Tymozín alfa-1 (Tα1): regulácia imunitného systému, klinické štúdie a nové smerovanie experimentálnych výskumov

Čo je tymozín alfa-1?

Tymozín alfa-1 (Tα1), známy tiež ako tymalfazín, je prirodzene sa vyskytujúci peptid, ktorý bol prvýkrát izolovaný z žlčových ciest. Jeho biologická aktivita je úzko spojená s reguláciou imunitného systému vrátane dozrievania T-buniek, fungovania imunologických buniek a koordinácie zápalovej odpovede. Tento peptid bol povolený na použitie v niektorých indikáciách, okrem iného pri chronickom vírusovom zápalu pečene, v mnohých krajinách. Registračný status a presný rozsah schválených indikácií sa však líšia v závislosti od jurisdikcie. Povolenie na uvedenie na trh v jednom štáte neznamená automaticky povolenie na použitie vo všetkých ochoreniach, ktoré sú predmetom tohto prehľadu.

Keďže imunologická signalizácia ovplyvňuje neurologické, hormonálne a tkanivové regeneračné dráhy, vedci začali skúmať Tα1 aj mimo jej tradičných aplikácií v infekčných ochoreniach. Výskum zahŕňal závažné pankreatitídu, imunitné odpovede po očkovaní, imunologické poruchy spojené s HIV, komplikácie po transplantáciách, depresívne príznaky, hojenie ďasných tkanív, reprodukčné funkcie a komplikácie chemoterapií. Veľká časť týchto prác má stále predbežný charakter a výsledky skúšok na zvieratách alebo izolovaných bunkách nepredstavujú dôkaz klinickej účinnosti u ľudí.

Táto prehľadová štúdia uvádza zverejnené výsledky podľa oblastí výskumu a rozlišuje medzi kontrolovanými klinickými štúdiami, pozorovacými štúdiami alebo nekontrolovanými hláseniami týkajúcimi sa ľudí a predklinickými experimentmi. Experimentálne schémy podávania liekov sú uvedené výhradne na ilustráciu metodológie publikovaných štúdií a nie ako odporúčania pre individuálne použitie.

Ilustrácia: molekulárna štruktúra tymalafíny (PubChem [1]).

Klinické štúdie timozínu alfa-1 u ľudí

Depresia a poruchy imunity v bežnom variabilnom imunodeficientnom stave

V malom, otvorenom štúdiu, ktorý overoval predbežnú vedeckú koncepciu Mersha a jeho spolupracovníkov (2025), hodnotili Tα1 u piatich osôb s bežným variantom imunitnej nedostatočnosti (CVID) a depresiou. Účastníci dostávali 1,6 mg denne počas prvého týždňa a následne injekcie dvakrát týždenne počas ďalších siedmich týždňov. Priemerné výsledky v stupni depresie sa znížili o 52%, v porovnaní s redukciou o 36% v skupine, ktorá dostávala štandardnú starostlivosť.

Vedci tiež pozorovali nižšie koncentrácie interleukínu 6 (IL-6) a príznaky zvýšenej produkcie čerstvých T-buniek. Po ukončení podávania peptidu sa depresívne príznaky vrátili u dvoch účastníkov s najťažšími príznakmi a časť imunologických zmien sa znížila. Hoci výsledky naznačujú možný vzťah medzi obnovou imunitných funkcií a náladou, štúdia zahŕňajúca päť osôb bez slepoty neumožňuje určiť, či Tα1 je účinným antidepresívom [2].

Hude zápalové stavy pankreasu: dôkazy z randomizovaných štúdií

Tian a spolupracovníci (2025) uskutočnili komplexnú analýzu piatich randomizovaných kontrolovaných štúdií zahŕňajúcich 706 pacientov s ťažkým akútnym zápalom pankreasu. V porovnaní so štandardnou liečbou používanie Tα1 bolo spojené s vyššími hodnotami CD4⁺ T-lymfocytov (priemerný rozdiel [MD] 4,53) a zlepšením pomeru CD4⁺/CD8⁺ (MD 0,42).

