Tymozina alfa-1 (Tα1): reglementarea sistemului imunitar, studii clinice și noile direcții ale cercetării experimentale

Ce este timozina alfa-1?

Tymozina alfa-1 (Tα1), cunoscută și sub numele de thymalfazina, este un peptid natural care a fost pentru prima dată izolată din glanda pituitară. Activitatea sa biologică este strâns legată de reglarea sistemului imunitar, inclusiv de maturarea limfocitelor T, funcționarea celulelor imunitare și coordonarea răspunsului inflamator. Peptida a fost autorizată pentru utilizare în anumite indicații, inclusiv în cazul infecției cronice cu virusul hepatitei B, în multe țări. Statusul de autorizare și domeniul exact al indicațiilor autorizate diferă însă în funcție de jurisdicție. Autorizarea pentru comercializare într-un singur stat nu înseamnă automat autorizarea pentru utilizarea în toate bolile abordate în acest rezumat.

Deoarece semnalizarea imunologică acționează asupra căilor neurologice, hormonale și legate de regenerarea țesuturilor, cercetătorii au început să studieze Tα1 și în afara aplicațiilor sale tradiționale în bolile infecțioase. Studiile au inclus infecția cronică a stomacului, răspunsurile poscomunitare, tulburările de imunitate asociate cu HIV, complicațiile după transplanturi, simptomele depresive, vindecarea țesuturilor gingivale, funcțiile de reproducere și complicațiile tratamentului chimioterapic. O mare parte din aceste lucrări continuă să fie de natură preliminară, iar rezultatele studiilor efectuate pe animale sau pe celule izolate nu constituie dovada eficacității clinice la om.

Prezentarea de mai jos prezintă rezultatele publicate pe categorii de cercetare, distingând studiile clinice controlate, raportările observatorii sau non-controlate privind oamenii și experimentele preclinice. Schemele de administrare experimentale sunt prezentate doar pentru a descrie metodologia studiilor publicate, și nu ca recomandări privind utilizarea individuală.

Ilustrație: structura moleculară a timalfazinei (PubChem [1]).

Studii clinice privind timozina alfa-1 la oameni

Depresia și tulburările de imunitate în deficitul imunitar comun

Într-un mic studiu deschis care a confirmat conceptul ştiinţific inițial al lui Mersha și colaboratorii săi (2025), s-a evaluat Tα1 la cinci persoane cu deficit de imunoglobulină generală (CVID) și depresie. Participanții au primit 1,6 mg pe zi în prima săptămână, iar apoi injecții de două ori pe săptămână timp de șapte săptămâni. Rezultatele medii în scalele de evaluare a depresiei au scăzut cu 52%, comparativ cu o scădere de 36% în grupul de control care a primit îngrijire standard.

Cercetătorii au observat, de asemenea, concentrații mai mici de interleukina 6 (IL-6) și semne de creștere a producției de limfocite T virgine. După încetarea administrării peptidei, simptomele depresive s-au reluat la doi dintre participanți, iar unele modificări imunologice s-au redus. Deși rezultatele sugerează o posibilă legătură între restabilirea funcției imunitare și starea de spirit, un studiu care a inclus cinci persoane, fără stratificare, nu permite să se stabilească dacă Tα1 este un medicament eficient împotriva depresiei [2].

Inflamația pancreatică acută severă: dovezi din studii randomizate

Tian și colaboratorii săi (2025) au efectuat o analiză generalizată a a cinci studii randomizate controlate care au inclus 706 pacienți cu infecție acută severă a pancreasului. În comparație cu tratamentul standard, administrarea Tα1 a fost asociată cu valori mai mari ale numărului de limfocite T CD4⁺ (variația medie [MD] 4,53) și cu o îmbunătățire a raportului CD4⁺/CD8⁺ (variația medie [MD] 0,42).

Analiza subgrupurilor a evidențiat o scădere a concentrației de proteină C-reactivă (CRP) la dozele administrate mai mici (MD −30,12 mg/l), în timp ce în grupele care au primit doze mai mari nu s-a observat o schimbare analogă clară. Infecțiile extra-urinare au fost mai puțin frecvente (risc relativ [RR] 0,56), inclusiv infecțiile sanguine (RR 0,60) și infecțiile abdominale (RR 0,38). Însă nu s-a evidențiat o scădere semnificativă a frecvenței infecțiilor pulmonare.

Rezultatele privind greutatea APACHE II au înregistrat o ușoară îmbunătățire (MD −1,52), dar nu s-a constatat o scurtare statistică a spitalizării. Rezultatele justifică o evaluare ulterioară a Tα1 ca potențial tratament adjuvant la pacienții cu starea gravă, și nu ca înlocuitor al metodelor de tratament convenționale pentru pancreatita [3].

Într-un studiu randomizat anterior cu dublu-orb, Wang și colaboratorii săi (2011) au analizat administrarea subcutanată a Tα1 în doză de 3,2 mg de două ori pe zi timp de șapte zile la pacienți cu pancreatită acută severă. La a 8-a și a 28-a zi, la participanții care au primit peptidul, s-a observat o recuperare mai rapidă a expresiei HLA-DR la monocyte și o îmbunătățire a raportului CD4/CD8.

De asemenea, s-au înregistrat mai puține transfuzii sanguine și materiale din cavitatea abdominală și o perioadă mai scurtă de timp în secția de terapie intensivă. Studiul sugerează că modificările în funcționalitatea sistemului imunitar pot fi asociate cu îmbunătățirea rezultatelor legate de infecții. Cu toate acestea, concluziile rămân limitate la populația spitalară analizată și la protocolul utilizat [6].

