Timozina alfa-1 (Tα1): regulacija imunskega sistema, klinične raziskave in nove smernice eksperimentalnih raziskav

Kaj je timozin alfa-1?

Tymozin alfa-1 (Tα1), znan tudi kot timalfazin, je naravno prisoten peptid, ki je bil prvič izoliran iz žolčnih žlez. Njegova biološka aktivnost je tesno povezana z regulacijo imunskega sistema, vključno z razvojem T-celic, delovanjem imunskih celic in koordinacijo vnetnega odziva. Peptid je odobren za uporabo v nekaterih indikacijah, med drugim pri kroničnem virusnem hepatitisu, v številnih državah. Status registracije in natančen obseg odobrenih indikacij se razlikujejo glede na jurisdikcijo. Dovoljenje za promet v eni državi ne pomeni avtomatskega dovoljenja za uporabo v vseh boleznih, obravnavanih v tem pregledu.

Ker imunološka signalizacija vpliva na nevrološke, hormonske in regenerativne poti tkiv, so znanstveniki začeli raziskovati Tα1 tudi izven njenih tradicionalnih aplikacij pri nalezljivih boleznih. Raziskave so zajele hudo vnetje trebušne slinavke, cepljenje proti virusu HIV, imunsko motnjo, povezano z virusom HIV, zaplete po presaditvah, depresivne simptome, celjenje obolelih zobnih tkiv, reproduktivne funkcije ter zaplete kemoterapije. Mnočen del teh raziskav je še vedno v začetni fazi, rezultati iz preskusov na živalih ali izoliranih celicah pa še ne pomenijo dokazov za klinično učinkovitost pri ljudeh.

Nadzorovanih kliničnih raziskav, opazovalnih raziskav ali nekontroliranih poročil o ljudeh in predkliničnih poskusih ni prikazano v spodnjem pregledu. Eksperimentalne sheme dajanja so opisane le za prikaz metodologije objavljenih raziskav in ne kot priporočila za individualno uporabo.

Ilustracija: molekularna struktura timalfazina (PubChem [1]).

Klinične raziskave timozina alfa-1 pri ljudeh

Depresija in motnje odpornosti pri splošnem spremenljivem pomanjkanju odpornosti

V majhnem, odprtemu preskušanju, ki je preverjalo začetno znanstveno zasnovo Mersha in sodelavcev (2025), so ocenili Tα1 pri petih osebah z običajnim spremenjenim pomanjkanjem odpornosti (CVID) in depresijo. Udeleženci so tedensko prejeli 1,6 mg prvi teden, nato pa injekcije dvakrat na teden še sedem tednov. Povprečni rezultati na lestvicah ocene depresije so se zmanjšali za 52%, v primerjavi z zmanjšanjem za 36% v primerjalni skupini, ki je prejemala standardno oskrbo.

Raziskovalci so opazili tudi nižje koncentracije interlevkina 6 (IL-6) in znake povečane proizvodnje prvih T-celic. Po koncu dajanja peptida so se depresivni simptomi vrnili pri dveh udeležencih z najtežjimi simptomi, medtem ko se je del imunoloških sprememb umiril. Čeprav rezultati kažejo na možen odnos med obnovo imunskih funkcij in razpoloženjem, študija z petimi udeleženci brez slepega dela ne omogoča ugotovitve, ali je Tα1 učinkovito antidepresivno zdravilo [2].

Težko akutno vnetje trebušne slinavke: dokazi iz randomiziranih študij

Tian in sodelavci (2025) so izvedli skupno analizo petih randomiziranih kontroliranih raziskav, ki so vključevale 706 bolnikov s hudo akutno pankreatitisom. V primerjavi s standardnim zdravljenjem je uporaba Tα1 povezana z višjimi vrednostmi limfocitov T CD4⁺ (povprečna razlika [MD] 4,53) in izboljšanjem razmerja CD4⁺/CD8⁺ (MD 0,42).

Analiza podskupin je pokazala zmanjšanje koncentracije C-reaktivnega proteina (CRP) pri nižjih odmerkih (MD −30,12 mg/l), medtem ko v skupinah, ki so prejemale višje odmerke, ni bilo opaziti enakega odčitka. Zunajplodne okužbe so bile pogostejše (relativno tveganje [RR] 0,56), vključno z okužbami krvi (RR 0,60) in okužbami trebušne votline (RR 0,38). Vendar pa ni bilo opaziti očitnega zmanjšanja pogostnosti pljučnih okužb.

Rezultati na lestvici težavnosti APACHE II so se nekoliko izboljšali (MD −1,52), vendar ni bilo ugotovljeno statistično jasno skrajšanje trajanja hospitalizacije. Rezultati upravičujejo nadaljnjo oceno Tα1 kot potencialnega dodatnega zdravljenja pri izbranih bolnikih v težkem stanju, in ne kot nadomestilo za priznane metode zdravljenja pankreatitisa [3].

V prejšnjem randomiziranem dvojno slepem preskušanju so Wang in sodelavci (2011) analizirali subkutano dajanje Tα1 v odmerku 3,2 mg dvakrat na dan v obdobju sedmih dni pri bolnikih s hudo akutno pankreatitisom. Na 8. in 28. dan so pri udeležencih, ki so prejemali peptid, opazili hitrejše obnavljanje ekspresije HLA-DR na monocytih ter izboljšanje razmerja CD4/CD8.

Prav tako so zabeležili manj pozitivnih vzorce krvi in materije iz trebušne votline ter krajše bivanje v oddelku intenzivne terapije. Raziskava kaže, da lahko spremembe imunskega sistema spremljajo izboljšanje rezultatov v zvezi z okužbami. Vendar pa zaključki ostajajo omejeni na raziskano bolniško populacijo in uporabljen protokol [6].