Analýza podskupín ukázala zníženie koncentrácie C-reaktívneho proteínu (CRP) pri nižších skúmaných dávkach (MD −30,12 mg/l), zatiaľ čo v skupinách dostávajúcich vyššie dávky nebol pozorovaný jednoznačný podobný vývoj. Zakaždienkové infekcie sa vyskytovali menej často (relatívny riziko [RR] 0,56), a to vrátane infekcií krvi (RR 0,60) a infekcií brušnej dutiny (RR 0,38). Zatiaľ však nebol pozorovaný výrazný pokles frekvencie pľúcnych infekcií.

Výsledky v rámci stupňa závažnosti APACHE II sa mierne zlepšili (MD −1,52), ale nebol zistený štatisticky významný pokles hospitalizácie. Výsledky odôvodňujú ďalšie posúdenie Tα1 ako potenciálneho podpůrného liečenia u vybraných pacientov v ťažkom stave, a nie ako náhradu uznaných metód liečby pankreatitídy [3].

V predchádzajúcom randomizovanom dvojito zaslepenej štúdii Wang a spolupracovníci (2011) analyzovali podkožné podávanie Tα1 v dávke 3,2 mg dvakrát denne počas siedmich dní u pacientov s ťažkým zápalom slinivky. V 8. a 28. deň u účastníkov dostávajúcich peptid sa pozorovala rýchlejšia obnova expresie HLA-DR na monocytoch a zlepšenie pomeru CD4/CD8.

Zaznamenali sa tiež menej pozitívnych vzoriek krvi a maternice a kratší pobyt na oddelení intenzívnej starostlivosti. Výskum naznačuje, že zmeny funkčnosti imunitného systému môžu sprevádzať zlepšenie výsledkov súvisiacich s infekciami. Výsledky však zostávajú obmedzené na sledovanú nemocničnú populáciu a použitý protokol [6].

Huang a spolupracovníci (2024) uskutočnili post hoc analýzu, aby zistili, či metabolické poruchy ovplyvňovali odpoveď na liečbu u 502 pacientov s akútnym žlčovým vredom. U 18,8% pacientov s hyperglykémiou došlo počas 90 dní k vzniku infekcie žlčových ciest v skupine dostávajúcej Tα1 v porovnaní s 29,7% v skupine placebo. Hazardný faktor bol stanovený na 0,80 pri 95 percentnom intervale spoľahlivosti 0,37–0,97 a p = 0,03.

Podobné výhody neboli potvrdené u pacientov s samotnou hypertriglyceridémiou ani u ľudí, u ktorých existovali oba poruchy súčasne. Niekoľko analýz zahŕňajúcich ďalšie variabilné faktory podporovalo pozorovanú súvislosť v podskupine. Porovnania post hoc však slúžia predovšetkým k formulovaniu hypotéz a vyžadujú potvrdenie v prospektívnych štúdiách [11].

Reimplantácia zubov a hojenie zubnej ďasnej

Loo a spolupracovníci (2008) skúmali 73 pacientov podrobených reimplantácii vytrhnutých zubov v randomizovanom pilotnom dvojito zaslepenej štúdii. V porovnaní s fyziologickým roztokom používanie Tα1 v perioperačnom období spájalo s nižšími hodnotami interferónu, faktora martwicy novotvorín alfa (TNF-α) a IL-6 a vyšším počtom leukocytov. Všetky tieto rozdiely dosiahli deklarovanú úroveň významnosti p < 0,05.

Vedci tiež opisali lepšie hojenie ďasna, menšiu pohyblivosť zubov, častejšie výskyt ankylozy a dlhšie udržanie si implantovaných zubov (p < 0,05). Výsledky naznačujú, že lokálna alebo celostálna modulácia imunity môže ovplyvňovať hojenie po stomatologických zraneniach. Malá veľkosť štúdie však obmedzuje možnosť prenosu týchto pozorovaní do rutinných stomatologických postupov [4].

HIV: obnova imunity a kombinovaná liečba

Ramachandran a spolupracovníci (1996) hodnotili Tα1 v kombinácii s glykolom polyetylénu modifikovaným interleukinou 2 (PEG-IL-2) u dospelých infikovaných HIV-1, ktorí dostávali zidovudín a ktorí mali počet lymfocytov CD4 vo výške 50–250 buniek/µl.

PEG-IL-2 sa podával intravenózne v množstve 10⁶ IU/m² každé dva týždne počas 20 týždňov. Po štyroch podaniach sa Tα1 podával raz týždenne a následne dávka postupne zvyšovala od 400 do 1600 µg/m² počas dvoch mesiacov.

