoloamīna-2,3-dioksigenāzes 1 (IDO1) atkarīgu tolerogēnu ceļu zarnās bez paralēla IDO1 pieauguma audējā.

Audēja mikrovidē tika novērotas arī izmaiņas dendritisko šūnu signalizācijā un līdzsvarā starp CD8⁺ T limfocītiem un regulējošajiem T limfocītiem.

Rezultāti norāda uz iespēju nodalīt zarnu imūntoksicitāti no pretvēža aktivitātes, taču klīniskais ieguvums un drošums joprojām nav apstiprināti [27].

Sistēmiska kandidoze eksperimentālas imūnsupresijas apstākļos

Di Francesco un līdzstrādnieki (1994) pētīja sistēmisku infekciju Candida albicans pelēm, tostarp dzīvniekiem, kuru imūnās funkcijas tika pavājinātas ar morfīnu.

Eksperimentālais inficēšanai izmantoto mikroorganismu skaits bija 10⁶.

Tα1 kombinācija ar flukonazolu pagarināja dzīvildzi un samazināja nieru sēnīšu slodzi vairāk nekā katra no šīm intervencēm atsevišķi.

Pētnieki saistīja šos efektus ar neitrālo fagozītu pretsēnīšu aktivitātes, NK šūnu funkcijas atjaunošanos un limfokīnu signālu pārneses izmaiņām.

Flukonazols bija mazāk efektīvs dzīvniekiem ar morfīna novājinātu imunitāti, savukārt Tα1 pievienošana šķietami daļēji atjaunoja tā aktivitāti.

Rezultāti aprobežojas ar eksperimentālu infekcijas modeli un neattaisno šādas pretsēnīšu līdzekļu kombinācijas klīnisku lietošanu bez atbilstošiem pētījumiem [28].

Kā interpretēt pētījumos aprakstītos Tα1 ievadīšanas shēmas?

Zinātniskajā literatūrā ir aprakstītas dažādas Tα1 lietošanas shēmas atkarībā no slimības, pētījuma dizaina un ārstēšanas apstākļiem.

Vairākos pētījumos ar cilvēkiem tika izmantotas fiksētas zemādas devas 1,6 mg apmērā, dažreiz divas reizes nedēļā. Pētījumā par trombocitopēniju peptīdu ievadīja trīs reizes nedēļā, savukārt daļā pētījumu par akūtiem klīniskajiem stāvokļiem vai ķīmijterapijas komplikācijām tika izmantoti īsi ikdienas ievadīšanas cikli.

Vienā smaga pankreatīta pētījumā tika vērtēta devas 3,2 mg divas reizes dienā lietošana septiņas dienas. HIV balstterapijas pētījumos tika analizētas arī reizi nedēļā veiktas injekcijas, kas pielāgotas ķermeņa virsmas laukumam, diapazonā no 400 līdz 1600 µg/m².

Aprakstītie pētījumu periodi ietvēra gan īslaicīgas stacionārās intervences, gan aptuveni 8–12 nedēļas ilgus pētījumus par imūnsistēmas atjaunošanos vai depresijas simptomiem.

Šīs vērtības raksturo vēsturiskos pētījumu protokolus. Tās neveido universālu devu, ieteicamu shēmu vai pierādījumu tam, ka Tα1 būtu jālieto rakstā apskatītajās eksperimentālajās indikācijās.

Lēmumi par ārstēšanu ir atkarīgi no vietējā reģistrācijas statusa, produkta kvalitātes, indikācijas, klīniskās situācijas un speciālista novērtējuma.

Kādus secinājumus var izdarīt no pieejamajiem pierādījumiem?

Timazīnam alfa-1 ir ilga pētījumu vēsture kā imūnmodulējošam peptīdam. Spēcīgākie pētījumu rezultāti ar cilvēkiem, kas sniegti šajā pārskatā, attiecas uz ar imunitāti saistītiem parametriem noteiktās klīniskās situācijās, tostarp smaga akūta pankreatīta gadījumā.

Atlikušās norādes balstās uz nelieliem klīniskiem pētījumiem, *post hoc* analīzēm, nekontrolētiem ziņojumiem vai laboratoriskiem eksperimentiem.

Citokīnu parametru, T limfocītu marķieru, dzīvnieku uzvedības vai šūnu funkciju uzlabošanās sniedz svarīgu bioloģisku informāciju. Tomēr tai nav obligāti jāpārvēršas mazākā saslimstībā, labākā izdzīvošanā vai augstākā dzīves kvalitātē.

