Timozinas alfa-1 (Tα1): imuninės sistemos reguliacija, klinikiniai tyrimai ir naujos eksperimentinių tyrimų kryptys

Timozino alfa-1 yra peptidų hormonas, kurį natūraliai gamina užkruto liauka (timusas), ir jis yra naudojamas imuninei sistemai stimuliuoti.

Timozinas alfa-1 (Tα1), taip pat žinomas kaip timalfazinas, yra natūraliai randamas peptidas, kuris pirmą kartą buvo išskirtas iš užkrūčio žliaukos. Jo biologinis aktyvumas yra glaudžiai susijęs su imuniteto sistema reguliavimu, įskaitant T limfocitų brendimą, imuninių ląstelių veiklą ir uždegiminių atsakų koordinavimą. Šis peptidas daugelyje šalių buvo patvirtintas vartoti tam tikromis indikacijomis, tarp jų – lėtiniam virusiniam hepatitui gydyti. Tačiau registracijos statusas ir tikslus patvirtintų indikacijų sąrašas skiriasi priklausomai nuo jurisdikcijos. Leidimas prekiauti vienoje valstybėje automatiškai nereiškia leidimo vartoti visoms šioje apžvalgoje aptariamoms ligoms.

Kadangi imuninė signalizacija veikia neurologinius, hormoninius ir su audinių regeneracija susijusius kelius, mokslininkai pradėjo tyrinėti Tα1 ir už jos tradicinio taikymo infekcinių ligų atveju ribų. Tyrimai apėmė sunkų pankreatitą, imuninį atsaką į skiepus, su ŽIV susijusius imunodeficitus, transplantacijos komplikacijas, depresijos simptomus, periodonto audinių gijimą, reprodukcines funkcijas bei chemoterapijos komplikacijas. Didelė dalis šio darbo tebėra preliminario pobūdžio, o su gyvūnais ar izoliuotomis ląstelėmis atliktų eksperimentų rezultatai nėra klinikinio veiksmingumo žmonėms įrodymas.

Šioje apžvalgoje pateikiami paskelbti rezultatai pagal tyrimų sritis, skiriant kontroliuojamus klinikinius tyrimus, stebėjimo arba nekontroliuojamus pranešimus apie tyrimus su žmonėmis ir ikiklinikinius eksperimentus. Eksperimentiniai vartojimo būdai aprašyti tik tam, kad būtų pristatyta paskelbtų tyrimų metodologija, o ne kaip rekomendacijos individualiam vartojimui.

Iliustracija: timalfazino molekulinė struktūra (PubChem [1]).

Klininiai tymozino alfa-1 tyrimai su žmonėmis

Depresija ir imuniniai sutrikimai, esant paprastam kintančiam imuniteto defektui

Nedideliame atvirame koncepcijos patvirtinimo tyrime Mersh ir bendradarbiai (2025 m.) įvertino Tα1 poveikį penkiems asmenims, sergantiems bendruoju kintamuoju imuniteto defektu (BKID) ir depresija. Dalyviai pirmą savaitę gavo po 1,6 mg per dieną, o vėliau – injekcijas du kartus per savaitę dar septynias savaites. Vidutiniai depresijos vertinimo skalės balai sumažėjo 52 %, palyginti su 36 % sumažėjimu lyginamojoje grupėje, kuriai buvo teikta standartinė priežiūra.

Tyrėjai taip pat pastebėjo mažesnę interleukino 6 (IL-6) koncentraciją ir padidėjusios naive T limfocitų gamybos požymius. Nutraukus peptido vartojimą, depresijos simptomai sugrįžti dviem dalyviams, turėjusiems sunkiausius simptomus, o dalis imunologinių pokyčių susilpnėjo. Nors rezultatai rodo galimą ryšį tarp imuniteto funkcijos atstatymo ir nuotaikos, tyrimas, apėmęs penkis žmones ir buvęs neakivaizdus, ​​neleidžia nustatyti, ar Tα1 yra veiksmingas antidepresantas [2].

Sunkus ūminis kasos uždegimas: atsitiktinių imčių tyrimų įrodymai

Tian ir bendradarbiai (2025) atliko penkių atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų, kuriuose dalyvavo 706 pacientai, sergantys sunkiu ūminiu pankreatitu, apibendrintąją analizę. Palyginti su standartiniu gydymu, Tα1 vartojimas buvo susijęs su didesnėmis CD4⁺ T limfocitų vertėmis (vidutinis skirtumas [VS] 4,53) ir geresniu CD4⁺/CD8⁺ santykiu (VS 0,42).

Pogrupių analizė parodė C reaktyviojo baltymo (CRP) koncentracijos sumažinimą esant mažesnėms tiriamoms dozėms (MD −30,12 mg/l), tuo tarpu grupėse, gavusiose didesnes dozes, aiškaus analogiška pokyčio nepastebėta. Ekstrakardialinės infekcijos pasireiškė rečiau (santykinė rizika [SR] 0,56), įskaitant kraujo infekcijas (SR 0,60) ir pilvo ertmės infekcijas (SR 0,38). Tačiau aiškaus plaučių infekcijų dažnio sumažėjimo nenustatyta.

APACHE II sunkumo skalės rezultatai šiek tiek pagerėjo (MD −1,52), tačiau statistiškai reikšmingo hospitalizacijos trukmės sutrumpėjimo nenustatyta. Rezultatai pagrindžia tolesnį Tα1 kaip galimo adjuvantinio gydymo vertinimą pasirinktiems sunkios būklės pacientams, o ne kaip pripažintų pankreatito gydymo metodų pakaitalą [3].

Ankstesniame dvigubai aklame atsitiktinių imčių tyrime Wang ir bendradarbiai (2011) tyrė po odą švirkščiamo Tα1 3,2 mg dozę du kartus per dieną septynias dienas pacientams, sergantiems sunkiu ūminiu pankreatitu. 8-ąją ir 28-ąją dieną dalyviams, gavusiems peptidą, stebėtas greitesnis HLA-DR ekspresijos monocituose atsistatymas ir CD4/CD8 santykio pagerėjimas.