Po liečbe PEG-IL-2 sa počet CD4-limfocytov zvýšil približne o 30–40%, ale pridanie Tα1 neprinieslo ďalšieho merateľného zvýšenia. Výskumy vírusového DNA, RNA v sére a antigénu p24 nepreukázali reaktiváciu vírusu a kombinácia bola vo všeobecnosti dobre tolerovaná. Výskum preto poskytuje silnejšie dôkazy o možnosti použitia tohto spojenia ako aj o jeho dodatočnej imunologickej účinnosti [5].

Chadwick a spolupracovníci (2003) uskutočnili pilotný II. fázy výskum u stabilných dospelých pacientov s klinicky potvrdenou HIV infekciou, ktorí dostávali vysoko aktívnu antiretrovírusovú terapiu (HAART), s hladinou RNA HIV nižšou ako 400 kópií/ml a počtom CD4 nižším ako 200 buniek/µl.

Účastníci pokračovali v užívaní samotnej HAART alebo dostávali dodatočne Tα1 v dávke 3,2 mg subkutánne dvakrát týždenne počas 12 týždňov. Celkový počet CD4, CD8 a CD45 buniek sa v porovnaní s kontrolnou skupinou významne nezvýšil. V skupine Tα1 sa však zvýšila počet kruhov DNA vznikajúcich pri rearanžovaní receptora T-lymfocytov (sjTREC), ktoré sa považujú za marker spojený s nedávnym opúšťaním lymfocytov T z lymfatického uzla.

Ozajstný bezpečnostný signál súvisiaci s liečbou nebol opísaný. Zvýšenie sjTREC by sa však nemalo chápať ako preukázaná dlhodobá obnova imunity ani zlepšenie výsledkov liečby HIV [7].

V staršom, nezakrpatom, 12-mesačnom randomizovanom štúdiu Garaci a spolupracovníci (1994) porovnali samotnú zydovudín s kombináciami zahŕňajúcimi interferón alfa, Tα1 alebo oba lieky u dospelých s počtom CD4 200–500 buniek/µl.

Trojitý spoj viedol k vyššiemu počtu CD4-negatívnych lymfocytov a lepším funkčným parametrom ako samotná zydovudín alebo akýkoľvek kombinovaný liek. Laboratórne štúdie tiež naznačovali vzájomné pôsobenie Tα1 a interferónu alfa na aktivitu lymfocytov.

Keďže antiretrovírusová liečba sa od vykonania štúdie výrazne zmenila, jej výsledky treba považovať za historické dôkazy z imunologických výskumov a nie za základ súčasných rozhodnutí o liečbe HIV [9].

Imunizácia proti chrípke u starších ľudí

Ershler a spolupracovníci (2007) preskúmali skúsenosti zvieracích štúdií a klinické štúdie týkajúce sa použitia Tα1 v kombinácii s očkovaním proti chrípke u starších ľudí.

V časti analyzovaných štúdií sa opisuje vyššia frekvencia konverzie protilátok a vyššie hodnoty protilátok proti hemaglutínovi chrípkového vírusu pri všeobecne prijateľnej tolerancii. Protokoly a skúmané populácie sa však medzi sebou líšili.

Prehľad nepreukázal, že pridanie Tα1 konštantne predchádza laboratórne potvrdenému chrípkovému ochoreniu alebo jeho komplikáciám. Pre stanovenie klinického významu by boli potrebné rozsiahlejšie a moderné štúdie [8].

Funkcie spermií a mužská neplodnosť

Naz a spolupracovníci (1995) popísali multicentrické štúdiu zahŕňajúcu 68 mužov s neplodnosťou súvisiacou s poruchami funkcie spermií.

Po expozícii na Tα1 v skúmaných podmienkach sa výsledky testov penetrácie vajíčok kŕdľového morča zlepšili u 50 z 68 účastníkov, čiže približne u 76%. Zaznamenaný nárast indexu penetrácie bol v rozmedzí od 31 do 45%, pričom p-hodnota bola od 0,0006 do nižšej než 0,0001.

Zmeny koreluovali s koncentráciami Tα1 v spermove (r = 0,65–0,74; p = 0,039–0,01).