Īpaši piesardzīgi jāinterpretē rezultāti, kas attiecas uz depresiju, auglību, pretaudzēju atbildes reakciju, neiroloģiskiem bojājumiem, cukura diabētu un cistisko fibrozi.

Pieejamie dati pamato zinātnisko interesi, taču neļauj izdarīt plašus secinājumus par apstiprinātiem klīniskajiem ieguvumiem.

Turpmākajos pētījumos galvenā uzmanība jāpievērš atbilstoši lieliem, dubultmaskētiem klīniskajiem pētījumiem ar klīniski nozīmīgiem galapunktiem un pārredzamu blakusparādību ziņošanu.

Redakcijas piezīme: Šajā rakstā ir sniegti publicētu zinātnisko pētījumu rezultāti, un tas nav ceļvedis timozīna alfa-1 izrakstīšanai, devām vai pašinjekcijām. Timalfazīna klīniskais statuss un atļautās lietošanas indikācijas dažādās valstīs atšķiras.

Atsauces

1. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Thymalfasin
2. Mersha, D. G. A., Fromme, S. E., van Boven, F., Arteaga-Henríquez, G., Wijkhuijs, A., van der Ent, M., Bergmans, R., Baune, B. T., Drexhage, H. A., & Dalm, V. (2025). Norādes uz timozīna alfa-1 antidepresīvo iedarbību nelielā atklātā konceptuālā pētījumā pacientiem ar primāro imūndeficītu un depresiju. Brain, Behavior, and Immunity – Health, 43, https://doi.org/10.1016/j.bbih.2024.100934 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39867848/
3. Tian, Y., Yao, J., Ma, Y., Zhang, P., Zhou, X., Xie, W., un Tang, W. (2025). Timozīns alfa 1 mazina iekaisumu un novērš infekciju pacientiem ar smagu akūtu pankreatītu, izmantojot imūnmodulāciju: sistemātisks pārskats un metaanalīze. Immunology Frontiers, 16, 1571456. https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1571456https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40599771/
4. Loo, W. T. Y., Dou, Y. D., Chou, W. K. J., & Wang, M. (2008). Timozīns alfa 1 sniedz īstermiņa un ilgtermiņa ieguvumus izsistu zobu reimplantācijā: dubultmaskēts, randomizēts kontroles izmēģinājuma pētījums. American Journal of Emergency Medicine, 26(5), 574-577. https://doi.org/10.1016/j.ajem.2007.09.007 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18534287/
5. Ramachandrans, R., Kacensteins, D. A., Vinters, M. A., Kundu, S. K., un Merigans, T. C. (1996). Polietilēnglikolmodificēts interteikīns-2 un timozīns alfa 1 1. tipa humanā imūndeficīta vīrusa infekcijas gadījumā. Journal of Infectious Diseases, 173(4), 1005–1008. https://doi.org/10.1093/infdis/173.4.1005 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8603940/
6. Wang, X., Li, W., Niu, C., Pan, L., Li, N., & Li, J. (2011). Timozīns alfa 1 ir saistīts ar uzlabotu šūnu imunitāti un samazinātu infekciju biežumu smaga akūta pankreatīta pacientiem dubultmaskētā, randomizētā kontrolētā pētījumā. Iekaisums, 34(3), 198–202. https://doi.org/10.1007/s10753-010-9224-1 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20549321/
7. Chadwick, D., Pido-Lopez, J., Pires, A., Imami, N., Gotch, F., Villacian, J. S., Ravindran, S., & Paton, N. I. (2003). A pilot study of the safety and efficacy of thymosin alpha 1 in augmenting immune reconstitution in HIV-infected patients with low CD4 counts taking highly active antiretroviral therapy. Clinical and Experimental Immunology, 134(3), 477–481. https://doi.org/10.1111/j.1365-2249.2003.02331.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14632754/
8. Ershler, W. B., Gravenstein, S., & Geloo, Z. S. (2007). Timozīns alfa 1 kā gripas vakcinācijas papildlīdzeklis gados vecākiem cilvēkiem: pamatojums un pētījumu kopsavilkumi. Ņujorkas Zinātņu akadēmijas vēstneši, 1112(1), 375-384. https://doi.org/10.1196/annals.1415.050 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17600281/