Taip pat buvo užfiksuota mažiau teigiamų kraujo ir pilvo ertmės pasėlių bei trumpesnis buvimo intensyviosios terapijos skyriuje laikas. Tyrimas rodo, kad imuninės sistemą veikiančių pokyčių gali būti stebima kartu su geresniais su infekcijomis susijusiais rezultatais. Vis dėlto išvados apsiriboja tirta ligoninės populiacija ir taikytu protokolu [6].

Huang ir bendradarbiai (2024) atliko post hoc analizę, siekdami patikrinti, ar medžiagų apykaitos sutrikimai turėjo įtakos gydymo rezultatams 502 pacientų, sergančių ūmiu nekrotizuojančiu pankreatitu, atveju. Iš 271 asmens, sergančio hiperglikemija, infekuota kasos nekrozė per 90 dienų išsivystė 18,8% pacientų, kuriems buvo skiriamas Tα1, palyginti su 29,7% placebą gavusios grupės pacientų. Nustatytas rizikos santykis buvo 0,80, 95% pasikliautinasis intervalas – 0,37–0,97, o p = 0,03.

Panašios naudos nebuvo patvirtintos pacientams, kuriems yra tik hipertrigliceridemija, nei asmenims, kuriems pasireiškia abu šie sutrikimai. Kelios analizės, įvertinusios papildomus kintamuosius, patvirtino stebėtą ryšį pogrupyje. Tačiau post hoc palyginimai pirmiausia skirti hipotezėms kelti ir juos reikia patvirtinti prospektyviniuose tyrimuose [11].

Dantų reimplantacija ir periodonto audinių gijimas

Loo ir bendradarbiai (2008) tyrė 73 pacientus, kuriems buvo atlikta išmuštų dantų reimplantacija, atsitiktinių imčių dvigubai aklame bandomajame tyrime. Palyginti the fiziologiniu tirpalu, Tα1 vartojimas aplinkoperaciniu laikotarpiu buvo susijęs su mažesnėmis interferono, naviko nekrozės faktoriaus alfa (TNF-α) ir IL-6 vertėmis bei didesniu leukocitų skaičiumi. Visi šie skirtumai pasiekė nurodytą reikšmingumo lygį p < 0,05.

Tyrėjai taip pat aprašė geresnį periodonto gijimą, mažesnį dantų judrumą, retesnį ankilozės pasireiškimą ir ilgesnį reimplantuotų dantų išsilaikymą (p < 0,05). Rezultatai rodo, kad vietinė arba sisteminė imuniteto moduliacija gali turėti įtakos gijimui po stomatologinių traumų. Tačiau nedidelė tyrimo imtis riboja šių stebėjimų pritaikymą kasdienėje odontologinėje praktikoje [4].

ŽIV: imuninės sistemos atstatymas ir kombinuotasis gydymas

Ramachandran ir bendradarbiai (1996) vertino Tα1 kartu su polietilenglikoliu modifikuota interleukinu 2 (PEG-IL-2) suaugusiems, užsikrėtusiems ŽIV-1, kurie vartojo zidovudiną ir kurių CD4 limfocitų skaičius buvo 50–250 ląstelių/µl.

PEG-IL-2 buvo skiriamas į veną po 10⁶ IU/m² kas dvi savaites 20 savaičių laikotarpiui. Po keturių dozių Tα1 buvo skiriamas kartą per savaitę, per du mėnesius palaipsniui didinant tirtą dozę nuo 400 iki 1600 µg/m².

Gydymo PEG-IL-2 metu CD4 limfocitų skaičius padidėjo maždaug 30–40%, tačiau pridėjus Tα1 papildomo pamatuojamo padidėjimo nebuvo. Provirusinės DNR, plazmos DNR ir p24 antigeno tyrimai nerodė viruso reaktyvacijos, o derinys apskritai buvo gerai toleruojamas. Tyrimas todėl pateikia tvirtesnius įrodymus apie tokio derinio taikymo galimybę nei apie jo papildomą imunologinį veiksmingumą [5].

Chadwick ir bendradarbiai (2003) atliko II fazės pilotinį tyrimą su kliniškai stabiliais suaugusiaisiais, gaunančiais aktyvią antiretrovirusinę terapiją (HAART), kurių ŽIV RNR lygis nesiekė 400 kopijų/ml, o CD4 ląstelių skaičius buvo mažesnis nei 200 kom/µl.

Dalyviai tęsė vien tik HAART arba papildomai gavo Tα1 po 3,2 mg po oda du kartus per savaitę 12 savaičių. Bendra CD4, CD8 ir CD45 ląstelių skaičius reikšme nepadidėjo, palyginti su kontrolinės grupės rodikliais. Tačiau Tα1 grupėje padidėjo T limfocitų receptoriaus persitvarkymo metu susidarančių T DNR žiedų (sjTREC) skaičius, kurie laikomi žymeniu, susijusiu su nesenoku T limfocitų išėjimu iš užkruto liukšo.

Nebuvo aprašytas joks su gydymu susijęs rimtas saugumo signalas. Tačiau sjTREC padidėjimo nereikėtų tapatinti su įrodyta ilgalaike imuniteto obudova ar ŽIV gydymo rezultatų pagerėjimu [7].

Ankstesniame, neaklintame, 12 mėnesių trukmės atsitiktinių imčių tyrime Garaci su bendradarbiais (1994) palygino vien zidovudiną su deriniais, kurių sudėtyje buvo interferono alfa, Tα1 arba abu šie junginiai, suaugusiesiems, kurių CD4 ląstelių skaičius buvo 200–500 ląstelių/µl.

Trigubas derinys buvo susijęs su didesniu CD4 limfocitų skaičiumi ir geresniais funkciniais parametrais nei vien zidovudinas ar bet koks dviejų vaistų derinys. Laboratoriniai tyrimai taip pat parodė papildomą Tα1 ir interferono alfa poveikį limfocitų aktyvumui.

Kadangi antiretrovirusinis gydymas nuo tyrimo atlikimo labai pasikeitė, jo rezultatus reikėtų vertinti kaip istorinius imunologinių tyrimų įrodymus, o ne kaip šiuolaikinių sprendimų dėl ŽIV gydymo pagrindą [9].