Pozorovanie sa týka laboratórnych parametrov súvisiacich s oplodnením a nie preukázanej zlepšenej frekvencie gravidít alebo živých pôrodov. Preto nepotvrdzujú Tα1 ako metódu liečby neplodnosti [10].

Imunologická slabosť krvných doštičiek a obnovenie počtu krvných doštičiek

V porovnávacom experimente opísanom Wangom a spolupracovníkmi (2007) dostávalo 27 pacientov samotný dexametazón v veľkej dávke, zatiaľ čo 39 ľudí dostávalo dexametazón v kombinácii s Tα1.

Deksametazon sa podával ústami v dávke 40 mg počas štyroch dní. Liečebná skupina kombinácie dostávala navyše 1,6 mg Tα1 podkožne trikrát týždenne počas štyroch týždňov.

Úplnú odpoveď zaznamenalo 76,9% účastníkov v skupine kombinovaného liečenia, v porovnaní s 44,4% v kontrolnej skupine. Trvalá odpoveď po šiestich mesiacoch bola 61,5% a 34,6%. Relaps sa vyskytol u 38,5% oproti 65,4% účastníkom (oznámené hodnoty p < 0,05).

Profil cytokínov vykazoval vyššie hodnoty IFN-γ, IL-2 a TGF-β1 a nižšie hodnoty IL-4 a IL-10. Koncentrácia TGF-β1 koreluje s cirkulujúcou Tα1 (r = 0,6028; p < 0,05).

Výsledky odôvodňujú ďalšie štúdie, ale nevytvárajú schéma liečby maláputvornosti, ktoré by bolo možné široko používať v klinickej praxi [12].

Zoskupenie akútnej dýchacej nedostatočnosti súvisiace s cytomegalovírusom po transplantácii obličky

Ji a jeho kolegovia (2007) skúmali 46 príjemcov transplantácie obličky s infekciou cytomegalovírusom (CMV), ktorá je sprevádzaná akútnym zlyhaním dýchania (ARDS).

Všetci účastníci dostávali intenzívnu resuscitačnú liečbu zahŕňajúcu gancyklovir a príslušne zvolené antibakteriálne alebo antimykotické lieky. Navyše 32 ľudí dostávalo Tα1 subkutánne v dávke 1,6 mg denne alebo každé dva dni, zatiaľ čo 14 ľudí tento peptid nedostávalo.

Uvedený percentuálny podiel účinného záchranného ošetrenia bol 78,1% oproti 50 % a úmrtnosť 21,9% oproti 50%.

Počas sledovania sa zvýšila aj koncentrácia CD4⁺ limfocytov a pomer CD4⁺/CD8⁺. U osôb, ktoré prežili, sa tiež pozoroval nárast počtu CD4⁺ a CD8⁺ buniek v 7., 14. a 21. deň.

Malé skupiny s nerovnakým počtom účastníkov a komplexná súbežná liečba znamenajú, že výsledky treba považovať za predbežné dôkazy o potenciálnom podpornom liečbe [13].

Imunoterapia rakoviny: prípadový opis multimodálneho liečenia

Yu a spolupracovníci (2024) popísali prípad 48-ročného pacienta s liekom rezistentným, metastatickým a troj-negatívnym rakovinou prsníka.

Použili sa stereotaktická rádioterapie tela (SBRT), inhibítor PD-1, stimulujúci faktor tvorby granulocytov a makrofágov (GM-CSF) a Tα1.

Po dvoch cyklách sa podľa hlásení prvotná metastatická zmena znížila približne o 79% a tri metastázy do pľúc o takmer 57%. Odpoveď spĺňala kritériá čiastočnej odpovede podľa RECIST v1.1.

Parametre morfológie krvi zostali stabilné, koncentrácia CA19-9 klesla a hlavným hláseným nežiaducim účinkom bola zvládateľná kožná reakcia.

Keďže zároveň sa použilo niekoľko aktívnych protirakovinových metód a opis sa týkal iba jedného pacienta, dosiahnutá odpoveď nemožno konkrétne pripísať Tα1 [14].

Obvodná neuropatia súvisiaca s chemoterapiou

An a spolupracovníci (2004) hodnotili 22 osôb s pokročilým karcinómom prsníka alebo pľúc, u ktorých došlo k neurotoxickým účinkom stupňa 2–4 spojeným s chemoterapiou.