Huang și colegii săi (2024) au efectuat o analiză post-hoc pentru a verifica dacă tulburările metabolice au influențat răspunsul la tratament la 502 pacienți cu inflamatie pancreatica acuta. În rândul celor 271 de persoane cu hiperglicemie, inflamația pancreatică infectată a apărut în decurs de 90 de zile la 18,8% dintre cei care au primit Tα1, comparativ cu 29,7% în grupul placebo. Factorul de risc calculat a fost de 0,80, cu un interval de încredere de 95% de 0,37–0,97 și p = 0,03.

Beneficiile similare nu au fost confirmate la pacienții cu hipertrigliceridemie în sine sau la persoanele în care coexistau ambele afecțiuni. Câteva analize care au inclus variabile adiționale au susținut relația observată în subgrup. Cu toate acestea, analizele post-hoc servesc în primul rând pentru formularea ipotezelor și necesită confirmare în studiile prospective [11].

Reprogramarea dinților și vindecarea țesuturilor parodontale

Loo și colaboratorii săi (2008) au studiat 73 pacienți care au fost supuși reimplantării dinților furați într-un studiu pilot randomizat cu dublu-orb. În comparație cu soluția de sare fiziologică, administrarea Tα1 în perioada de după intervenție a fost asociată cu valori mai scăzute ale interferonului, factorului de necroză al tumorilor albe alfa (TNF-α) și IL-6 și cu un număr mai mare de leucocite. Toate aceste diferențe au atins nivelul de semnificație statistică raportat p < 0,05.

Cercetătorii au descris, de asemenea, o vindecare mai bună a gingiilor, o mișcare mai mică a dinților, o frecvență mai mică de apariție a ankylozelor și o menținere mai lungă a dinților reimplantați (p < 0,05). Rezultatele sugerează că modularea locală sau sistemică a răspunsului imunitar poate influența vindecarea după leziuni stomatologice. Însă micul număr de studii limită posibilitatea de a transfera aceste observații în practica stomatologică de rutină [4].

HIV: refacerea imunității și tratamentul combinat

Ramachandran și colegii săi (1996) au evaluat Tα1 în asociere cu interleukină 2 modificată cu polietilen glicol (PEG-IL-2) la adulți infectați cu HIV-1 care au primit zidovudină și au avut o valoare a numărului de limfocite CD4 de 50–250 celule/µl.

PEG-IL-2 a fost administrat intravenos în doze de 10⁶ IU/m² la fiecare două săptămâni, timp de 20 de săptămâni. După patru administrarea, Tα1 a fost administrat o dată pe săptămână, crescând treptat doza testată de la 400 la 1600 µg/m² în decurs de două luni.

În timpul tratamentului cu PEG-IL-2, numărul de limfocite CD4 a crescut cu aproximativ 30–40%, dar adăugarea Tα1 nu a dus la o creștere ulterioară măsurabilă. Analizele ADN-ului virologic, ale ARN-ului în plasmă și ale antigenu p24 nu au indicat reactivarea virusului, iar asocierea a fost în general bine tolerată. Studiul oferă astfel dovezi mai puternice privind posibilitatea utilizării unei astfel de asociere decât asupra eficacității sale imunologice suplimentare [5].

Chadwick și colaboratorii săi (2003) au efectuat un studiu pilot de fază II la adulți stabili clinic, care au primit tratament antiretroviral de înaltă activitate (HAART), cu un nivel de ARN HIV sub 400 copii/ml și o valoare a numărului de celule CD4 sub 200 celule/µl.

Participanții au continuat tratamentul cu HAART sau au primit în plus Tα1 în doză de 3,2 mg subcutanat de două ori pe săptămână timp de 12 săptămâni. Numărul total de celule CD4, CD8 și CD45 nu a crescut semnificativ comparativ cu grupul de control. Însă, în grupul Tα1, numărul de nuclee ADN care se formează în timpul reorganizării receptorului limfocitelor T (sjTREC), considerate un marker asociat cu părăsirea recentă a ganglionului limfatic de către limfocitele T, a crescut.

Nu s-a raportat un semnal grav privind siguranța asociat cu tratamentul. Însă creșterea sjTREC nu ar trebui confundată cu o reconstrucție durabilă a imunității sau cu o îmbunătățire a rezultatelor tratamentului pentru HIV [7].

Într-un studiu randomizat mai vechi, de 12 luni, Garaci și colaboratorii săi (1994) au comparat samotă zydowudina cu combinații care includ interferon alfa, Tα1 sau ambele substanțe la adulți cu un număr de celule CD4 de 200–500 celule/µl.

Legătura triplă a fost asociată cu un număr mai mare de limfocite CD4 și cu parametri funcționali mai buni decât zydovudina în sine sau decât orice combinație a celor două medicamente. Analizele de laborator au sugerat, de asemenea, o interacțiune complementară între Tα1 și interferon alfa asupra activității limfocitelor.

Deoarece tratamentul antiretroviral s-a schimbat semnificativ de la momentul desfășurării studiului, rezultatele acestuia trebuie interpretate ca dovezi istorice din domeniul imunologiei și nu ca fundament pentru deciziile actuale privind tratamentul HIV [9].

Vaccinarea împotriva gripei la persoanele în vârstă

Ershler și colaboratorii săi (2007) au analizat experiențele realizate pe animale și studiile clinice privind utilizarea Tα1 în asociere cu vaccinurile antigripale la vârstnici.