Huang in sodelavci (2024) so izvedli analizo post hoc za preverjanje, ali so motnje presnove vplivale na odziv na zdravljenje pri 502 bolnikih z akutnim žilnim vnetjem trebušne slinavke. Med 271 bolniki z hiperglikemično okužbo je pri 18,8% bolnikih, ki so prejemali Tα1, v 90 dneh po pojavu okužbe prišlo do okužbe trebušne slinavke, v primerjavi z 29,7% v skupini s placebom. Dodeljeni tvegani faktor je bil 0,80 z 95% -odstotnim intervalom zaupanja 0,37–0,97 in p = 0,03.

Podobne koristi niso bile potrjene pri bolnikih z samim hipertrigliceridemijo ali pri ljudeh, pri katerih sta oba motnja hkrati prisotna. Nekatere analize, ki so upoštevale dodatne spremenljivke, so podpirale ugotovljeno povezavo v podskupini. Vendar pa primerjalne analize post hoc predvsem služijo za formulacijo hipotez in zahtevajo potrditev v prospektivnih raziskavah [11].

Ponovna implantacija zob in celjenje tkiv v območju dlesni

Loo in sodelavci (2008) so v randomiziranem pilotnem preskušanju z dvojno slepo metodo raziskovali 73 bolnikov, ki so bili podvrženi reimplantaciji zlomljenih zob. V primerjavi s fiziološko raztopino je uporaba Tα1 v obdobju po posegu povezana z nižjimi vrednostmi interferona, alfa-tumornega faktorja (TNF-α) in IL-6 ter z višjim številom levkocitov. Vse te razlike so dosegale sporočeno raven pomembnosti p < 0,05.

Raziskovalci so opisali tudi boljše celjenje dlesni, manj gibljivost zob, redkejše pojavljanje ankylozije ter daljšo obstojnost reimplantiranih zob (p < 0,05). Rezultati kažejo, da lokalna ali sistemska modulacija imunosti lahko vpliva na celjenje po stomatoloških poškodbah. Majhna števila raziskav pa omejuje možnost prenosa teh opažanj na običajno stomatološko prakso [4].

HIV: obnova imunosti in kombinirano zdravljenje

Ramachandran in sodelavci (1996) so ocenjevali Tα1 v kombinaciji z glicerolom polietilena modificiranim z interleukino 2 (PEG-IL-2) pri odraslih okuženih z virusom HIV-1, ki so prejemali zidovudin in imeli število limfocitov CD4 v razponu od 50 do 250 celic/µl.

PEG-IL-2 so dajali intravensko v odmerku 10⁶ IU/m² vsak drugi teden 20 tednov. Po štirih odmerkih so dajali Tα1 enkrat na teden, postopoma povečevali raziskovano odmerek od 400 do 1600 µg/m² v dveh mesecih.

Med zdravljenjem s PEG-IL-2 se je število limfocitov CD4 povečalo za približno 30–40%, vendar dodajanje Tα1 ni prineslo nadaljnjega merljivega povečanja. Raziskave virusnega DNA, RNA v serumu in antigena p24 niso pokazale reaktivacije virusa, skupaj pa je bilo na splošno dobro prenašeno. Raziskava torej ponuja močnejše dokaze o možnosti uporabe takšnega kombiniranja kot o dodatni imunološki učinkovitosti [5].

Chadwick in sodelavci (2003) so izvedli pilotno II. fazno raziskavo pri stabilno klinično zdravljenih odraslih, ki so prejemali visoko aktivno protiretrovirusno terapijo (HAART), z ravnijo RNA HIV pod 400 kopij/ml in številom CD4 pod 200 celicami/µl.

Udeleženci so nadaljevali s samim zdravljenjem z HAART ali so dodatno prejemali Tα1 v odmerku 3,2 mg podkožno dvakrat na teden za 12 tednov. Skupna količina CD4, CD8 in CD45 celic se v primerjavi s kontrolno skupino niso znatno povečala. V skupini Tα1 pa se je povečala količina DNK verig, ki nastajajo med prerazporeditvijo receptorja limfocitov T (sjTREC), ki velja za marker, povezan z nedavnim zapustitvijo limfocitov T iz limfoidnega tkiva.

Ni na kakršen koli način niso opisani resni varnostni signali v zvezi z zdravljenjem. Vendar pa rast SJTREC ne bi smela biti enačena z dokazano dolgoročno obnovo imunosti ali izboljšanjem rezultatov zdravljenja HIV [7].

V starejšem, nezaslepljenem, 12-mesečnem randomiziranem preskušanju so Garaci in sodelavci (1994) primerjali sam zydowudin s kombinacijami, ki so vključevale interferon alfa, Tα1 ali oba spojin pri odraslih z številom CD4 od 200 do 500 celic/µl.

Trojni spoj, povezan z večjim številom limfocitov CD4 in boljšimi funkcionalnimi parametri kot samo zydowudina ali katera koli kombinacija dveh zdravil. Laboratorijske raziskave so prav tako pokazale dopolnilno delovanje Tα1 in interferona alfa na aktivnost limfocitov.

Ker se protiretrovirusno zdravljenje močno spremenilo od časa, ko je bilo raziskava izvedena, je treba njene rezultate obravnavati kot zgodovinski dokaz imunoloških raziskav in ne kot osnovo za sodobne odločitve glede zdravljenja HIV [9].

Cepiva proti gripi pri starejših osebah

Ershler in sodelavci (2007) so analizirali izkušnje z živalmi in klinične raziskave o uporabi Tα1 v kombinaciji s cepivi proti gripi pri starejših osebah.