Účastníci pokračovali v liečbe týmito liekmi ako winorelbín, cisplatin, gemcitabín, paklitaxel, karboplatina alebo epirubicín. Zároveň dostávali Tα1 v dávke 1,6 mg denne štyri dni pred chemoterapiou a dvakrát týždenne jeden až tri týždne po nej.

U desiatich účastníkov (45,4%) sa v ďalších neurologických vyšetreniach zistila zlepšenie na úroveň nižšiu ako druhý stupeň neurotoxicity.

Vzhľadom na absenciu kontrolnej skupiny nemožno odlíšiť potenciálny účinok peptidu od samovoľného zlepšenia, zmien v chemoterapií alebo iných faktorov [15].

Predklinické štúdie: živočíšne modely a laboratórne experimenty

Rozvíjajúci sa mozog: neurogenéza, učenie sa a imunologická signalizácia

Wang a spolupracovníci (2017) podávali Tα1 novonarodeným myšiam a následne hodnotili ich kognitívne funkcie a vývoj hipokampu.

Zvieratá, ktoré dostávali peptid, dosiahli lepšie výsledky v úlohách súvisiacich so učením a pamäťou. Zistilo sa tiež intenzívnejšie neurogenéza v hipokampe a zmeny v imunologickej rovnováhe, ku ktorým patril nárast hladín neurotrofického faktora mozgového pôvodu (BDNF), faktora rastu nervov (NGF) a inzulínu podobného faktora rastu 1 (IGF-1).

V rámci experimentálneho modelu vyvolaného zápalom Tα1 sa tiež zdá, že chránila proces tvorby nových neurónov.

Zdrojové zhrnutie neuviedlo dávku experimentu. Ide o výsledky výskumu vývoja mozgu myší a nemali by byť interpretované ako dôkaz zlepšenia kognitívnych funkcií u detí [16].

V laboratóriách Yang a jeho kolegovia (2003) analyzovali Tα1 v koncentráciách 1 a 10 µg/ml.

Expozícia zvyšovala frekvenciu podnecujúcich synaptických udalostí bez zodpovedajúceho nárastu amplitúdy jednotlivých udalostí. Tento vzor naznačuje zmenu pravdepodobnosti synaptickej prenosu, a nie posilnenie jednotlivých signálov.

Výsledky poukazujú na bunkový mechanizmus, ktorý si vyžaduje ďalšie štúdie, ale nepotvrdzujú zlepšenie pamäte u ľudí [17].

Poškodenie mozgu spôsobené nárazovou fázou

Shi a jeho spolupracovníci (2020) skúmali myši, ktorým bola spôsobená mozgová porážka súvisiaca s účinkom nárazovej vlny.

Zvieratá dostávali Tα1 v dávke 200 µg/kg dvakrát denne počas troch dní alebo počas dvoch týždňov.

V oblasti prežívania sa zaznamenala malá, štatisticky nejednoznačná skorá zlepšenie. Zvieratá dostávajúce peptid však dosiahli lepšie výsledky v laboratórnych testoch na hodnotenie učenia a priestorovej pamäte.

Takisto sa opisovala menšia fosforylácia proteínu tau v mieste Thr205, zníženie zápalu a menší opuch mozgu.

Výsledky naznačujú možný vzťah medzi moduláciou imunity a cievnymi poruchami neurónov, ale vyžadujú nezávislé opakované a ľudskými účastníkmi vedené štúdie [18].

Činitele pochádzajúce z mozgového laloku a skorý vývoj nervového systému

Turrini a spolupracovníci (1998) skúmali vzťah medzi hrami a rozvíjajúcim sa nervovým systémom.

Odstránenie grázlovitých buniek u novonarodených zvierat bolo spojené so oslabením signálnej funkcie NGF, zmenami nervových spojení a zníženou cholinergnou aktivitou.

Priame podanie Tα1 do mozgu čiastočne obnovilo parametre spojené s NGF, neuronálne spojenia a acetylcholínovú závislú aktivitu.

Keďže experiment zahŕňal model zvierat vo fáze vývoja a priame podávanie do mozgu, výsledky nemožno preniesť na bežné systémové použitie [19].