În unele dintre studiile analizate s-a descris o frecvență mai mare a reconversiei serologice și un nivel mai ridicat al anticorpilor împotriva hemaglutininei virusului gripal, cu o toleranță în general acceptabilă. Cu toate acestea, protocoalele și populațiile studiate au fost diferite între ele.

Analiza nu a demonstrat că adăugarea de Tα1 împiedică în mod consecvent gripa confirmată în laborator sau complicațiile acesteia. Pentru a stabili importanța clinică, ar fi necesare studii mai ample și mai recente [8].

Funcțiile spermatozoizilor și infertilitatea masculină

Naz și colaboratorii săi (1995) au descris un studiu multicentric care a inclus 68 de bărbați cu infertilitate asociată cu disfuncții ale spermatozoizilor.

După expunerea la Tα1 în condițiile studiate, rezultatele testelor de penetrare a ovocitelor la iepurii au fost îmbunătățite la 50 dintre cei 68 de participanți, adică aproximativ 76%. Creșterea raportată a indicelui de penetrare a fost de 31–45%, cu valori p între 0,0006 și sub 0,0001.

Modificările au fost corelate cu concentrațiile de Tα1 din plasma spermei (r = 0,65–0,74; p = 0,039–0,01).

Analizele se refera la parametrii de laborator asociati cu fecundarea, nu la o imbunatatire demonstrata a frecventei sarcintelor sau a nasterilor vii. Astfel, acestea nu confirma Tα1 ca metoda de tratament a infertilitatii [10].

Malpigmentarea imunologică și restabilirea numărului de trombocite

În studiul comparativ descris de Wanga și colaboratorii săi (2007), 27 pacienți au primit sam deksametazon în doză mare, în timp ce 39 persoane au primit deksametazon în asociere cu Tα1.

Deksametazonul a fost administrat pe cale orală în doza de 40 mg timp de patru zile. Grupul de tratament combinat a primit, în plus, 1,6 mg de Tα1 subcutanat de trei ori pe săptămână, timp de patru săptămâni.

O răspuns complet a fost observat la 76,9% dintre participanții din grupul de tratament combinat, comparativ cu 44,4% în grupul de control. Răspunsul persistent după șase luni a fost de 61,5% și respectiv 34,6%. Recidiva a apărut la 38,5% față de 65,4% dintre participanți (registrate p < 0,05).

Profilul citokinelor a evidențiat valori mai mari ale IFN-γ, IL-2 și TGF-β1 și valori mai mici ale IL-4 și IL-10. Concentrația TGF-β1 a corespuns cu nivelul de circulare a Tα1 (r = 0,6028; p < 0,05).

Rezultatele justifică studii suplimentare, dar nu stabilesc un regim de tratament pentru boala micoviscoză care ar putea fi aplicat pe scară largă în practica clinică [12].

Erupție severă de insuficiență respiratorie asociată cu citomegalovirusul după transplantul de rinichi

Ji și colegii săi (2007) au studiat 46 pacienți care au primit un transplant de rinichi cu infecție cu citomegalovirus (CMV), o complicație a sindromului de insuficiență respiratorie acută (ARDS).

Toți participanții au primit tratament de urgență intens, care a inclus ganciclovir și medicamente antibacteriene sau antifungice adecvate. În plus, 32 persoane au primit Tα1 subcutanat în doza de 1,6 mg pe zi sau la fiecare două zile, în timp ce 14 persoane nu au primit acest peptid.

Rata raportată a tratamentului de urgență eficace a fost de 78,1% față de 50%, iar mortalitatea de 21,9% față de 50%.

În timpul observației, s-a observat o creștere a numărului de limfocite CD4⁺ și a raportului CD4⁺/CD8⁺. La persoanele care au supraviețuit, s-a observat, de asemenea, o creștere a numărului de celule CD4⁺ și CD8⁺ în zilele 7, 14 și 21.

Echipații mici cu număr de pacienți neuniform și tratamentul concomitent complex indică faptul că rezultatele trebuie considerate ca dovezi preliminare privind un potențial tratament adjuvant [13].

Imunoterapia în tratamentul cancerului: un caz de tratament multimodal

Yu și colegii săi (2024) au descris cazul unui pacient de 48 de ani cu cancer mamar metastatic, cu rezistență la tratament și cu negativitate triplă la testele de screening.

A fost utilizată radioterapia stereotactică corporală (SBRT), inhibitorul PD-1, factorul care stimulează formarea coloniilor de granulocite și macrofage (GM-CSF) și Tα1.

După două cicluri, modificarea primară a tumorii a scăzut conform raportului cu aproximativ 79%, iar cele trei metastaze pulmonare cu aproape 57%. Răspunsul a îndeplinit criteriile pentru răspuns parțial conform RECIST v1.1.

Parametrii morfologie sângelui au rămas stabile, concentrația CA19-9 a scăzut, iar principalul efect secundar raportat a fost o reacție cutanată ușor de controlat.

Deoarece în același timp au fost utilizate mai multe metode active de combatere a cancerului și descrierea a viza doar un singur pacient, răspunsul obținut nu poate fi atribuit în mod specific Tα1 [14].

Neuropatia periferică asociată cu chimioterapia

An și colaboratorii săi (2004) au evaluat 22 de persoane cu cancer mamar sau pulmonar avansat, în care s-a observat neurotoxicitate de gradul 2-4 asociată cu chimioterapia.