Gripo vakcinacija vyresnio amžiaus žmonėms

Ershler ir bendradarbiai (2007) išanalizavo bandymus su gyvūnais ir klinikinius tyrimus, susijusius su Tα1 vartojimu kartu su vakcinacija nuo gripo pagyvenusiems žmonėms.

Dalyje analizuotų tyrimų aprašytas didesnis serokonversijos dažnis ir didesni antikūnų prieš gripo viruso hemagliutininą titrai, esant bendrai priimtinam toleravimui. Tačiau protokolai ir tirtos populiacijos tarpusavyje skyrėsi.

Apžvalga neparodė, kad Tα1 pridėjimas nuosekliai apsaugo nuo laboratoryjasti patvirtintos gripalio ar jo komplikacijų. Klinikinės reikšmės nustatymui reikėtų didesnių, šiuolaikinių tyrimų [8].

Spermatozoidų funkcijos ir vyrų nevaisingumas

Naz ir bendradarbiai (1995) aprašė daugiacentrį tyrimą, kuriame dalyvavo 68 vyrai, turintys su spermatozoidų funkcijos sutrikimais susijusį nevaisingumą.

Po ekspozycji į Tα1 tyrimo sąlygomis hamsterių oocitų penetracijos testų rezultatai pagerėjo 50 dalyvių iš 68, t. y. maždaug %. Praneštas penetracijos rodiklio padidėjimas buvo 31–45%, o p reikšmės svyravo nuo 0,0006 iki mažiau nei 0,0001.

Pokyčiai koreliavo su Tα1 koncentracija sėklinėje plazmoje (r = 0,65–0,74; p = 0,039–0,01).

Stebėjimai susiję su laboratoriniais parametrais, susijusiais su apvaisinimu, o ne su įrodytu nėštumų ar gyvų gimdymų dažnio pagerėjimu. Todėl jie nepatvirtina Tα1 kaip nevaisingumo gydymo metodo [10].

Imuninė trombocitopenija ir trombocitų skaičiaus atsistatymas

Lyginamajame tyrime, kurį aprašė Wang su bendraautoriais (2007 m.), 27 pacientai vartojo tik didelę deksametazono dozę, o 39 asmenys – deksametazoną kartu su Tα1.

Deksametazonas buvo vartojamas per burną po 40 mg keturias dienas. Kombinuotojo gydymo grupė papildomai gavo 1,6 mg Tα1 po oda tris kartus per savaitę keturias savaites.

Visiškas atsakas užregistruotas 76,9 % kombinuotojo gydymo grupės dalyvių, palyginti su 44,4 % lyginamojoje grupėje. Ilgalaikis atsakas po šešių mėnesių buvo atitinkamai 61,5 % ir 34,6 %. Atsinaujinimas pasireiškė 38,5 %, o lyginamojoje grupėje – 65,4 % dalyvių (pranešta p < 0,05).

Citokinų profilis parodė didesnes IFN-γ, IL-2 ir TGF-β1 bei mažesnes IL-4 ir IL-10 vertes. TGF-β1 koncentracija koreliavo su cirkuliuojančiu Tα1 (r = 0,6028; p < 0,05).

Rezultatai pateisina tolimesnius tyrimus, tačiau nenustato trombocitopenijos gydymo schemos, kurią būtų galima plačiai taikyti klinikinėje praktikoje [12].

Citomegalovirusinis ūminis respiracinis distreso sindromas po inksto transplantacijos

Ji su bendradarbiais (2007) tyrė 46 inksto transplantato recipientus, užsikrėtusius citomegalovirusu (CMV), kurį komplikavo ūminio respiracinio distreso sindromas (ŪRDS).

Visi dalyviai gavo intensyvų gelbėjamąjį gydymą, įskaitant ganciklovirą ir tinkamai parinktus antibakterinius arba priešgrybelinius vaistus. Be to, 32 asmenys gavo Tα1 po oda 1,6 mg doze kasdien arba kas antrą dieną, o 14 asmenų šio peptido negavo.

Praneštas sėkmingo gelbėjimo gydymo procentas buvo 78,1 %, palyginti su 50 %, o mirtingumas atitinkamai 21,9 %, palyginti su 50 %.

Stebėjimo metu pagerėjo CD4⁺ limfocitų skaičius ir CD4⁺/CD8⁺ santykis. Išgyvenusiems asmenims 7-ąją, 14-ąją ir 21-ąją dieną taip pat buvo stebimas CD4⁺ ir CD8⁺ ląstelių skaičiaus padidėjimas.

Mažos, nevienodo dydžio grupės ir sudėtingas kombinuotas gydymas reiškia, kad rezultatus reikėtų vertinti kaip preliminarius įrodymus dėl galimo pagalbinio gydymo [13].

Vėžio imunoterapija: daugiabandžio gydymo atvejo aprašymas

Yu ir bendradarbiai (2024) aprašė 48 metų pacientą, sergantį gydymui atspariu, metastazavusiu, trigubai neigiamu krūties vėžiu.

Pritaikyta stereotaksinė kūno radioterapija (SBRT), PD-1 inhibitorius, granuliocitų-makrofagų kolonijas stimuliuojantis faktorius (GM-CSF) ir Tα1.

Po dwóch cyklach pierwotna zmiana nowotworowa zmniejszyła się według doniesienia o około %, a trzy przerzuty do płuc o niemal 57%. Odpowiedź spełniała kryteria częściowej odpowiedzi według RECIST v1.1.

Kraujo morfologijos rodikliai išliko stabilūs, CA19-9 koncentracija sumažėjo, o pagrindinis praneštas šalutinis poveikis buvo suvaldoma odos reakcija.

Kadangi vienu metu buvo taikomi keli aktyvūs priešvėziniai metodai, o aprašymas buvo skirtas tik vienam pacientui, gauto atsakymo negalima konkrečiai priskirti Tα1 [14].