Zápalové bolesti a signály v mieche

V modeli zápalu vyvolaného kompletným adiuwantom Freunda u potkanov sa v štúdii označenom ako [20] zistilo, že Tα1 znižovala mechanickú alodíniu a termickú hyperalgeziu.

Merania v mieche krčnej oblasti ukazovali nižšie hladiny IFN-γ, TNF-α a BDNF a zníženú aktivitu Wnt3a/β-cateninového signálneho dráhy.

Navrhovaný mechanizmus zahŕňa zmenu komunikácie medzi imunologickou a neuronálnou signalizáciou v miechovom tkanive.

Výsledky skúseností s zvieratami nepotvrdzujú účinnosť analgetík u ľudí ani nevytvárajú protokol liečby bolesti [20].

Hude pankreatitídy: prežívanie a poškodenie orgánov u potkanov

Wang a spolupracovníci (2015) osobitne hodnotili Tα1 a interferón alfa u potkanov s ťažkým zápalom pankreasu vyvolaným sodnou taurocholanom.

Experimentálne intervencie zahŕňali intravenózny podávanie Tα1 v dávke 26,7 µg/kg alebo interferónu alfa v dávke 4,0 × 10⁵ U/kg.

Obidva zákroky znižovali markery poškodenia pankreasu a pečene, vrátane AST, LDH, α-amylázy a lipázy, ako aj prokalcitonínu a zápalových cytokínov TNF-α, IL-4, IL-5 a IL-18.

Zlepšili sa parametre týkajúce sa T-buniek CD3⁺, CD4⁺ a CD8⁺, pričom histologické vyšetrenie ukázalo menšie poškodenie pankreasu a pľúc.

Úmrtnosť bola 50% u zvierat, ktoré neboli liečené, 25% v skupine Tα1 a 33% v skupine interferónu alfa.

Pokus poskytuje mechanistické argumenty týkajúce sa modulácie imunity pri závažnom poškodení orgánov, ale nepredstavuje priamy klinický dôkaz [21].

Yao a spolupracovníci (2007) skúmali subkutánne podávanie Tα1 v dávke 100 µg/kg priamo po vyvolaní závažného zápalu pankreasu u potkanov a znovu po dvoch hodinách.

Úrovne IL-1β a TNF-α klesli, opuch pankreasu bol menší a rozklad subpopulácie T-buniek sa zmenil.

V tkanivových preparátoch sa pozorovali menšie poškodenia pankreasu a prežitie po 72 hodinách bolo vyššie ako u zvierat, ktoré neboli liečené.

Samotné aktivity amylázy a lipázy sa zároveň významne nezmenili. Nejednotné výsledky biomarkerov ukazujú, prečo výhody experimentov nesmú byť prezentované ako rovnomerné zlepšenie všetkých parametrov ochorenia [22].

Mukoviszidóza: zápalové ochorenie a spracovanie proteínu CFTR

Romani a spolupracovníci (2017) hodnotili Tα1 v myších modeloch mukoviscidózy a v pľúcnych bunkách pochádzajúcich od pacientov, ktoré obsahovali variant p.Phe508del proteínu CFTR.

V experimentoch sa opisuje menší zápal dýchacích ciest a zlepšenie v rámci fluktuácie, dozrievania a stability CFTR, ako aj transportu chlorových iónov.

Takýto súbor účinkov vyvolal záujem o molekulu, ktorá by mohla pôsobiť nielen na imunologickú signalizáciu, ale aj na fungovanie membránových iontových kanálov.

Výsledky štúdií na myších a ex vivo bunkách však nepreukazujú účinnosť u pacientov a opísané mechanizmy si vyžadujú klinické potvrdenie [23].

Experimenty s ľudskými spermiami a vzťah medzi štruktúrou a aktivitou peptidu

Naz a spolupracovníci (1992) skúmali ľudské spermie v laboratórnych testoch penetrácie a pohyblivosti.

Syntetická látka Tα1 zvyšovala schopnosť spermií preniknúť do ženských vajíčok (p < 0,001), zatiaľ čo beta-4-tymozín neprinášal rovnaký účinok.

Protilátky namierené proti Tα1 alebo timozínu beta-4 tiež zvyšovali penetráciu, v niektorých porovnaniach dokonca 4,7-násobne (p < 0,001).