Participanții au continuat tratamentul cu medicamente precum vinorelbina, cisplatină, gemcitabina, paclitaxel, carboplatina sau epirubicin. În același timp, au primit Tα1 în doză de 1,6 mg pe zi în patru zile înainte de chimioterapie și de două ori pe săptămână timp de unul până la trei săptămâni după aceasta.

La zece participanți (45,4%), s-a constatat o ameliorare până la un nivel inferior celui de gradul doi de neurotoxicitate în cadrul următoarelor evaluări neurologice.

Din cauza absenței unui grup de control, nu se poate distinge potențialul efect al peptidu de îmbunătățirea spontană, de modificările în tratamentul chimioterapic sau de alți factori [15].

Studii preclinice: modele animale și experimente de laborator

Creierul în dezvoltare: neurogenie, învățare și semnalizare imunologică

Wang și colaboratorii săi (2017) au administrat Tα1 șoarecilor nou-născuți și apoi au evaluat funcțiile cognitive și dezvoltarea hipocampului acestora.

Animalele care au primit peptida au obținut rezultate mai bune în activitățile de învățare și memorie. De asemenea, s-a observat o neurogenizare mai intensă în hipocamp și modificări ale echilibrului imunologic, însoțite de creșterea nivelurilor de factor neurotrofic de origine cerebrală (BDNF), factor de creștere nervoasă (NGF) și factor de creștere insulinopatetic 1 (IGF-1).

În modelul experimental de inflamatie a Tα1, aceasta părea, de asemenea, să protejeze procesul de formare a neuronilor noi.

În rezumatul original nu era menționat nivelul dozajului experimental. Acestea sunt rezultatele cercetărilor privind dezvoltarea creierului șoarecilor și nu ar trebui interpretate ca dovadă a îmbunătățirii funcțiilor cognitive la copii [16].

În studiile pe neuronii hipocampali de șoarece efectuate de Yang și colaboratorii săi (2003), s-a analizat Tα1 la concentrații de 1 și 10 µg/ml.

Expoziția a crescut frecvența evenimentelor sinaptice stimulatoare, fără a coincide cu creșterea amplitudinii evenimentelor individuale. Acest model sugerează o schimbare a probabilității transmiterii sinaptice, nu o intensificare a semnalelor individuale.

Rezultatele indică un mecanism celular care necesită studii suplimentare, dar nu confirmă îmbunătățirea memoriei la oameni [17].

Leziunea cerebrală traumatică provocată de undele de impact

Shi și colaboratorii săi (2020) au studiat șoareci supuși unei leziuni cerebrale cauzată de efectul undelor cerebrale.

Animalele au primit Tα1 în doză de 200 µg/kg de două ori pe zi timp de trei zile sau două săptămâni.

În ceea ce privește viabilitatea, s-a înregistrat o ușoară, statistic neclară îmbunătățire timpurie. Însă animalele care au primit peptidul au obținut rezultate mai bune în testele de labirint care evalua învățarea și memoria spațială.

De asemenea, s-a descris o fosforilare mai mică a proteinei tau în locul Thr205, o reducere a inflamației și o scădere a edemului cerebral.

Rezultatele sugerează o posibilă legătură între modularea răspunsului imunitar și căile de deteriorare a neuronilor, dar necesită repetarea independentă și studii cu participarea oamenilor [18].

Factorii proveniti de la grasica și dezvoltarea timpurie a sistemului nervos

Turrini și colaboratorii săi (1998) au studiat legătura dintre agitație și sistemul nervos în curs de dezvoltare.

Eliminarea grasicii la animalele nou-născute a fost asociată cu scăderea semnalizării NGF, cu modificări ale conexiunilor nervoase și cu o scădere a activității colinergice.

Administrarea directă a Tα1 în creier a restabilit parțial parametrii legați de NGF, conexiunile neuronale și activitatea dependentă de acetilcolină.

Deoarece experimentul a implicat un model animal în stadiul de dezvoltare și administrarea directă în creier, rezultatele nu pot fi transferate la utilizarea obișnuită pe cale sistemică [19].

Durerea inflamatorie și semnalizarea în țesutul spinos

În modelul de infecție provocată de un adjuvant complet în cazul rozătoarelor, studiul numit [20] a demonstrat că Tα1 reduce alodinia mecanică și hiperalgezia termică.

Măsurătorile din corpul axial au indicat niveluri mai scăzute de IFN-γ, TNF-α și BDNF și o activitate redusă a căii Wnt3a/β-catenin.

Mecanismul propus include schimbarea comunicării dintre semnalizarea imunologică și neuronală în țesutul spinării.

Rezultatele studiilor pe animale nu confirmă eficacitatea analgezică la oameni și nici nu stabilesc un protocol de tratament al durerii [20].

Inflamație severă a pancreasului: supraviețuire și leziuni ale organelor la șobolani

Wang și colaboratorii săi (2015) au evaluat separat Tα1 și interferonul alfa la șobolani cu inflamatie hepatică severă provocată de taurocholan sodic.

Intervențiile experimentale au inclus administrarea intravenoasă de Tα1 în doză de 26,7 µg/kg sau de interferon alfa în doză de 4,0 × 10⁵ U/kg.

Ambele intervenții au redus markerii de deteriorare a pancreasului și a ficatului, inclusiv AST, LDH, α-amilaza și lipază, precum și procalcitonina și citokinele inflamatorii TNF-α, IL-4, IL-5 și IL-18.

S-au îmbunătățit parametrii pentru limfocitele T CD3⁺, CD4⁺ și CD8⁺, iar studiile histologice au evidențiat deteriorări mai mici ale pancreasului și a plămânilor.