Chemioterapijos sukelta periferinė neuropatija

An ir bendradarbiai (2004) vertino 22 asmenis, sergančius pažengusiu krūties arba plaučių vėžiu, kuriems pasireiškė 2–4 laipsnio su chemoterapija susijęs neurotoksiškumas.

Dalyviai tęsė gydymo schemas, apimančius tokius vaistus kaip vinorelbinas, cisplatina, gemcitabinas, paklitakselis, karboplatina arba epirubicinas. Kartu jie gavo Tα1 po 1,6 mg per dieną keturias dienas prieš chemoterapiją ir du kartus per savaitę nuo vieno iki trijų savaičių po jos.

Dešimčiai dalyvių (45,4%) neurologinio vertinimo metu buvo nustatytas pagerėjimas iki mažesnio nei antrojo laipsnio neurotoksiškumo.

Dėl kontrolinės grupės nebuvimo neįmanoma atskirti potencialiojo peptido poveikio nuo savaiminio pagerėjimo, chemoterapijos pokyčių ar kitų veiksnių [15].

Ikiklinikiniai tyrimai: gyvūnų modeliai ir laboratoriniai eksperimentai

Besivystantis smegenys: neurogenezė, mokymasis ir imuniteto signalizacija

Wang ir bendradarbiai (2017) skyrė Tα1 naujagimiams pelėms, o vėliau vertino jų pažinimo funkcijas bei hipokampo vystymąsi.

Gyvūnai, gavę peptidą, pasiekė geresnių mokymosi ir atminties užduočių rezultatų. Taip pat buvo stebima intensyvesnė neurogenezė hipokampe ir imuninės pusiausvyros pokyčiai, kuriuos lydėjo smegenų kilmės neurotrofinio faktoriaus (BDNF), nervų augimo faktoriaus (NGF) ir insulininio augimo faktoriaus 1 (IGF-1) lygio padidėjimas.

Eksperimentinės uždegimo modelio sąlygomis Tα1 taip pat atrodė apsauganti naujų neuronų susidarymo procesą.

Šaltinio santraukoje eksperimentinė dozė nurodyta nebuvo. Tai yra pelių smegenų vystymosi tyrimų rezultatai, kurių nereikėtų interpretuoti kaip vaikų kognityvinių funkcijų pagerėjimo įrodymo [16].

Kultūrose iš žiurkės hipokampo Yang ir bendradarbiai (2003) tyrė Tα1 1 ir 10 µg/ml koncentracijose.

Ekspozicija padidino jaudinančių sinaptinių reiškinių dažnį be atitinkamo pavienių reiškinių amplitudės padidėjimo. Tokis dėsningumas rodo sinaptinio perdavimo tikimybės pokytį, o ne pavienių signalų sustiprėjimą.

Rezultatai rodo ląstelinį mechanizmą, kurį reikia toliau tirti, tačiau nepatvirtina atminties pagerėjimo žmonėms [17].

Sprogimo bangos sukeltas trauminis galvos smegenų pažeidimas

Shi ir bendradarbiai (2020) tyrė žiurkes, patyrusias trauminį smegenų sužalojimą, susijusį su sprogimo bangos poveikiu.

Gyvūnai gavo Tα1 po 200 µg/kg du kartus per dieną tris dienas arba dvi savaites.

Kalbant apie išgyvenamumą, užfiksuotas nedidelis, statistiškai neapibrėžtas ankstyvas pagerėjimas. Tačiau peptido gavę gyvūnai pasiekė geresnių rezultatų labirinto testuose, vertinančiuose mokymąsi ir erdvinę atmintį.

Taip pat aprašytas mažesnis tau baltymo fosforilinimas Thr205 vietoje, sumažėjęs uždegiminis procesas ir mažesnė smegenų edemė.

Rezultatai rodo galimą ryšį tarp imuniteto moduliacijos ir neuronų pažeidimo takų, tačiau reikalauja nepriklausomo pakartojimo ir tyrimų su žmonėmis [18].

U už krūtiškės liauką kilę faktoriai ir ankstyvoji nervų sistema vystymasis

Turrini ir bendradarbiai (1998) tyrė ryšį tarp užkrūčio liaukos ir besivystančios nervų sistemos.

Grasicy pašalinimas ką tik gimusiems gyvūnams buvo susijęs su NGF signalizacijos susilpnėjimu, nervinių jungčių pokyčiais ir cholinergicės aktyvumo sumažėjimu.

Tα1 sušvirkštimas tiesiai į smegenis iš dalies atkūrė su NGF susijusius parametrus, neuronų jungtis ir nuo acetilcholino priklausomą aktyvumą.

Kadangi eksperimentas apėmė gyvūno modelį vystymosi stadijoje ir tiesioginį vaisto suleidimą į smegenis, rezultatų negalima perkelti į įprastą sisteminį vartojimą [19].

Uždegiminis skausmas ir signalizavimas nugaros smegenyse

Graikų (kompletus) Freundo adjuvanto sukelto uždegimo graužikų modelyje tyrimas, pažymėtas [20], parodė, kad Tα1 sumažino mechaninę alodiniją ir terminę hiperalgeziją.

Matavimai stuburo smegenyse parodė mažesnį IFN-$\gamma$, TNF-$\alpha$ ir BDNF lygį bei sumažėjusį Wnt3a/$\beta$-katenino kelio aktyvumą.

Siūlomas mechanizmas apima imuninės ir neuroninės signalizacijos tarpusavio sąveikos pokyčius nugaros smegenyse.

Eksperimentiniai tyrimai su gyvūnais nepatvirtina nuskausminamojo veiksmingumo žmonėms ir nenustato skausmo gydymo protokolo [20].

Sunkus kasos uždegimas: išgyvenamumas ir organų pažeidimai žiurkėms

Wang ir bendradarbiai (2015) atskirai įvertino Tα1 ir interferoną alfa žiurkėms, sergančioms sunkiu pankreatitu, kurį sukėlė natrio taurocholatas.

Eksperimentinės intervencijos apėmė intraveninį Tα1 skiriant 26,7 µg/kg dozę arba interferono alfa skiriant 4,0 × 10⁵ U/kg dozę.