Viazanie protilátok sa sústredilo v okolí akrosomu. Intervencie súvisiace s Tα1 menili spontánnu a vápnom stimulovanú akrosomálnu reakciu, uvoľňovanie akrozínu a vybrané pohybové vlastnosti spojené s hyperaktivitou.

Celková pohyblivosť spermií sa nezmenila. V spermiách mužov s poruchami funkcie spermií boli koncentrácie Tα1 nižšie ako u plodných mužov (p = 0,002).

Ide o laboratórne koncové výsledky a nie o dôkazy o zlepšení plodnosti v klinickej praxi [24].

V ďalšom výskume vzťahu štruktúra–aktivita naz a jeho kolegovia (1995) porovnali nedegradovanú Tα1 so šiestimi modifikovanými peptidy.

Prírodná zlúčenina zvýšila penetráciu spermií (p < 0,0001), pričom najsilnejšia odpoveď v uvedenom teste bola dosiahnutá pri 0,5 µg na 100 µl.

Z variantov sa zachovala aktivita Tα1-Gly-NH₂ a koncový fragment zložený z 14 aminokyselín (Tα1-C14).

Výsledky poukazovali na význam regiónu C-konca, pričom zároveň naznačovali, že úplná štruktúra peptidu prispieva k maximálnej aktivite.

Žiadny z testovaných variantov neznižoval penetráciu ani nezmenil celkovú pohyblivosť v porovnaní s kontrolou. Dane podporujú biochemické štúdie peptidu, ale nepotvrdzujú účinnú liečbu neplodnosti [25].

Experimentálna cukrovka a ochrana beta buniek pankreasu

Quiu a jeho spolupracovníci (2009) skúmali Tα1 u myší C57BL/6 s cukrovkou vyvolanou streptozotocínom.

Zvieratá dostávali doživotne Tα1 v dávkach 0,1 alebo 1 µg/kg denne počas 35 dní.

V oboch skupinách bola hladina glukózy nižšia ako u nešetrebných myší s cukrovkou, hoci sa nevrátila na normálne hodnoty.

Pri vyššej dávke experimentálnej koncentrácia cirkulujúcej inzulínu sa zvýšila približne dvojnásobne (p < 0,001).

Histologická analýza naznačovala menší závažnosť zápalu slinivky, vymiznutie slinivkových uzlín a stratu beta buniek.

Zmenili sa aj ukazovatele oxidačného stresu. Úroveň glutationu vzrástla približne 1,92-krát (p < 0,01), koncentrácia malondialdehydu klesla na hodnotu 81,9% pozorovanú v porovnávacej skupine s cukrovkou (p < 0,05), pričom sa zvýšila aktivita dismutázy nadtlennej a katalázy.

Výsledky poukazujú na možné protizápalové a stresové oxidačné cesty, ale nepotvrdzujú Tα1 ako metódu liečby cukrovky [26].

Zápal hrubého čreva spojený s inhibítormi kontrolných miest a protinádorová imunita

Renga a spolupracovníci (2020) použili myšové modely na štúdium zápalu čriev spôsobeného blokádou CTLA-4.

Tα1 znižovala experimentálne zápal hrubého čreva a poškodenie tkanív, pričom zachovávala protirakovinové účinky liečby blokujúcich kontrolných bodov.

Mechanistické štúdie poukazovali na tolerogénny cyklus od indolamino-2,3-dioxigénázy 1 (IDO1) v čreve bez súbežného zvýšenia IDO1 v nádore.

Zistili sa tiež zmeny v signalizácii dendritických buniek a rovnováhe medzi CD8⁺ T-lymfocytami a regulačnými T-lymfocytami v nádorovom prostredí.

Výsledky naznačujú možnosť oddelenia imunologickej toxicity v črevách od protirakovinovej aktivity, ale klinické prínosy a bezpečnosť zostávajú nepotvrdené [27].

Systemická kandidóza za podmienok experimentálnej imunosupresie

Di Francesco a jeho spolupracovníci (1994) skúmali systémové infekcie Candida albicans U myší, vrátane zvierat, ktorých imunitné funkcie boli oslabené morfínom.

Experimentálna hodnota počtu mikroorganizmov použitých na infekciu bola 10⁶.