V delu analiziranih raziskav so opisali večjo pogostnost serokonverzije in višje vrednosti protiteles proti hemaglutininu virusa gripe pri splošno sprejemljivi toleranci. Protokoli in raziskane populacije pa so se med seboj razlikovali.

Pregled ni pokazal, da bi dodajanje Tα1 nenehno preprečeval laboratorijsko potrjeno gripo ali njene zaplete. Za določitev kliničnega pomena so potrebna večja, sodobna raziskovanja [8].

Funkcije spermijev in moška neplodnost

Naz in sodelavci (1995) so opisali multicentrično raziskavo, ki je vključevala 68 moških z neplodnostjo, povezano z motnjami delovanja spermijev.

Po izpostavljenosti Tα1 v preučenih pogojih so se rezultati testov penetracije oocitov pri 50 od 68 udeležencev izboljšali; torej približno 76%. Poročani dvig indeksa penetracije je znašal od 31 do 45%, pri vrednostih p od 0,0006 do pod 0,0001.

Te spremembe so bile povezane s koncentracijami Tα1 v spermijskem serumu (r = 0,65–0,74; p = 0,039–0,01).

Oglede se nanašajo na laboratorijske parametre, povezane z oploditvijo, in ne na dokazan izboljšan odstotek nosečnosti ali živih porodov. Zato ne potrjujejo Tα1 kot metode za zdravljenje neplodnosti [10].

Imunološka maloplitetost in obnova števila trombocitov

V primerjalnem raziskovanju, opisanem s strani Wanga in sodelavcev (2007), je 27 bolnikov jemalo samo deksametazon v veliki dozi, medtem ko je 39 ljudi jemalo deksametazon v kombinaciji s Tα1.

Deksametazon so dajali peroralno v odmerku 40 mg štiri dni. Skupina s kombiniranim zdravljenjem je dodatno dobivala 1,6 mg Tα1 pod kožo trikrat na teden v štirih tednih.

Popolni odziv so zabeležili pri 76,9% udeležencih v skupini kombiniranega zdravljenja, v primerjavi s 44,4% v primerjalni skupini. Trajni odziv po šestih mesecih je bil 61,5% in 34,6%. Rezultat ponovnega poslabšanja je bil pri 38,5% udeležencih v primerjavi s 65,4% (p < 0,05).

Profil citokinov je pokazal višje vrednosti IFN-γ, IL-2 in TGF-β1 ter nižje vrednosti IL-4 in IL-10. Koncentracija TGF-β1 je bila povezana s cirkulirajočim Tα1 (r = 0,6028; p < 0,05).

Rezultati upravičujejo nadaljnje raziskave, vendar ne določajo sheme zdravljenja za malnutricijo, ki bi jo bilo mogoče široko uporabljati v klinični praksi [12].

Skupina akutne pljučne insuficience, povezana s citomegalovirusom po presaditvi ledvice

Ji in sodelavci (2007) so raziskovali 46 prejemnikov presajenega ledvice z okužbo z citomegalovirusom (CMV), ki je povzročil hudo akutno pljučno insuficienco (ARDS).

Vsi udeleženci so prejemali intenzivno nujno zdravljenje, ki je vključevalo ganciklovir in ustrezno izbrane protibakterijske ali protiglivične zdravila. Poleg tega je 32 oseb prejemalo Tα1 podkožno v odmerku 1,6 mg na dan ali vsak drugi dan, medtem ko jih 14 ni prejemalo tega peptida.

Navedeni odstotek učinkovitega reševalnega zdravljenja je bil 78,1% proti 50%, smrtnost pa je bila ustrezno 21,9% proti 50%.

Med pripravo na opazovanje se je povečala koncentracija limfocitov CD4⁺ in razmerje CD4⁺/CD8⁺. Pri osebah, ki so preživeli, so se v 7., 14. in 21. dan opazili tudi povečanje števila celic CD4⁺ in CD8⁺.

Majhne skupine z neenako velikim številom bolnikov in zapleteno sočasno zdravljenje pomenita, da je treba rezultate obravnavati kot predhodne dokaze o možnem podpornem zdravljenju [13].

Imunoterapija raka: opis primera večmodalnega zdravljenja

Yu in sodelavci (2024) so opisali primer 48-letnega pacienta z odpornim na zdravljenje, metastatskim, trojno negativnim rakom dojke.

Uporabljali so stereotaktično radioterapijo telesa (SBRT), zaviralec PD-1, faktor za spodbujanje nastajanja granulocitnih in makrofagnih kolonij (GM-CSF) ter Tα1.

Po dveh ciklih je bila po poročilih prvotna maligna sprememba zmanjšana za približno 79%, tri razširitve na pljuča pa za skoraj 57%. Odgovor je izpolnjeval merila za delno odziv po RECIST v1.1.

Parametriji morfologije krvi so ostali stabilni, koncentracija CA19-9 se je zmanjšala, glavna neželena reakcija, ki je bila mogoče obvladati, pa je bila kožna reakcija.

Ker so bile hkrati uporabljene več aktivnih protirakavih metod in opis velja le za enega bolnika, pridobljeno odziv ni mogoče natančno pripisati Tα1 [14].

Obvodna nevropatija, povezana s kemoterapijo

An in njegovi sodelavci (2004) so ocenili 22 ljudi z napredovalim rakom dojke ali pljuč, pri katerih je prišlo do nevrotoksičnosti stopnje 2–4, povezanega s kemoterapijo.