Abi intervencijos sumažino kasos ir kepenų pažeidimo žymenis, įskaitant AST, LDH, α amilazę ir lipazę, taip pat prokalcitoniną ir uždegimines citokinas TNF-α, IL-4, IL-5 bei IL-18.

Pagerėjo T limfocitų CD3⁺, CD4⁺ ir CD8⁺ parametrai, o histologiniai tyrimai parodė mažesnius kasos ir plaučių pažeidimus.

Mirtingumas negydytiems gyvūnams siekė 50%, Tα1 grupėje – 25%, o interferono alfa grupėje – 33%.

Eksperimentas suteikia mechanistinių prielaidų dėl imuniteto moduliacijos esant ūmiam organų pažeidimui, tačiau nesudaro tiesioginio klinikinio įrodymo [21].

Yao ir bendradarbiai (2007) tyrė po odą švirkščiamo T$\alpha$1 100 µg/kg dozės, suleistos iškart po to, kai žiurkėms buvo sukeltas sunkus pankreatitas, ir pakartotinai po dviejų valandų, poveikį.

IL-1β ir TNF-α lygis sumažėjo, kasos edema buvo mažesnė, o T limfocitų subpopuliacijų pasiskirstymas pakito.

Audinių preparatuose buvo stebimi mažesni kasos pažeidimai, o išgyvenamumas po 72 valandų buvo didesnis nei negydytų gyvūnų.

Tuo tarpu amilazės ir lipazės aktyvumas iš esmės nepasikeitė. Nevienalyčiai bi žymenų rezultatai rodo, kodėl eksperimentinės naudos nereikėtų pateikti kaip vienodo visų ligos parametrų pagerėjimo [22].

Cistinė fibrozė: uždegimas ir CFTR baltymo apdorojimas

Romani ir bendradarbiai (2017) vertino Tα1 pelių mukoviszidozės modeliuose ir kvėpavimo takų epitelio ląstelėse, gautose iš pacientų, turinčių CFTR baltymo variantą p.Phe508del.

Eksperimentuose buvo aprašytas mažesnis kvėpavimo takų uždegimas ir geresnis CFTR sulankstymas, brendimas bei stabilumas, taip pat chlorido jonų transportas.

Toks poveikio derinys sukėlė susidomėjimą molekule, kuri galėtų daryti poveikį tiek imuminei signalizacijai, tiek epitelio jonų kanalų veiklai.

Tyrimų su pelėmis ir ląstelėmis ex vivo rezultatai vis dėlto neįrodo veiksmingumo pacientams, o aprašyti mechanizmai reikalauja klinikinio patvirtinimo [23].

Eksperimentai su žmogaus spermatozoidais ir peptidų struktūros bei aktyvumo sąsajos

Naz ir bendradarbiai (1992) tyrė žmogaus spermatozoidus laboratoriniuose skvarbos ir judrumo tyrimuose.

Sintetinis Tα1 padidino spermatozoidų gebėjimą penetruoti (p < 0,001), tuo tarpu timozinas beta-4 tokio paties poveikio nesukėlė.

Antikūnai prieš Tα1 arba timoziną beta-4 taip pat didino prasiskverbimą, kai kuriais palyginimais net iki 4,7 karto (p < 0,001).

Antikūnų prisijungimas telkėsi akrosomoje. Tα1 intervencijos pakeitė spontaninę ir kalcio stimuliuojamą akrosominę reakciją, akrozino išsiskyrimą bei pasirinktus su hiperaktyvacija susijusius judėjimo požymius.

Bendras spermatozoidų judrumas nepasikeitė. Vyrų, kurių spermatozoidų funkcija sutrikusi, sėklos skysčio mėginiuose Tα1 koncentracija buvo mažesnė nei vaisingų vyrų (p = 0,002).

Tai yra laboratoriniai galutiniai taškai, o ne klinikinėje praktikoje įrodytas vaisingumo pagerėjimas [24].

Kitame struktūros ir aktyvumo ryšio tyrime Naz su bendradarbiais (1995) palygino nepažeistą Tα1 su šešiais modifikuotais peptidais.

Natūrali molekulė padidino spermatozoidų penetraciją (p < 0,0001), o stipriausias atakas aprašytame teste gautas esant 0,5 µg 100 µl.

Iš variantų aktyvumą išlaikė Tα1-Gly-NH₂ ir C-galinis fragmentas, susidedantis iš 14 aminorūgščių (Tα1-C14).

Rezultatai roodė C-galo regiono svarbą, kartu nurodydami, kad visa peptido struktūra prisideda prie maksimalaus aktyvumo.

Nė vienas iš tirtų variantų nesumažino prasiskverbimo ir nepakeitė bendro judrumo, palyginti the kontrole. Duomenys palaiko biocheminius peptido tyrimus, tačiau nepatvirtina veiksmingo nevaisingumo gydymo [25].

Eksperimentinis cukrinis diabetas ir kasos beta ląstelių apsauga

Qiu ir bendradarbiai (2009) tyrė Tα1 C57BL/6 pelėms su streptozotocinu sukeltu diabetu.

Gyvūnams intraperitonine injekcija buvo skiriama Tα1 po 0,1 arba 1 µg/kg per parą 35 dienas.

Abiejose grupėse gliukozės koncentracija buvo mažesnė nei negydytų sergančių cukriniu diabetu pelėms, nors ir negrįžo iki normos verčių.

Esant didesnei eksperimentinei dozei, cirkuliuojančios insulino koncentracija padidėjo maždaug dvigubai (p < 0,001).

Histologinė analizė rodė mažesnį kasos uždegimo, kasos salelių atrofijos ir beta ląstelių nykimo laipsnį.

Pasikeitė ir oksidacinio streso rodikliai. Gliutationo lygis padidėjo maždaug 1,92 karto (p < 0,01), malondialdehido koncentracija nukrito iki 81,9% vertės, stebėtos cukriniu diabetu sergančiųjų lyginamojoje grupėje (p < 0,05), o superoksido dismutazės ir katalazės aktyvumas padidėjo.

Rezultatai rodo galimus priešuždegiminius ir su oksidaciniu stresu susijusius kelių mechanizmus, tačiau nepatvirtina Tα1 kaip diabeto gydymo metodo [26].