Moartea a fost de 50% la animalele netratate, 25% în grupul Tα1 și 33% în grupul interferon alfa.

Experimentul furnizează premise mecanistice privind modularea răspunsului imunitar în cazul leziunilor acute ale organelor, dar nu constituie o dovadă clinică directă [21].

Yao și colaboratorii săi (2007) au studiat administrarea subcutanată a Tα1 în doză de 100 µg/kg imediat după apariția infecției severe a pancreasului la șobolani și din nou după două ore.

Valorile IL-1β și TNF-α s-au redus, edemul de pancreas a fost mai mic, iar distribuția subpopulațiilor de limfocite T a suferit modificări.

În preparatele țesutului s-au observat daune minore la pancreas, iar supraviețuirea după 72 de ore a fost mai mare decât la animalele care nu au fost tratate.

În același timp, activitatea amilazei și lipazei nu s-a schimbat semnificativ. Rezultatele non-comparabile ale biomarkerilor arată de ce beneficiile experimentale nu trebuie prezentate ca o îmbunătățire egală a tuturor parametrilor bolii [22].

Mukoviscidă: starea inflamatorie și procesul de transformare a proteinului CFTR

Romani și colegii săi (2017) au evaluat Tα1 în modele murinice de fibroza chistică și în celulele epiteliale ale căilor respiratorii obținute de la pacienți, care conțineau varianta p.Phe508del a proteinei CFTR.

În experimentele descrise, s-a observat o scădere a inflamației tractului respirator și o îmbunătățire a formării pliurilor, maturității și stabilității CFTR, precum și a transportului ionilor de clor.

Astfel, această combinație de efecte a stârnit interesul pentru o moleculă care ar putea influența atât semnalizarea imunologică, cât și funcționarea canalelor ionice membranei celulare.

Rezultatele studiilor efectuate pe șoareci și pe celule ex vivo nu demonstrează eficacitatea acestui medicament la pacienți, iar mecanismele descrise necesită confirmare clinică [23].

Eksperimente cu spermatozoizi umani și relația dintre structura și activitatea peptidei

Naz și colaboratorii săi (1992) au studiat spermatozoizii umani în cadrul unor teste de penetrare și mobilitate realizate în laborator.

Tα1 sintetică a crescut capacitatea spermatozoizilor de a penetra (p < 0,001), în timp ce timozina beta-4 nu a produs același efect.

Antibodi direcționați împotriva Tα1 sau timozina beta-4 au, de asemenea, crescut penetrarea, în unele comparații chiar cu 4,7 ori (p < 0,001).

Legarea anticorpilor s-a concentrat în zona acrosomului. Intervențiile legate de Tα1 au schimbat reacția acrosomală spontană și stimulată cu calciu, eliberarea acrozinei și caracteristicile de mișcare selectate asociate cu hiperactivarea.

Mobilizarea generală a spermatozoizilor nu a suferit schimbări. În probele de sperma ale bărbaților cu disfuncții ale funcției spermatozoizilor, concentrațiile de Tα1 au fost mai mici decât la bărbații fertili (p = 0,002).

Acestea sunt puncte finale de laborator și nu dovezi de îmbunătățire a fertilității în practica clinică [24].

Într-un alt studiu, Naz și colaboratorii săi (1995) au comparat Tα1 neschimbată cu șase peptide modificate.

Componenta naturală a crescut penetrarea spermatozoizilor (p < 0,0001), iar răspunsul cel mai puternic în cadrul testului descris a fost obținut la 0,5 µg pe 100 µl.

Din variante, activitatea a fost păstrată de Tα1-Gly-NH₂ și de fragmentul C-terminal compus din 14 aminoacizi (Tα1-C14).

Rezultatele au indicat importanța regiunii C-terminală, sugerând în același timp că structura completă a peptidei contribuie la activitatea maximă.

Niciunul dintre variantele studiate nu a redus penetrarea sau nu a modificat mobilitatea generală față de control. Datele susțin studiile biochimice asupra peptidului, dar nu confirmă eficacitatea tratamentului pentru infertilitate [25].

Diabetul experimental și protecția celulelor beta ale pancreasului

Quiu și colaboratorii săi (2009) au studiat Tα1 la șoareci C57BL/6 cu diabet provocat de streptozotocină.

Animalele au primit Tα1 intraperitoneal în doze de 0,1 sau 1 µg/kg pe zi timp de 35 zile.

În ambele grupuri, concentrațiile de glucoză au fost mai mici decât la șoarecii neîngrijorați cu diabet zaharat, deși nu au revenit la valorile normale.

La o doză mai mare, concentrația de insulină circulantă a crescut aproximativ de două ori (p < 0,001).

Analiza histologică a sugerat o intensitate mai mică a inflamației pancreasului, dispariția celulelor pancreatice și pierderea celulelor beta.

De asemenea, s-au modificat și valorile stresului oxidativ. Nivelul de glutation a crescut cu aproximativ 1,92 ori (p < 0,01), concentrația de malondialdehid a scăzut la 81,9% valori observate în grupul de control cu diabet zaharat (p < 0,05), iar activitatea dismutazei peroxizolice și a catalazei a crescut.

Rezultatele indică posibile căi antiinflamatorii și legate de stresul oxidativ, dar nu confirmă Tα1 ca metodă de tratament a diabetului [26].

Inflamația intestinală grosieră asociată cu inhibitorii checkpoint și rezistența antitumorală

Renga și colaboratorii săi (2020) au folosit modele de șoarece pentru a studia inflamația intestinală provocată de blocarea CTLA-4.