Udeleženci so nadaljevali s shemami, ki so vključevale zdravila, kot so vinorelbin, cisplatin, gemcitabin, paklitaksel, karboplatin ali epirubicin. Hkrati so dobivali Tα1 v odmerku 1,6 mg na dan štiri dni pred kemoterapijo in dvakrat na teden od enega do treh tednov po njej.

Pri desetih udeležencih (45,4%) so pri naslednjih nevroloških ocenah ugotovili izboljšanje na raven pod drugim stopnjo nevrotoksičnosti.

Ker ni na voljo kontrolne skupine, ni mogoče razlikovati potencialnega učinka peptida od samostojnega izboljšanja, sprememb v kemoterapiji ali drugih dejavnikov [15].

Predklinične raziskave: živalski modeli in laboratorijske poskuse

Razvijajoči se možgani: nevrogenza, učenje in imunološka signalizacija

Wang in sodelavci (2017) so dajali Tα1 novorojenim mišicam in nato ocenjevali njihove kognitivne funkcije in razvoj hipokampa.

Živali, ki so prejemale peptid, so dosegale boljše rezultate pri nalogah, povezanih z učenjem in spominom. Obenem so opazili intenzivnejšo nevrogenizo v hipokampu ter spremembe imunološke ravnovesja, ki so bile spremljane z zvišanjem ravni nevrotrofnega molekularnega faktora (BDNF), nevrotrofnega faktora rasti (NGF) in insulina podobnega rastnega faktorja 1 (IGF-1).

V eksperimentalno povzročenem modelu Tα1 je tudi zaščitil proces nastajanja novih nevronov.

V viru poročila ni navedena eksperimentalna doza. To so rezultati raziskav o možganskem razvoju mišic in jih ni mogoče interpretirati kot dokaz izboljšanja kognitivnih funkcij pri otrocih [16].

V laboratorijih za razmnoževanje hipokampnih nevronov Yang in sodelavci (2003) so analizirali Tα1 pri koncentracijah 1 in 10 µg/ml.

Razstava je povečevala pogostost spodbudnih sinaptičnih dogodkov brez ustreznega povečanja amplitude posameznih dogodkov. Takšen vzorec nakazuje spremembo verjetnosti sinaptičnega prenosa in ne krepitev posameznih signalov.

Rezultati kažejo na celični mehanizem, ki zahteva nadaljnje raziskave, vendar ne potrjujejo izboljšanja spomina pri ljudeh [17].

Poškodba možganov zaradi udarne valove

Shi in sodelavci (2020) so raziskovali podgane, ki so bile poškodovane zaradi poškodbe možganov, povezano z delovanjem udarnih valov.

Živali so dobivale Tα1 v odmerku 200 µg/kg dvakrat na dan tri dni ali dva tedna.

V zvezi z preživetjem je bilo zabeleženo majhno, statistično nepomembno zgodnje izboljšanje. Živali, ki so prejemale peptid, pa so dosegale boljše rezultate v laboratorijskih testih za ocenjevanje učenja in prostorske spomina.

Opisano je tudi manjše fosforilacijo beljakovine tau na mestu Thr205, zmanjšanje vnetja in manjše otekline možganov.

Rezultati kažejo na možen povezavo med modulacijo odpornosti in potmi poškodbe nevronov, vendar potrebujejo neodvisno ponavljanje in raziskave z udeležbo ljudi [18].

Dejavniki, ki izvirajo iz grabeža in zgodnji razvoj živčnega sistema

Turrini in sodelavci (1998) so preučevali povezavo med gnezditvijo in razvijajočim se živčevjem.

Odstranitev grabeža pri novorojenih živalih je bila povezana s poslabšanjem signala NGF, spremembami živčnih povezav in zmanjšanjem cholinergične aktivnosti.

Neposredno dajanje Tα1 v možgane je delno ponovno vzpostavilo parametre, povezane z NGF, nevronska povezovanja in acetilholinsko odvisno aktivnost.

Ker je eksperiment vključeval živalski model v fazi razvoja in neposredno dajanje v možgane, rezultatov ni mogoče prenesti na običajno sistemsko uporabo [19].

Vnetni bolečine in signali v hrbtenjači

V modelu vnetja, ki ga je povzročil popoln adjuvans Freunda pri glodalcih, je raziskava označenega z [20] pokazala, da Tα1 zmanjšuje mehansko alodinijo in termično hiperalgezijo.

Meritve v hrbtenjači so pokazale nižje ravni IFN-γ, TNF-α in BDNF ter zmanjšano aktivnost Wnt3a/β-cateninovega poteka.

Predlagani mehanizem vključuje spremembo komunikacije med imunološko in nevroglialno signalizacijo v hrbtenjači.

Rezultati izkustvenih raziskav na živalih ne potrjujejo protivnetnega učinka pri ljudeh niti ne določajo protokola za zdravljenje bolečine [20].

Težko vnetje trebušne slinavke: preživetje in poškodbe organov pri podganah

Wang in sodelavci (2015) so osebno ocenjevali Tα1 in interferon alfa pri podganah z hudo pankreatitisom, ki ga je povzročil natrijev taurokholan.

Eksperimentalne intervencije so vključevale intravensko dajanje Tα1 v odmerku 26,7 µg/kg ali interferona alfa v odmerku 4,0 × 10⁵ U/kg.

Obe intervenciji sta zmanjšala markerje poškodbe trebušne slinavke in jeter, vključno z AST, LDH, α-amilazom in lipazami ter prokalcitonom in vnetnimi citokini TNF-α, IL-4, IL-5 in IL-18.

Izboljšale so se vrednosti limfocitov CD3⁺, CD4⁺ in CD8⁺, medtem ko so histološki pregledi pokazali manjše poškodbe trebušne slinavke in pljuč.