Su imuninių kontrolinių taškų inhibitoriais susijęs storosios žarnos uždegimas ir priešvėžinis imunitetas

Renga ir bendradarbiai (2020) panaudojo pelių modelius CTLA-4 blokados sukelto žarnyno uždegimo tyrimui.

Tα1 mažino eksperimentinį kolitą ir audinių pažeidimus, kartu išsaugodama imuniteto patikros taškų blokavimo terapijos priešvėžinį aktyvumą.

Mechanistiniai tyrimai parodė indoleamino-2,3-dioksigenazės 1 (IDO1) priklausomą tolerogeninį kelią žarnyne, be lygiagrečio IDO1 padidėjimo navike.

Taip pat pastebėti dendritinių ląstelių signalizacijos pokyčiai bei pusiausvyros tarp CD8⁺ T ląstelių ir reguliacinių T ląstelių pokyčiai naviko mikroaplinkoje.

Rezultatai rodo galimybę atskirti žarnyno imunologinį toksiškumą nuo priešvėžinio aktyvumo, tačiau klinikinė nauda ir saugumas lieka nepatvirtinti [27].

Sisteminė kandidozė eksperimentinės imunosupresijos sąlygomis

Di Francesco ir bendradarbiai (1994) tyrė sisteminę infekciją Candida albicans pas peles, įskaitant gyvūnus, kurių imuninė funkcija buvo susilpninta morfijumi.

Eksperimentinis mikroorganizmų skaičius, naudotas infekcijai sukelti, buvo 10⁶.

Tα1 deriniui su flukonazoliu pratęsus išgyvenamumą ir sumažinus inkstų grybelinį krūvį labiau nei kiekviena iš šių intervencijų atskirai.

Tyrėjai šiuos efektus siejo su neutrofilų priešgrybelinio aktyvumo, NK ląstelių funkcijos atstatymu ir limfokinų signalizacijos pokyčiais.

Flukonazolas buvo mažiau veiksmingas gyvūnams, kurių imunitetas buvo nusilpęs dėl morfino, o Tα1 pridėjimas, atrodo, iš dalies atstatė jo aktyvumą.

Rezultatai apsiriboja eksperimentiniu infekcijos modeliu ir nepateisina klinikinio tokio priešgrybelinio derinio vartojimo be atitinkamų tyrimų [28].

Kaip interpretuoti tyrimuose aprašytus Tα1 vartojimo schemas?

Mokslinėje literatūroje aprašomi įvairūs Tα1 vartojimo schemos priklausomai nuo ligos, tyrimo dizaino ir gydymo sąlygų.

Keliuose tyrimuose su žmonėmis buvo vartojamos pastovios 1,6 mg po oda skiriamos dozės, kartais du kartus per savaitę. Tyrime dėl trombocitopenijos peptidas buvo skiriamas tris kartus per savaitę, o atliekant dalį tyrimų, susijusių su ūmiomis klinikinėmis būklėmis ar chemoterapijos komplikacijomis, buvo taikomi trumpi kasdienio vartojimo ciklai.

Viename sunkaus pankreatito tyrime buvo vertinama 3,2 mg dozė du kartus per dieną septynias dienas. ŽIV pagalbinio gydymo tyrimuose taip pat buvo analizuojamos kas savaitę atliekamos injekcijos, pritaikytos pagal kūno paviršiaus plotą, svyruojančios nuo 400 iki 1600 µg/m².

Aprašomi tyrimų laikotarpiai apėmė tiek trumpas stacionarines intervencijas, tiek maždaug 8–12 savaičių trukmės tyrimus, skirtus imuniteto atstatymui arba depresiniams simptomams.

Šios vertės apibūdinamus istorinius tyrimų protokolus. Jos nėra universali dozė, rekomenduojama schema ar įrodymas, kad Tα1 turėtų būti vartojama straipsnyje aptariamoms eksperimentinėms indikacijoms.

Sprendimai dėl gydymo priklauso nuo vietinio registracijos statuso, produkto kokybės, indikacijos, klinikinės situacijos ir specialisto įvertinimo.

Kokias išvadas galima padaryti iš turimų įrodymų?

Timozinas alfa-1 turi ilgą tyrimų istoriją kaip imunitetą moduliuojantis peptidas. Stipriausi tyrimų su žmonėmis rezultatai, pateikti šioje apžvalgoje, susiję su su imunitetu susijusiais parametrais tam tikrose klinikinėse situacijose, įskaitant sunkų ūminį pankreatitą.

Kiti indikatoriai yra pagrįsti nedideliais klinikiniais tyrimais, „post hoc“ analizėmis, nekontroliuojamais pranešimais arba laboratoriniais eksperimentais.

Citokinų, T limfocitų žymenų, gyvūnų elgesio ar ląstelių funkcijų rodiklių pagerėjimas suteikia svarbios biologinės informacijos. Tačiau nebūtinai reiškia mažesnį sergamumą, geresnį išgyvenamumą ar geresnę gyvenimo kokybę.

Ypatingai atsargiai reikia interpretuoti rezultatus, susijusius su depresija, vaisingumu, priešvėžiniu atsaku, neurologiniais pažeidimais, cukriniu diabetu ir cistine fibroze.

Turimi duomenys pateisina mokslinį susidomėjimą, tačiau neleidžia formuoti plataus masto teiginių apie patvirtintą klinikinę naudą.

Būsimi tyrimai turėtų būti sutelkti į tinkamai suplanuotus, aklus klinikinius tyrimus su kliniškai reikšmingais baigtiniais taškais ir skaidriu nepageidaujamų reiškinių registravimu.

Redakcinis perspėjimas: Šiame straipsnyje pateikiami paskelbtų mokslinių tyrimų rezultatai ir jis nėra vadovas, kaip skirti, dozuoti timoziną alfa-1 ar jį vartoti savarankiškai. Timalfazino klinikinis statusas ir leistinos vartojimo indikacijos įvairiose šalyse skiriasi.