Tα1 a redus inflamația colului rectului și leziunile țesutului în timpul experimentului, menținând în același timp activitatea anticancerigenă a tratamentului care blochează punctele de control.

Analizele mecanistice au indicat că ruta tolerogenă în intestin este dependentă de indoloamino-2,3-dioksigenaza 1 (IDO1), fără creștere concomitentă a IDO1 în tumoră.

Au fost observate, de asemenea, schimbări în activitatea celulelor dendritice și în echilibrul dintre limfocitele T CD8⁺ și limfocitele T regulatorii în mediu tumoral.

Rezultatele indică posibilitatea de a separa toxicitatea imunologică din tractul gastrointestinal de activitatea anticancerigenă, dar beneficiile clinice și siguranța rămân neconfirmate [27].

Candidoză sistemică în condițiile unei imunoterapii experimentale

Di Francesco și colaboratorii săi (1994) au studiat infecția sistemică Candida albicans La șoareci, inclusiv la animalele ale căror funcții imunitare au fost slăbite de morfină.

Numărul experimental de microorganisme folosite pentru infectare a fost de 10⁶.

Combinarea Tα1 cu flukonazolul a prelungit perioada de supraviețuire și a redus incidența infecțiilor fungice ale rinichilor mai mult decât oricare dintre aceste intervenții separate.

Cercetătorii au legat aceste efecte de restabilirea activității antifungice a neutrofilelor, de funcția celulelor NK și de modificările în semnalizarea limfocitelor.

Flukonazolul a fost mai puțin eficace la animalele cu o rezistență slabă la morfină, în timp ce adăugarea Tα1 părea să restabilească parțial activitatea acestuia.

Rezultatele se limitează la un model experimental de infecție și nu justifică utilizarea clinică a unei astfel de combinații antifungice fără studii adecvate [28].

Cum trebuie interpretate schemele de administrare a Tα1 descrise în studii?

În literatura științifică s-au descris diferite scheme de administrare a Tα1 în funcție de boală, de proiectul de studiu și de condițiile de tratament.

În câteva studii la oameni s-au utilizat doze subcutanate constante de 1,6 mg, uneori de două ori pe săptămână. În studiul privind micoproteina, peptida s-a administrat de trei ori pe săptămână, în timp ce în unele studii privind afecțiunile clinice acute sau complicațiile tratamentului chimioterapic s-au utilizat cicluri scurte de administrare zilnică.

Într-un studiu privind infecția cronică cu HBV, s-a administrat 3,2 mg de două ori pe zi timp de șapte zile. În studiile privind tratamentul adjuvant al HIV, s-au analizat, de asemenea, injecțiile săptămânale adaptate la suprafața corporală, în intervalul de 400 până la 1600 µg/m².

Perioadele de studiu descrise au inclus atât intervenții scurte la nivelul spitalului, cât și aproximativ 8–12 săptămâni de studiu privind refacerea imunității sau simptomele depresive.

Aceste valori descriu protocoalele de cercetare istorice. Ele nu reprezintă o doză universală, un regim recomandat și nici un dovada că Tα1 ar trebui utilizată în indicațiile experimentale prezentate în articol.

Deciziile privind tratamentul depind de statutul de înregistrare local, de calitatea produsului, de indicație, de situația clinică și de evaluarea medicului specialist.

Ce concluzii se pot trage din dovezile disponibile?

Tymozina alfa-1 are o istorie lungă de studiu ca peptid cu efect imunomodulator. Cele mai puternice rezultate ale studiilor efectuate la oameni prezentate în acest rezumat se referă la parametrii legati de imunitate în anumite situatii clinice, inclusiv în cazul infecției acute severe a pancreasului.

Celelalte indicații se bazează pe studii clinice mici, analize post-hoc, rapoarte necontrolate sau experimente de laborator.

Îmbunătățirea parametrilor citokinelor, a markerilor limfocitelor T, a comportamentului animalelor sau a funcțiilor celulelor oferă informații biologice importante. Cu toate acestea, aceasta nu trebuie să se traducă într-o frecvență mai mică a bolilor, o îmbunătățire a supraviețuirii sau o calitate a vieții mai bună.

Rezultatele privind depresia, fertilitatea, răspunsul anti-cancer, leziunile neurologice, diabetul și mucoviscidoza necesită o interpretare deosebit de prudentă.

Datele disponibile justifică interesul științific, dar nu permit formularea de afirmații generale privind beneficiile clinice confirmate.

Probele viitoare ar trebui să se concentreze pe numeroasele studii clinice deschise, cu puncte finale semnificative din punct de vedere clinic și raportare transparentă a efectelor adverse.

Observație editorială: Acest articol prezintă rezultatele studiilor științifice publicate și nu constituie un ghid privind administrarea, dozarea sau administrarea independentă a timozinei alfa-1. Statusul clinic al timalfazinei și indicațiile autorizate pentru utilizarea acesteia diferă în funcție de țară.