Smrtnost je bila 50% pri živalih, ki niso prejemale zdravila, 25% v skupini Tα1 in 33% v skupini interferona alfa.

Eksperiment ponuja mehanistične premise glede modulacije odpornosti pri hudi poškodbi organov, vendar ne predstavlja neposrednega kliničnega dokaza [21].

Yao in sodelavci (2007) so preučevali podkožno dajanje Tα1 v odmerku 100 µg/kg neposredno po povzročitvi hude pankreatitisa pri podganah ter ponovno po dveh urah.

Raven IL-1β in TNF-α sta se zmanjšala, oteklina trebušne slinavke je bila manjša, razporeditev podpopulacije limfocitov T pa se je spremenila.

V tkivnih pripravkih so opazili manjše poškodbe trebušne slinavke, preživetje po 72 urah pa je bilo večje kot pri živalih, ki niso bile zdravljene.

Hkrati se aktivnost amilaze in lipaze ni bistveno spremenila. Neenotni rezultati biomarkerjev kažejo, zakaj korist eksperimentalnih metod ne smemo predstavljati kot enako izboljšanje vseh parametrov bolezni [22].

Mukoviszidoza: vnetni proces in predelava beljakovin CFTR

Romani in sodelavci (2017) so ocenjevali Tα1 v mišjih modelih mukopolisaharidoze ter v celicah sluznice dihal, pridobljenih od bolnikov, ki so vsebovale variant p.Phe508del beljakovine CFTR.

V eksperimentih so opisali manjše vnetje dihalnih poti ter izboljšanje lameliranja, zorenja in stabilnosti CFTR ter transporta kloridnih ionov.

To združitev učinkov je sprožila zanimanje za molekulo, ki bi lahko vplivala tako na imunološko signalizacijo kot tudi na delovanje nablastnih ionskih kanalov.

Rezultati raziskav na podganah in ex vivo celicah pa ne kažejo učinkovitosti pri bolnikih, opisani mehanizmi pa potrebujejo potrditev v kliničnih raziskavah [23].

Eksperimenti z ljudskimi semenčicami in povezava med strukturo in aktivnostjo peptida

Naz in sodelavci (1992) so raziskovali človeške sperme v laboratorijskih testih penetracije in gibljivosti.

Sinteza Tα1 je povečala sposobnost spermijev za penetracijo (p < 0,001), medtem ko timozin beta-4 ni povzročila enakega učinka.

Protivirusna imuniteta proti Tα1 ali timozinu beta-4 je prav tako povečala penetracijo, v nekaterih primerjavah celo 4,7-krat (p < 0,001).

Zavezovanje protiteles se je osredotočalo v okolici akrosoma. Intervencije, povezane s Tα1, so spreminjale spontano in stimulirano s kalijem akrosomalno reakcijo, sproščanje akrozina ter izbrane gibalne značilnosti povezane s hiperaktivnostjo.

Skupna gibljivost spermijev se ni spremenila. V vzorcih sperme moških z motnjami funkcije spermijev je bila koncentracija Tα1 nižja kot pri plodnih moških (p = 0,002).

Gre za laboratorijske končne rezultate in ne za dokaze o izboljšanju plodnosti v klinični praksi [24].

V naslednjem raziskovanju so struktura–aktivnost Naz in sodelavci (1995) primerjali nepoškodovano Tα1 s šestimi spremenjenimi peptidi.

Naravna molekula je povečala penetracijo spermijev (p < 0,0001), najmočnejši odziv v omenjenem testu pa je bil dosežen pri 0,5 µg na 100 µl.

Med variantami so ostale aktivne Tα1-Gly-NH₂ in C-končni fragment, sestavljen iz 14 aminokislin (Tα1-C14).

Rezultati so kazali na pomen regija C-konca, hkrati pa kažejo, da celotna struktura peptida prispeva k maksimalni aktivnosti.

Noben od preučenih variant ni zmanjšal penetracije ali spremenil splošne plodnosti v primerjavi s kontrolno skupino. Podatki podpirajo biokemijske raziskave peptida, vendar ne potrjujejo učinkovitega zdravljenja neplodnosti [25].

Eksperimentalna sladkorna bolezen in zaščita beta celic trebušne slinavke

Quiu in sodelavci (2009) so raziskovali Tα1 pri miših C57BL/6 s sladkorno boleznijo, ki jo povzroča streptozotocin.

Živali so dobivale intravensko Tα1 v odmerkih 0,1 ali 1 µg/kg na dan 35 dni.

V obeh skupinah je bila koncentracija glukoze nižja kot pri nekaterih brez zdravljenja sladkorne bolezni pri mačkah, čeprav se niso vrnile na normalne vrednosti.

Pri višji odmerku je koncentracija krožeče insulina dvakrat narasla (p < 0,001).

Histološka analiza je pokazala manjše stopnje vnetja trebušne slinavke, izgubo trebušnih celic in izgubo beta celic.

Zasledili so se tudi vrednosti oksidativnega stresa. Raven glutationa se je povečala za približno 1,92-krat (p < 0,01), koncentracija malondialdehida pa se je znižala na 81,9% vrednosti, ki jih je opazila primerjalna skupina z diabetesom (p < 0,05), medtem ko sta se povečali aktivnost dismutaze nadtlenke in katalaza.

Rezultati kažejo na možne protimikrobne in stresno povezane oksidativne poti, vendar ne potrjujejo Tα1 kot metode zdravljenja sladkorne bolezni [26].

Poremeščanje debelega črevesa v povezavi s kontrolnimi točkami in protirakavim imunskim odzivom

Renga in sodelavci (2020) so uporabili miške za raziskovanje črevesnega vnetja, ki ga povzroča blokada CTLA-4.