9. Garaci, E., Rocchi, G., Perroni, L., D’Agostini, C., Soscia, F., Grelli, S., Mastino, A., & Favalli, C. (1994). Kombinētā terapija ar zidovudīnu, timozīnu alfa 1 un interferonu alfa cilvēka imūndeficīta vīrusa infekcijas gadījumā. Starptautiskais klīniskās un laboratoriskās izpētes žurnāls, 24(1), 23–28. https://doi.org/10.1007/BF02592405 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7910053/
10. Naz, R. K., Menge, A. C., & Sacco, A. (1995). Ārstēšana ar timozīnu alfa-1 palielina neauglīgu vīriešu spermatozoīdu apaugļošanas spēju: multicentru pētījums. Archives of Andrology, 35(2), 149–154. https://doi.org/10.3109/01485019508987866 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8579476/
11. Huang, X., Mao, W., Hu, X., Qin, F., Zhao, H., Zhang, A., Wang, X., Stoppe, C., Zhou, D., Ke, L., & Ni, H. (2024). Imūnsistēmu stiprinoša terapija akūta nekrotizējoša pankreatīta pacientiem ar vielmaiņas traucējumiem: randomised klīniskā pētījuma post hoc analīze. Gut and Liver, 18(5), 906–914. https://doi.org/10.5009/gnl230326 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38356344/
12. Wang, L., Guo, C., Hou, M., Li, L., Zhang, C., Chen, F., Qin, P., Peng, J., He, W., & Chu, X. (2007). Timozīna alfa-1 un lielas devas deksametazona kombinētā terapija pacientiem ar hronisku idiopātisku trombocitopēnisko purpuru. Zhonghua Nei Ke Za Zhi, 46(4), 274–276. PMID: 17637261 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17637261/
13. Ji, S.-M., Li, L.-S., Sun, Q.-Q., Chen, J.-S., Sha, G.-Z., & Liu, Z.-H. (2007). Timozīna alfa 1 terapijas imunoregulācija citomegalovīrusa infekcijas gadījumā, ko pavada akūts respiratorā distresa sindroms pēc nieru transplantācijas. Transplantation Proceedings, 39(1), 115–119. https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2006.10.005 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17275486/
14. Ju, Dž., Vans, K., Vans, L., Dzons, D., un He, S. (2024). PD-1 inhibitors kombinācijā ar SBRT, GM-CSF un timozīnu alfa-1 metastātiska krūts vēža gadījumā: Klīnisks gadījums un literatūras apskats. Medicīna (Baltimora), 103(34), e39271. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000039271 【PMID: 39183403 | PMCID: PMC11346870】. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39183403/
15. An, T. T., Liu, X. Y., Fang, J., & Wu, M. N. (2004). Primary assessment of treatment effect of thymosin alpha1 on chemotherapy-induced neurotoxicity. Ai Zheng, 23 gadi(11 Suppl), 1428-1430. PMID: 15566650. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15566650/
16. Wang, G., He, F., Xu, Y., Zhang, Y., Wang, X., Zhou, C., Huang, Y., & Zou, J. (2017). Imunopotenciators timozīns alfa-1 veicina neiroenģenēzi un kognīciju attīstības stadijā esošai pelei, izmantojot sistēmisku Th1 novirzi. Neuroscience Bulletin, 33(6), 675–684. https://doi.org/10.1007/s12264-017-0162-x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28780644/
17. Yang, S., Liu, Z. W., Zhou, W. X., & Zhang, Y. X. (2003). Timozīns alfa-1 modulē eksitatorisko sinaptisko pārvadi žurku kultivētos hipokampa neironos. Neuroscience Letters, 350(2), 81–84. https://doi.org/10.1016/s0304-3940(03)00862-0 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12972158/
18. Ši, Q. X., Čens, B., Nie, C., Džao, Z. P., Džans, Dž. H., Si, S. J., Cui, S. Dž., & Gu, Dž. V. (2020). Timozīna α1 ietekme uz sprādziena izraisītas traumatiskas galvas smadzeņu traumas radītu kognitīvo disfunkciju uzlabošanos žurkām: tau proteīna fosforilēšanas inhibīcijas iesaiste Thr205 epitopā. Smadzeņu izpēte, 1747, 147038. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2020.147038 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32738231/