Nuorodos

1. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Thymalfasin
2. Mersha, D. G. A., Fromme, S. E., van Boven, F., Arteaga-Henríquez, G., Wijkhuijs, A., van der Ent, M., Bergmans, R., Baune, B. T., Drexhage, H. A., & Dalm, V. (2025). Tespėjimai apie timozino alfa-1 antidepresinį poveikį nedidelio masto atvirojo tipo koncepcijos patvirtinimo tyrime, kuriame dalyvavo bendrąjį kintamąjį imuniteto defektą turintys pacientai, sergantys depresija. Brain, Behavior, and Immunity – Health, 43, https://doi.org/10.1016/j.bbih.2024.100934 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39867848/
3. Tian, Y., Yao, J., Ma, Y., Zhang, P., Zhou, X., Xie, W., ir Tang, W. (2025). Timozinas alfa 1 mažina uždegimą ir užkerta kelią infekcijai sunkiu akutu pankreatitu sergantiems pacientams per imuninį reguliavimą: sisteminė apžvalga ir metaanalizė. Imunologijos ribos, 16, 1571456. https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1571456https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40599771/
4. Loo, W. T. Y., Dou, Y. D., Chou, W. K. J., & Wang, M. (2008). Timozinas alfa 1 suteikia trumpalaikę ir ilgalaikę naudą replantuojant išmuštus dantis: dvigubai aklas, atsitiktinių imčių kontroliuojamas bandomasis tyrimas. Amerikos skubios medicinos žurnalas, 26(5), 574-577. https://doi.org/10.1016/j.ajem.2007.09.007 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18534287/
5. Ramachandran, R., Katzenstein, D. A., Winters, M. A., Kundu, S. K., & Merigan, T. C. (1996). Polietilenglikoliu modifikuotas interleukinas-2 ir timozinas alfa 1 sergant 1 tipo žmogaus imunodeficito viruso infekcija. Infekcinių ligų žurnalas, 173(4), 1005–1008. https://doi.org/10.1093/infdis/173.4.1005 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8603940/
6. Wang, X., Li, W., Niu, C., Pan, L., Li, N. ir Li, J. (2011). Timozinas alfa 1 yra susijęs su geresniu ląsteliniu imunitetu ir sumažėjusiu infekcijų dažniu sergant sunkiu ūminiu pankreatitu dvigubai aklame atsitiktinių imčių kontroliuojamame tyrime. Uždegimas, 34(3), 198–202. https://doi.org/10.1007/s10753-010-9224-1 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20549321/
7. Chadwick, D., Pido-Lopez, J., Pires, A., Imami, N., Gotch, F., Villacian, J. S., Ravindran, S., & Paton, N. I. (2003). Pilotinis timozino alfa 1 saugumo ir veiksmingumo tyrimas skatinant imuninės sistemos atsistatymą ŽIV užsikrėtusiems pacientams, turintiems mažą CD4 ląstelių skaičių ir taikantiems aktyvią antiretrovirusinę terapiją. Clinical and Experimental Immunology, 134(3), 477–481. https://doi.org/10.1111/j.1365-2249.2003.02331.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14632754/
8. Ershler, W. B., Gravenstein, S. ir Geloo, Z. S. (2007). Timozinas alfa 1 kaip gripo vakcinos papildas pagyvenusiems žmonėms: pagrindimas ir tyrimų santraukos. Niujorko mokslų akademijos metraštis, 1112(1), 375-384. https://doi.org/10.1196/annals.1415.050 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17600281/
9. Garaci, E., Rocchi, G., Perroni, L., D’Agostini, C., Soscia, F., Grelli, S., Mastino, A., ir Favalli, C. (1994). Kombinuotas gydymas zidovudinu, timozinu alfa 1 ir interferonu alfa sergant žmogaus imunodeficito viruso infekcija. Tarptautinis klinikinių ir laboratorinių tyrimų žurnalas, 24(1), 23–28. https://doi.org/10.1007/BF02592405 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7910053/
10. Naz, R. K., Menge, A. C. ir Sacco, A. (1995). Gydymas timozinu alfa-1 padidina nevaisingų vyrų spermatozoidų apvaisinimo gebėjimą: daugiacentris tyrimas. Andrologijos archyvai, 35(2), 149–154. https://doi.org/10.3109/01485019508987866 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8579476/
11. Huang, X., Mao, W., Hu, X., Qin, F., Zhao, H., Zhang, A., Wang, X., Stoppe, C., Zhou, D., Ke, L., & Ni, H. (2024). Imuninę sistemą stimuliuojantis gydymas pacientams, sergantiems ūminiu nekrotizuojančiu pankreatitu ir turintiems metabolinių sutrikimų: atsitiktinių imčių klinikinio tyrimo post hoc analizė. Virškinimo traktas ir kepenys, 18(5), 906–914. https://doi.org/10.5009/gnl230326 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38356344/
12. Wang, L., Guo, C., Hou, M., Li, L., Zhang, C., Chen, F., Qin, P., Peng, J., He, W., & Chu, X. (2007). Timozino alfa-1 ir didelių deksametazono dozių kombinuotas gydymas pacientams, sergantiems lėtine idiopatinių trombocitopenine purpura. Zhonghua Nei Ke Za Zhi, 46(4), 274–276. PMID: 17637261 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17637261/
13. Ji, S.-M., Li, L.-S., Sun, Q.-Q., Chen, J.-S., Sha, G.-Z. ir Liu, Z.-H. (2007). Timozino alfa 1 gydymo citomegalovirusine infekcija, susijusia su ūminiu respiraciniu distreso sindromu po inksto transplantacijos, imunoreguliacija. Transplantation Proceedings, 39(1), 115–119. https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2006.10.005 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17275486/
14. Yu, J., Wang, Q., Wang, L., Zong, D. ir He, X. (2024). PD-1 inhibitorius, kombinuotas su SBRT, GM-CSF ir timazinu alfa-1, sergant metastazavusiu krūties vėžiu: atvejo aprašymas ir literatūros apžvalga. Medicina (Baltimorė), 103(34), e39271. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000039271 【PMID: 39183403 | PMCID: PMC11346870】. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39183403/