Tα1 je zmanjševala eksperimentalno vnetje debelega črevesa in poškodbe tkiva, hkrati pa je ohranila protirakaven učinek zdravljenja z blokiranjem kontrolnih točk.

Mehanistična raziskovanja so pokazala, da je v črevesju prenašalni pot odvisen od indoloamin-2,3-dioksigenaze 1 (IDO1), brez hkratnega povečanja IDO1 v tumorju.

Opazili so tudi spremembe v signalizaciji dendritičnih celic ter v ravnovesju med CD8⁺ T-limfociti in regulatornimi T-limfociti v okolju tumorja.

Rezultati kažejo na možnost ločitve imunološke toksičnosti v črevesju od protirakavih učinkov, vendar klinične koristi in varnost ostajata nepotrjena [27].

Splošna kandidoza v okviru eksperimentalnega imunosupresije

Di Francesco in sodelavci (1994) so raziskovali sistemsko okužbo Candida albicans pri miših, vključno z živalmi, katerih imunski sistemi so oslabljeni z morfinom.

Ekspresivna številka mikrobov, ki so bili uporabljeni za okužbo, je bila 10⁶.

Kombinacija Tα1 in flukonazolom je podaljšala preživetje in zmanjšala obremenitev ledvic zaradi glivične okužbe bolj kot katera koli od teh posegov posebej.

Raziskovalci so te učinke povezovali z obnavljanjem protiglivične aktivnosti nevtrofilcev, funkcijami NK celic in spremembami v limfokinih.

Flukonazol je bil manj učinkovit pri živalih z odpornostjo, oslabljeno z morfinom, medtem ko je dodajanje Tα1 delno povrnilo njegovo aktivnost.

Rezultati so omejeni na eksperimentalni model okužbe in ne podpirajo klinične uporabe takšnega protiglivičnega spojin brez ustreznih študij [28].

Kako interpretirati sheme dajanja Tα1, opisane v raziskavah?

V znanstveni literaturi so opisani različni načini dajanja Tα1 glede na bolezen, raziskovalni projekt in pogoje zdravljenja.

V nekaj raziskavah pri ljudeh so uporabljali stalne subkutane odmerke 1,6 mg, včasih dvakrat na teden. V raziskavi o maloputnih boleznih je peptid dajali trikrat na teden, v delu raziskav o akutnih stanjih ali zapletih kemoterapije pa so uporabljali kratke cikle dnevnega dajanja.

V enem od raziskav o hudi pankreatitisu so bolnike zdravili z 3,2 mg dvakrat na dan v obdobju sedmih dni. V raziskavah o podpornem zdravljenju HIV so analizirali tudi tedenske injekcije, prilagojene površini telesa, v razponu od 400 do 1600 µg/m².

Navedeni obdobji raziskovanja sta zajemala tako kratke bolnišnične intervencije kot približno 8–12 tednov raziskav o obnovi odpornosti ali depresivnih simptomih.

Te vrednosti opisujejo zgodovinske raziskovalne protokole. Ne predstavljajo univerzalnega odmerka, priporočenega sheme uporabe niti dokaza, da bi Tα1 morala biti uporabljena pri eksperimentalnih indikacijah, opisanih v članku.

Odločitve glede zdravljenja so odvisne od lokalnega statusa registracije, kakovosti zdravila, indikacije, kliničnega stanja in ocene specialista.

Kakšne zaključke je mogoče izvesti iz razpoložljivih dokazov?

Imunoglobulinska zdravila imajo dolgo zgodovino raziskav kot imunomodulirajoči peptidi. Najboljše rezultate raziskav pri ljudeh, predstavljene v tem pregledu, so pokazali za parametre, povezane z imunostjo v določenih kliničnih situacijah, vključno s hudo akutnim vnetjem trebušne slinavke.

Preostanek indikacij temelji na majhnih kliničnih raziskavah, post hoc analizah, nekontroliranih poročilih ali laboratorijskih poskusih.

Izboljšanje parametrov citokinov, markerjev T-celic, vedenja živali ali funkcij celic zagotavlja pomembne biološke informacije. Vendar pa to ne sme pomeniti manjše pogostnosti bolezni, večje preživetja ali boljšega kakovost življenja.

Posebej previdna interpretacija zahtevajo rezultati glede depresije, plodnosti, protinemoroznega odziva, nevroloških poškodb, sladkorne bolezni in mukopolisahidaze.

Dostopni podatki utemeljujejo znanstveno zanimanje, vendar ne omogočajo oblikovanja splošnih trditev o potrjenih kliničnih koristih.

Prihodnje raziskave bi morale biti osredotočene na ustrezno število, zaslepljenih kliničnih preskušanj z klinično pomembnimi končnimi točkami in preglednim poročanjem o neželenih učinkih.

Uredniško opozorilo: Ta članek predstavlja rezultate objavljenih znanstvenih raziskav in ne predstavlja navodila za predpisovanje, odmerjanje ali samostojno dajanje timozina alfa-1. Klinični status timalfazina in dovoljena indikacija za njegovo uporabo se razlikujejo glede na državo.