19. Turrini, P., Tirassa, P., Vigneti, E., & Aloe, L. (1998). A role of the thymus and thymosin-alpha1 in brain NGF levels and NGF receptor expression. Neiroimunoloģijas žurnāls, 82(1), 64–72. https://doi.org/10.1016/S0165-5728(97)00189-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9526847/
20. Huang, J., Jiang, H., Pan, M., Jiang, Y., & Xie, L. (2020). Imūnstimulators timozīns alfa-1 mazina iekaisuma izraisītas sāpes, modulējot Wnt3a/β-katenīna ceļu muguras smadzenēs. NeuroReport, 31(1), 69–75. https://doi.org/10.1097/WNR.0000000000001370 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31764244/
21. Wang, X., Zeng, X., Yang, B., Zhao, S., Chen, W., & Guo, X. (2015). Efficacy of thymosin α1 and interferon α for the treatment of severe acute pancreatitis in a rat model. Molekulārās medicīnas ziņojumi, 12(5), 6775–6781. https://doi.org/10.3892/mmr.2015.4277 【PMID: 26330363 | PMCID: PMC4626153】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26330363/
22. Yao, W., Zhu, Q., Yuan, Y., Qiao, M., Zhang, Y., & Zhai, Z. (2007). Timozīns alfa 1 uzlabo smagu akutu pankreatītu žurkām, regulējot perifēro T šūnu skaitu un citokīnu līmeni serumā. Gastroenteroloģijas un hepatoloģijas žurnāls, 22(11), 1866–1871. https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.2006.04699.x 【PMID: 17914961】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17914961/
23. Romani, L., Oikonomou, V., Moretti, S., Iannitti, R. G., D’Adamo, M. C., Villella, V. R., Pariano, M., Sforna, L., Borghi, M., Bellet, M. M., Fallarino, F., Pallotta, M. T., Servillo, G., Ferrari, E., Puccetti, P., Kroemer, G., Pessia, M., Maiuri, L., Goldstein, A. L., & Garaci, E. (2017). Timozīns α1 ir potenciāla, spēcīga uz vienu molekulu balstīta terapija cistiskās fibrozes ārstēšanai. Nature Medicine, 23(5), 590–600. https://doi.org/10.1038/nm.4305 【PMID: 28394330, PMCID: PMC5420451】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28394330/
24. Naz, R. K., Kaplan, P., & Goldstein, A. L. (1992). Timozīns alfa-1 uzlabo cilvēka spermatozoīdu apaugļošanas spēju: Nozīme vīriešu neauglības diagnostikā un ārstēšanā. Reprodukcijas bioloģija, 47(6), 1064-1072. https://doi.org/10.1095/biolreprod47.6.1064 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1493170/
25. Naz, R. K., Kaplans, P., Badamčians, M. un Goldsteins, A. L. (1995). Sintētiskā timozīna-alfa 1 un tā analogu ietekme uz cilvēka spermatozoīdu spēju apaugļot: bioloģiski aktīva, stabila epitopa meklējumi. Archives of Andrology, 35(1), 63–69. https://doi.org/10.3109/01485019508987855 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8554434/
26. Qiu, L., Zhang, C., Zhang, J., Liang, J., Liu, J., Ji, C., & Yang, J. Y. (2009). Intraperitoneal co-administration of thymosin alpha-1 ameliorates streptozotocin-induced pancreatic lesions and diabetes in C57BL/6 mice. International Journal of Molecular Medicine, 23(5), 597–602. https://doi.org/10.3892/ijmm_00000169 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19360317/
27. Renga, G., Bellet, M. M., Pariano, M., Gargaro, M., Stincardini, C., D’Onofrio, F., Mosci, P., Brancorsini, S., Bartoli, A., Goldstein, A. L., Garaci, E., Romani, L., & Costantini, C. (2020). Timozīns alfa-1 aizsargā pret CTLA-4 izraisītu zarnu imūnpatoloģiju. Life Science Alliance, 3(10), e202000662. https://doi.org/10.26508/lsa.202000662 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32817121/
28. di Francesco, P., Gaziano, R., Casalinuovo, I. A., Belogi, L., Palamara, A. T., Favalli, C., un Garaci, E. (1994). Flukonazola un timozīna alfa 1 kombinētais efekts uz sistēmisku kandidozi pelēm, kuras imūnsompresētas ar morfīna terapiju. „Clinical and Experimental Immunology”, 97(3), 347–352. https://doi.org/10.1111/j.1365-2249.1994.tb06093.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8082290/