Referințe

1. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Thymalfasin
2. Mersha, D. G. A., Fromme, S. E., van Boven, F., Arteaga-Henríquez, G., Wijkhuijs, A., van der Ent, M., Bergmans, R., Baune, B. T., Drexhage, H. A., & Dalm, V. (2025). Indicații pentru un efect antidepresiv al timozinei alfa-1 într-un studiu deschis de demonstrare a conceptului în cazul pacienților cu deficit imunologic comun și depresie. Creier, comportament și imunitate – Sănătate, 43, https://doi.org/10.1016/j.bbih.2024.100934 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39867848/
3. Tian, Y., Yao, J., Ma, Y., Zhang, P., Zhou, X., Xie, W., & Tang, W. (2025). Thymosin alfa 1 reduce inflamația și previne infecția la pacienții cu pancreatită acută severă prin reglarea imună: o revizuire sistematică și o meta-analiză. Frontiere în imunologie, 16, 1571456. https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1571456https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40599771/
4. Loo, W. T. Y., Dou, Y. D., Chou, W. K. J., & Wang, M. (2008). Thymosin alfa 1 oferă beneficii pe termen scurt și pe termen lung în reimplantarea dinților avulți: un studiu pilot dublu-orb, controlat randomizat. Jurnalul american de medicină de urgență, 26(5), 574-577. https://doi.org/10.1016/j.ajem.2007.09.007 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18534287/
5. Ramachandran, R., Katzenstein, D. A., Winters, M. A., Kundu, S. K., & Merigan, T. C. (1996). Interleukin-2 și timozină alfa 1 modificate cu polietilen glicol în infecția cu virusul imunodeficienței umane tip 1. Jurnalul de Infectologie, 173(4), 1005–1008. https://doi.org/10.1093/infdis/173.4.1005 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8603940/
6. Wang, X., Li, W., Niu, C., Pan, L., Li, N., & Li, J. (2011). Thymosin alfa 1 este asociat cu o imunitate celulară îmbunătățită și cu o rată de infecție redusă la pacienții cu pancreatită acută severă într-un studiu de control randomizat dublu-orb. Inflamație, 34(3), 198–202. https://doi.org/10.1007/s10753-010-9224-1 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20549321/
7. Chadwick, D., Pido-Lopez, J., Pires, A., Imami, N., Gotch, F., Villacian, J. S., Ravindran, S., & Paton, N. I. (2003). Un studiu pilot privind siguranța și eficacitatea timozinei alfa 1 în stimularea reîntregirii imunitare la pacienții infectați cu HIV cu număr scăzut de celule CD4 care utilizează tratament antiretroviral foarte activ. Imunologie clinică și experimentală, 134(3), 477–481. https://doi.org/10.1111/j.1365-2249.2003.02331.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14632754/
8. Ershler, W. B., Gravenstein, S., & Geloo, Z. S. (2007). Thymosin alfa 1 ca adjuvant la vaccinarea împotriva gripei la vârstnici: raționament și rezumate ale studiilor. Annals of the New York Academy of Sciences, 1112(1), 375-384. https://doi.org/10.1196/annals.1415.050 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17600281/
9. Garaci, E., Rocchi, G., Perroni, L., D’Agostini, C., Soscia, F., Grelli, S., Mastino, A., & Favalli, C. (1994). Tratamentul combinat cu zidovudină, timozina alfa 1 și interferon alfa în infecția cu virusul imunodeficienței umane. International Journal of Clinical & Laboratory Research, 24(1), 23–28. https://doi.org/10.1007/BF02592405 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7910053/
10. Naz, R. K., Menge, A. C., & Sacco, A. (1995). Tratamentul cu timozina alfa-1 crește capacitatea de fecundare a spermei la bărbații infertile: un studiu multicentric. Arhivele de andrologie, 35(2), 149–154. https://doi.org/10.3109/01485019508987866 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8579476/
11. Huang, X., Mao, W., Hu, X., Qin, F., Zhao, H., Zhang, A., Wang, X., Stoppe, C., Zhou, D., Ke, L., & Ni, H. (2024). Tratamentul de stimulare imună la pacienții cu pancreatită necrotizantă acută cu anomalii metabolice: o analiză post-hoc a unui studiu clinic randomizat. Boli și ficat, 18(5), 906–914. https://doi.org/10.5009/gnl230326 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38356344/
12. Wang, L., Guo, C., Hou, M., Li, L., Zhang, C., Chen, F., Qin, P., Peng, J., He, W., & Chu, X. (2007). Tratamentul combinat cu timozina alfa1 și dexametazonă în doze mari la pacienții cu purpura idiopatică cronică trombocitopenică. Zhonghua Nei Ke Za Zhi, 46(4), 274–276. PMID: 17637261 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17637261/
13. Ji, S.-M., Li, L.-S., Sun, Q.-Q., Chen, J.-S., Sha, G.-Z., & Liu, Z.-H. (2007). Imunoregularea tratamentului cu timozina alfa 1 în cazul infecției cu citomegalovirus însoțită de sindrom de dificultăți acute respiratorii după transplant renal. Proceduri de transplant, 39(1), 115–119. https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2006.10.005 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17275486/
14. Yu, J., Wang, Q., Wang, L., Zong, D., & He, X. (2024). Combinarea inhibitorului PD-1 cu SBRT, GM-CSF și timozină alfa-1 în cancerul mamar metastatic: un raport de caz și o recenzie de literatură. Medicină (Baltimore), 103(34), e39271. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000039271 【PMID: 39183403 | PMCID: PMC11346870】. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39183403/