Reference

1. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Thymalfasin
2. Mersha, D. G. A., Fromme, S. E., van Boven, F., Arteaga-Henríquez, G., Wijkhuijs, A., van der Ent, M., Bergmans, R., Baune, B. T., Drexhage, H. A., & Dalm, V. (2025). Indikacije za antidepresivni učinek timozina alfa-1 v majhnem odprtem preskušanju dokazovanja koncepta pri bolnikih s skupno spremenljivo imunsko pomanjkljivostjo in depresijo. Možgani, vedenje in imunost – Zdravje, 43, https://doi.org/10.1016/j.bbih.2024.100934 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39867848/
3. Tian, Y., Yao, J., Ma, Y., Zhang, P., Zhou, X., Xie, W., & Tang, W. (2025). Thymosin alfa 1 lajša vnetje in preprečuje okužbo pri bolnikih s hudo akutno pankreatitisom s pomočjo imunskega uravnavanja: sistematični pregled in meta-analiza. Mejniki v imunologiji, 16, 1571456. https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1571456https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40599771/
4. Loo, W. T. Y., Dou, Y. D., Chou, W. K. J., & Wang, M. (2008). Thymosin alfa 1 zagotavlja kratkoročne in dolgoročne koristi pri ponovni implantaciji izpadlih zob: dvojno slepa randomizirana kontrolirana poskusna študija. American Journal of Emergency Medicine, 26(5), 574-577. https://doi.org/10.1016/j.ajem.2007.09.007 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18534287/
5. Ramachandran, R., Katzenstein, D. A., Winters, M. A., Kundu, S. K., & Merigan, T. C. (1996). Polietilen glikol-modificirana interlevkin-2 in timozin alfa 1 pri okužbi z virusom humane imunodeficience tipa 1. Journal of Infectious Diseases, 173(4), 1005–1008. https://doi.org/10.1093/infdis/173.4.1005 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8603940/
6. Wang, X., Li, W., Niu, C., Pan, L., Li, N., & Li, J. (2011). Thymosin alfa 1 je povezan z izboljšano celično imunostjo in zmanjšano stopnjo okužbe pri bolnikih s hudo akutno boleznijo trebušne slinavke v dvojno slepem randomiziranem kontroliranem preskušanju. Vnetje, 34(3), 198–202. https://doi.org/10.1007/s10753-010-9224-1 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20549321/
7. Chadwick, D., Pido-Lopez, J., Pires, A., Imami, N., Gotch, F., Villacian, J. S., Ravindran, S. in Paton, N. I. (2003). Pilotna študija varnosti in učinkovitosti timozina alfa 1 pri povečanju imunskega obnavljanja pri bolnikih, okuženih z virusom HIV in z nizkim številom CD4 celic ter ki jemljejo zelo aktivno protiretrovirusno terapijo. Klinična in eksperimentalna imunologija, 134(3), 477–481. https://doi.org/10.1111/j.1365-2249.2003.02331.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14632754/
8. Ershler, W. B., Gravenstein, S., & Geloo, Z. S. (2007). Timosin alfa 1 kot dodatek k cepljenju proti gripi pri starejših: obrazložitev in povzetek študij. Letopis newyorške akademije znanosti, 1112(1), 375-384. https://doi.org/10.1196/annals.1415.050 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17600281/
9. Garaci, E., Rocchi, G., Perroni, L., D’Agostini, C., Soscia, F., Grelli, S., Mastino, A., & Favalli, C. (1994). Kombinirana terapija z zidovudinom, timozin alfa 1 in interferonom alfa pri okužbi z virusom humane imunske pomanjkljivosti. Mednarodni časopis za klinične in laboratorijske raziskave, 24(1), 23–28. https://doi.org/10.1007/BF02592405 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7910053/
10. Naz, R. K., Menge, A. C., & Sacco, A. (1995). Zdravljenje z timozinom alfa-1 povečuje plodnost sperme neplodnih moških: multicentrično preskušanje. Archives of Andrology, 35(2), 149–154. https://doi.org/10.3109/01485019508987866 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8579476/
11. Huang, X., Mao, W., Hu, X., Qin, F., Zhao, H., Zhang, A., Wang, X., Stoppe, C., Zhou, D., Ke, L., & Ni, H. (2024). Imunostimulativno zdravljenje pri bolnikih z akutnim nekrotizirajočim pankreatitisom z motnjami presnove: post hoc analiza randomiziranega kliničnega preskušanja. Črevesje in jetra, 18(5), 906–914. https://doi.org/10.5009/gnl230326 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38356344/
12. Wang, L., Guo, C., Hou, M., Li, L., Zhang, C., Chen, F., Qin, P., Peng, J., He, W., & Chu, X. (2007). Kombinirana terapija s timozinom alfa1 in visokim odmerkom deksametazona pri bolnikih s kronično idiopatsko trombocitopenično purpuro. Zhonghua Nei Ke Za Zhi, 46(4), 274–276. PMID: 17637261 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17637261/
13. Ji, S.-M., Li, L.-S., Sun, Q.-Q., Chen, J.-S., Sha, G.-Z., & Liu, Z.-H. (2007). Imunoregulacija zdravljenja s timozinom alfa 1 pri okužbi s citomegalovirusom, ki je bila spremljena z akutnim sindromom dihalnih težav po ledvični presaditvi. Postopek presaditve, 39(1), 115–119. https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2006.10.005 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17275486/
14. Yu, J., Wang, Q., Wang, L., Zong, D., & He, X. (2024). Kombinacija zaviralca PD-1 s SBRT, GM-CSF in timozin alfa-1 pri metastatskem raku dojke: primerovni primer in pregled literature. Medicina (Baltimore), 103(34), e39271. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000039271 【PMID: 39183403 | PMCID: PMC11346870】. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39183403/