15. An, T. T., Liu, X. Y., Fang, J., ir Wu, M. N. (2004). Pirminis timozino alfa-1 poveikio chemoterapijos sukeltam neurotoksiškumui vertinimas. Ai Zheng, 23 m.(11 Suppl), 1428-1430. PMID: 15566650. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15566650/
16. Wang, G., He, F., Xu, Y., Zhang, Y., Wang, X., Zhou, C., Huang, Y., & Zou, J. (2017). Imunopotencijuojantis timozinas alfa-1 skatina neurogenezę ir kognityvines funkcijas besivystančioje pelėje per sisteminį Th1 poslinkį. Neuroscience Bulletin, 33(6), 675–684. https://doi.org/10.1007/s12264-017-0162-x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28780644/
17. Yang, S., Liu, Z. W., Zhou, W. X., & Zhang, Y. X. (2003). Timozinas alfa-1 moduliuoja jaudinantį sinaptinį perdavimą kultivuotuose žiurkių hipokampo neuronuose. Neuromokslų laiškai, 350(2), 81–84. https://doi.org/10.1016/s0304-3940(03)00862-0 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12972158/
18. Shi, Q. X., Chen, B., Nie, C., Zhao, Z. P., Zhang, J. H., Si, S. Y., Cui, S. J., & Gu, J. W. (2020). Tirozino alfa 1 pagerbėjimas kognityviniam sutrikimui, kurį sukėlė sprogimo sukelta trauminė smegenų pažaida žiurkėms: Tau baltymo fosforilinimo Thr205 epitope slopinimo dalyvavimas. Smegenų tyrimai, 1747, 147038. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2020.147038 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32738231/
19. Turrini, P., Tirassa, P., Vigneti, E., & Aloe, L. (1998). Užkrūčio liuduko ir timozino-alfa1 vaidmuo smegenų NGF lygyje ir NGF receptorių raiškoje. Neuroimunologijos žurnalas, 82(1), 64–72. https://doi.org/10.1016/S0165-5728(97)00189-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9526847/
20. Huang, J., Jiang, H., Pan, M., Jiang, Y. ir Xie, L. (2020). Imunomoduliatorius timozinas alfa-1 mažina uždegiminį skausmą moduliuodamas Wnt3a / β-katenino kelią nugaros smegenyse. NeuroReport, 31(1), 69–75. https://doi.org/10.1097/WNR.0000000000001370 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31764244/
21. Wang, X., Zeng, X., Yang, B., Zhao, S., Chen, W. ir Guo, X. (2015). Timo α1 ir interferono α veiksmingumas gydant sunkų ūminį pankreatitą žiurkių modelyje. Molekulinės medicinos ataskaitos, 12(5), 6775–6781. https://doi.org/10.3892/mmr.2015.4277 【PMID: 26330363 | PMCID: PMC4626153】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26330363/
22. Yao, W., Zhu, Q., Yuan, Y., Qiao, M., Zhang, Y., & Zhai, Z. (2007). Timozinas alfa 1 pagerina sunkų ūminį pankreatitą žiurkėms, reguliuodamas periferinių T ląstelių skaičių ir citokinų kiekį serume. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 22(11), 1866–1871. https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.2006.04699.x 【PMID: 17914961】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17914961/
23. Romani, L., Oikonomou, V., Moretti, S., Iannitti, R. G., D’Adamo, M. C., Villella, V. R., Pariano, M., Sforna, L., Borghi, M., Bellet, M. M., Fallarino, F., Pallotta, M. T., Servillo, G., Ferrari, E., Puccetti, P., Kroemer, G., Pessia, M., Maiuri, L., Goldstein, A. L., & Garaci, E. (2017). Timozinas alfa 1 yra potencialus stiprus vienos molekulės pagrindu sukurtas vaistas cistinei fibrozei gydyti. Nature Medicine, 23(5), 590–600. https://doi.org/10.1038/nm.4305 【PMID: 28394330, PMCID: PMC5420451】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28394330/
24. Naz, R. K., Kaplan, P. ir Goldstein, A. L. (1992). Timozinas alfa-1 padidina žmogaus spermatozoidų apvaisinimo gebėjimą: reikšmė vyrų nevaisingumo diagnostikai ir gydymui. Reprodukcijos biologija, 47(6), 1064-1072. https://doi.org/10.1095/biolreprod47.6.1064 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1493170/
25. Naz, R. K., Kaplan, P., Badamchian, M. ir Goldstein, A. L. (1995). Sintetinio timozino-alfa 1 ir jo analogų poveikis žmogaus spermatozoidų apvaisinimo gebai: biologiškai aktyvaus, stabilaus epitopo paieška. Andrologijos archyvai, 35(1), 63–69. https://doi.org/10.3109/01485019508987855 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8554434/
26. Qiu, L., Zhang, C., Zhang, J., Liang, J., Liu, J., Ji, C., & Yang, J. Y. (2009). Intraperitoneal co-administration of thymosin alpha-1 ameliorates streptozotocin-induced pancreatic lesions and diabetes in C57BL/6 mice. Tarptautinis molekulinės medicinos žurnalas, 23(5), 597–602. https://doi.org/10.3892/ijmm_00000169 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19360317/
27. Renga, G., Bellet, M. M., Pariano, M., Gargaro, M., Stincardini, C., D’Onofrio, F., Mosci, P., Brancorsini, S., Bartoli, A., Goldstein, A. L., Garaci, E., Romani, L., & Costantini, C. (2020). Timosinas α1 apsaugo nuo CTLA-4 sukeltos žarnyno imunopatologijos. Life Science Alliance, 3(10), e202000662. https://doi.org/10.26508/lsa.202000662 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32817121/
28. di Francesco, P., Gaziano, R., Casalinuovo, I. A., Belogi, L., Palamara, A. T., Favalli, C., & Garaci, E. (1994). Kombinuotas flukonazolo ir timozino alfa 1 poveikis sisteminei kandidozei pelėms, imunosupresuotoms morfino procedūromis. Clinical and Experimental Immunology, 97(3), 347–352. https://doi.org/10.1111/j.1365-2249.1994.tb06093.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8082290/