15. An, T. T., Liu, X. Y., Fang, J., & Wu, M. N. (2004). Evaluarea primară a efectului tratamentului cu timozina alfa1 asupra neurotoxicității induse de chimioterapie. Ai Zheng, 23 de ani(11 Suppl), 1428-1430. PMID: 15566650. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15566650/
16. Wang, G., He, F., Xu, Y., Zhang, Y., Wang, X., Zhou, C., Huang, Y., & Zou, J. (2017). Imunopotentiazația cu thymosin alfa-1 promovează neurogenizarea și cogniția la șoarecele în curs de dezvoltare prin o tendință Th1 sistemică. Neuroscience Bulletin, 33(6), 675–684. https://doi.org/10.1007/s12264-017-0162-x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28780644/
17. Yang, S., Liu, Z. W., Zhou, W. X., & Zhang, Y. X. (2003). Thymosin alfa-1 modulează transmiterea sinaptică excitativă în neuronii hipocampali cultivați la șobolani. Neuroscience Letters, 350(2), 81–84. https://doi.org/10.1016/s0304-3940(03)00862-0 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12972158/
18. Shi, Q. X., Chen, B., Nie, C., Zhao, Z. P., Zhang, J. H., Si, S. Y., Cui, S. J., & Gu, J. W. (2020). Îmbunătățirea disfuncției cognitive după leziunea cerebrală traumatica indusă de explozie prin administrarea de timozină α1 la șobolani: implicarea inhibării fosforilării tau la epitopeul Thr205. Cercetări în domeniul creierului, 1747, 147038. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2020.147038 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32738231/
19. Turrini, P., Tirassa, P., Vigneti, E., & Aloe, L. (1998). Rolul timusului și al timozinei alfa1 în nivelurile de NGF din creier și în expresia receptorilor NGF. Jurnalul de Neuroimunologie, 82(1), 64–72. https://doi.org/10.1016/S0165-5728(97)00189-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9526847/
20. Huang, J., Jiang, H., Pan, M., Jiang, Y., & Xie, L. (2020). Imunopotentiazația timozinei alfa-1 atenuează durerea inflamatorie prin modularea căii Wnt3a/β-catenin în măduva spinării. NeuroReport, 31(1), 69–75. https://doi.org/10.1097/WNR.0000000000001370 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31764244/
21. Wang, X., Zeng, X., Yang, B., Zhao, S., Chen, W., & Guo, X. (2015). Eficacitatea timozinei α1 și a interferonului α în tratamentul pancreatitei acute severe la un model de șobolan. Rapoarte de medicină moleculară, 12(5), 6775–6781. https://doi.org/10.3892/mmr.2015.4277 [PMID: 26330363 | PMCID: PMC4626153]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26330363/
22. Yao, W., Zhu, Q., Yuan, Y., Qiao, M., Zhang, Y., & Zhai, Z. (2007). Thymosin alfa 1 îmbunătățește pancreatita acută severă la șobolani prin reglarea numărului de celule T periferice și a nivelului de citokine serice. Jurnalul de Gastroenterologie și Hepatologie, 22(11), 1866–1871. https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.2006.04699.x [PMID: 17914961]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17914961/
23. Romani, L., Oikonomou, V., Moretti, S., Iannitti, R. G., D’Adamo, M. C., Villella, V. R., Pariano, M., Sforna, L., Borghi, M., Bellet, M. M., Fallarino, F., Pallotta, M. T., Servillo, G., Ferrari, E., Puccetti, P., Kroemer, G., Pessia, M., Maiuri, L., Goldstein, A. L. și Garaci, E. (2017). Thymosin α1 reprezintă o potențială terapie bazată pe molecule unice, puternică, pentru fibroza chistică. Nature Medicine, 23(5), 590–600. https://doi.org/10.1038/nm.4305 [PMID: 28394330, PMCID: PMC5420451]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28394330/
24. Naz, R. K., Kaplan, P., & Goldstein, A. L. (1992). Thymosin alfa-1 îmbunătățește capacitatea de fertilizare a celulelor de spermă umane: implicarea în diagnosticarea și tratamentul infertilității masculine. Biologia reproducerii, 47(6), 1064-1072. https://doi.org/10.1095/biolreprod47.6.1064 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1493170/
25. Naz, R. K., Kaplan, P., Badamchian, M., & Goldstein, A. L. (1995). Efectele timozinei alfa 1 sintetice și ale analogilor acesteia asupra fertilității spermei umane: căutarea unui epitope biologic activ și stabil. Arhivele de andrologie, 35(1), 63–69. https://doi.org/10.3109/01485019508987855 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8554434/
26. Qiu, L., Zhang, C., Zhang, J., Liang, J., Liu, J., Ji, C., & Yang, J. Y. (2009). Administrarea concomitentă intraperitoneală a timozinei alfa-1 ameliorează leziunile pancreatice induse de streptozotocină și diabetul la șoarecii C57BL/6. International Journal of Molecular Medicine, 23(5), 597–602. https://doi.org/10.3892/ijmm_00000169 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19360317/
27. Renga, G., Bellet, M. M., Pariano, M., Gargaro, M., Stincardini, C., D’Onofrio, F., Mosci, P., Brancorsini, S., Bartoli, A., Goldstein, A. L., Garaci, E., Romani, L., & Costantini, C. (2020). Thymosin α1 protejează împotriva imunopatologiei intestinale CTLA-4. Life Science Alliance, 3(10), e202000662. https://doi.org/10.26508/lsa.202000662 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32817121/
28. di Francesco, P., Gaziano, R., Casalinuovo, I. A., Belogi, L., Palamara, A. T., Favalli, C., & Garaci, E. (1994). Efectul combinat al fluconazolului și al timozinei alfa 1 asupra candidozei sistemice la șoareci imunosupresați prin tratamente cu morfină. Imunologie clinică și experimentală, 97(3), 347–352. https://doi.org/10.1111/j.1365-2249.1994.tb06093.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8082290/