15. An, T. T., Liu, X. Y., Fang, J., & Wu, M. N. (2004). Primarna ocena učinka zdravljenja s timozinom alfa1 na nevrotoksičnost, ki jo povzroča kemoterapija. Ai Zheng, 23 let(11 Suppl), 1428-1430. PMID: 15566650. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15566650/
16. Wang, G., He, F., Xu, Y., Zhang, Y., Wang, X., Zhou, C., Huang, Y., & Zou, J. (2017). Imunotopizator timozin alfa-1 spodbuja nevrogeno rast in kognicijo pri razvijajočem se mišu prek sistemske prevlade Th1. Neuroscience Bulletin, 33(6), 675–684. https://doi.org/10.1007/s12264-017-0162-x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28780644/
17. Yang, S., Liu, Z. W., Zhou, W. X., & Zhang, Y. X. (2003). Timozin alfa-1 modulira vzbujajočo sinaptično prenos v kultivirane hipokampalne nevronov pri podganah. Neuroscience Letters, 350(2), 81–84. https://doi.org/10.1016/s0304-3940(03)00862-0 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12972158/
18. Shi, Q. X., Chen, B., Nie, C., Zhao, Z. P., Zhang, J. H., Si, S. Y., Cui, S. J., & Gu, J. W. (2020). Izboljšanje kognitivnih motenj po poškodbi možganov zaradi udarnega pojava z vdirajočim vnetjem z uporabo timozina α1 pri podganah: vpliv inhibicije fosforilacije tau na epitopu Thr205. Raziskave možganov, 1747, 147038. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2020.147038 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32738231/
19. Turrini, P., Tirassa, P., Vigneti, E., & Aloe, L. (1998). Vloga timusa in timozina alfa1 pri ravneh NGF v možganih in ekspresiji receptorjev NGF. Journal of Neuroimmunology, 82(1), 64–72. https://doi.org/10.1016/S0165-5728(97)00189-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9526847/
20. Huang, J., Jiang, H., Pan, M., Jiang, Y., & Xie, L. (2020). Imunotopogeni faktor timozin alfa-1 zmanjšuje vnetno bolečino z modulacijo poti Wnt3a/β-catenin v hrbtenjači. NeuroReport, 31(1), 69–75. https://doi.org/10.1097/WNR.0000000000001370 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31764244/
21. Wang, X., Zeng, X., Yang, B., Zhao, S., Chen, W., & Guo, X. (2015). Učinkovitost timozina α1 in interferona α pri zdravljenju hude akutne pankreatitisa v podganjem modelu. Poročila o molekularni medicini, 12(5), 6775–6781. https://doi.org/10.3892/mmr.2015.4277 [PMID: 26330363 | PMCID: PMC4626153]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26330363/
22. Yao, W., Zhu, Q., Yuan, Y., Qiao, M., Zhang, Y., & Zhai, Z. (2007). Thymosin alfa 1 izboljša hudo akutno pankreatitis v podganah z uravnavanjem števila perifernih T-celic in serumske ravni citokinov. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 22(11), 1866–1871. https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.2006.04699.x [PMID: 17914961]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17914961/
23. Romani, L., Oikonomou, V., Moretti, S., Iannitti, R. G., D’Adamo, M. C., Villella, V. R., Pariano, M., Sforna, L., Borghi, M., Bellet, M. M., Fallarino, F., Pallotta, M. T., Servillo, G., Ferrari, E., Puccetti, P., Kroemer, G., Pessia, M., Maiuri, L., Goldstein, A. L. in Garaci, E. (2017). Thymosin α1 predstavlja potencialno učinkovito terapijo na osnovi enojnih molekul za cistično fibrozo. Nature Medicine, 23(5), 590–600. https://doi.org/10.1038/nm.4305 [PMID: 28394330, PMCID: PMC5420451]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28394330/
24. Naz, R. K., Kaplan, P., & Goldstein, A. L. (1992). Timozin alfa-1 povečuje plodnost človeških spermijev: implikacije za diagnosticiranje in zdravljenje neplodnosti pri moških. Biologija razmnoževanja, 47(6), 1064-1072. https://doi.org/10.1095/biolreprod47.6.1064 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1493170/
25. Naz, R. K., Kaplan, P., Badamchian, M., & Goldstein, A. L. (1995). Učinki sintetičnega timozina alfa 1 in njegovih analogov na plodnost sperme pri ljudeh: iskanje biološko aktivnega in stabilnega epitopa. Archives of Andrology, 35(1), 63–69. https://doi.org/10.3109/01485019508987855 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8554434/
26. Qiu, L., Zhang, C., Zhang, J., Liang, J., Liu, J., Ji, C., & Yang, J. Y. (2009). Intraperitonealna sočasna uporaba timozina alfa-1 izboljša pankreatične lezije in diabetes, ki jih povzroča streptozotocin, pri miših C57BL/6. Mednarodni časopis za molekularno medicino, 23(5), 597–602. https://doi.org/10.3892/ijmm_00000169 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19360317/
27. Renga, G., Bellet, M. M., Pariano, M., Gargaro, M., Stincardini, C., D’Onofrio, F., Mosci, P., Brancorsini, S., Bartoli, A., Goldstein, A. L., Garaci, E., Romani, L., & Costantini, C. (2020). Thymosin α1 ščiti pred črevesno imunopatologijo CTLA-4. Life Science Alliance, 3(10), e202000662. https://doi.org/10.26508/lsa.202000662 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32817121/
28. di Francesco, P., Gaziano, R., Casalinuovo, I. A., Belogi, L., Palamara, A. T., Favalli, C., & Garaci, E. (1994). Kombinirani učinek flukonazola in timozina alfa 1 na sistemsko kandidozo pri miših, imunosupresiranih z zdravljenjem z morfinom. Klinična in eksperimentalna imunologija, 97(3), 347–352. https://doi.org/10.1111/j.1365-2249.1994.tb06093.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8082290/