Kombinácia Tα1 s flukonazolom predlžovala životnosť a znižovala záťaž húb v obličkách viac ako každá z týchto intervencií samostatne.

Výskumníci spájali tieto účinky s obnovením protizápalovej aktivity neutrofilov, funkciou NK buniek a zmenami v lymfocytovej signalizácii.

Flukonazol bol menej účinný u zvierat s oslabenou odolnosťou voči morfínu, pričom pridanie Tα1 sa zdalo, že čiastočne obnovuje jeho aktivitu.

Výsledky sa obmedzujú na experimentálny model infekcie a neposkytujú klinické odôvodnenie takého kombinovaného antimykotického lieku bez vhodných štúdií [28].

Ako interpretovať schematy podávania Tα1 opísané v štúdiách?

V vedeckej literatúre sú opísané rôzne schémy podávania Tα1 v závislosti od choroby, výskumného projektu a podmienok liečby.

V niekoľkých štúdiách na ľuďoch sa používali stály podkožný podávanie dávok 1,6 mg, niekedy dvakrát týždenne. V štúdii týkajúcej sa nízkej hladiny krvných doštičiek sa peptid podával trikrát týždenne, zatiaľ čo v časti štúdií týkajúcich sa akútnych klinických stavov alebo komplikácií chemoterapií sa používali krátke cykly každodenného podávania.

V jednom zo štúdií s ťažkým zápalom slinivky sa počas siedmich dní podávala dávka 3,2 mg dvakrát denne. V štúdiách podpornej liečby HIV sa tiež analyzovali týždenné injekcie prispôsobené povrchu tela v rozmedzí od 400 do 1600 µg/m².

Popísané obdobia skúšania zahŕňali tak krátkodobé hospitalizačné intervencie, ako aj približne 8–12 týždňov v rámci štúdií na obnovenie imunity alebo depresívnych príznakov.

Tieto hodnoty opisujú historické vedecké protokoly. Nepredstavujú univerzálnu dávku, odporúčaný režim ani dôkaz o tom, že Tα1 by sa mala používať v experimentálnych indikáciách popísaných v článku.

Rozhodnutia týkajúce sa liečby závisia od miestneho registračného statusu, kvality produktu, indikácie, klinickej situácie a hodnotenia odborníka.

Aké závery možno vyvodiť z dostupných dôkazov?

Imunoglobulín alfa-1 má dlhú históriu výskumu ako peptid s imunomodulačným účinkom. Najsilnejšie výsledky výskumu u ľudí, uvedené v tomto prehľade, sa týkajú parametrov súvisiacich s imunitou v konkrétnych klinických situáciách, vrátane závažného akútneho zápalu slinivky.

Ostatné indikácie sú založené na malých klinických štúdiách, post hoc analýzach, nekontrolovaných hláseniach alebo laboratórnych pokusoch.

Zlepšenie parametrov cytokínov, markerov T-lymfocytov, správania zvierat alebo funkcie buniek poskytuje dôležité biologické informácie. Nemusí však viesť k menšej frekvencii chorôb, zlepšeniu prežívania alebo lepšej kvalite života.

Výsledky týkajúce sa depresie, plodnosti, protinádorovej odpovede, neurologických poškodení, cukrovky a mukowiscydózy si vyžadujú mimoriadne obozretnú interpretáciu.

K dispozícii údaje odôvodňujú vedecké záujmy, ale neumožňujú formulovať všeobecné tvrdenia o potvrdených klinických výhodách.

Budúce štúdie by sa mali zamerať na dostatočne veľké, zaslepené klinické skúšania s klinicky významnými koncovými ukazovateľmi a transparentným hlásením nežiaducich účinkov.

Redakčný upozornenie: Tento článok predstavuje výsledky publikovaných vedeckých štúdií a nie je návodom na podávanie, dávkovanie ani samotné podávanie tymozínu alfa-1. Štátna klasifikácia tymalfazínu a povolené indikácie jeho použitia sa líšia v závislosti od krajiny.

Odkazy

1. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Thymalfasin
2. Mersha, D. G. A., Fromme, S. E., van Boven, F., Arteaga-Henríquez, G., Wijkhuijs, A., van der Ent, M., Bergmans, R., Baune, B. T., Drexhage, H. A., & Dalm, V. (2025). Indikácie pre antidepresívny účinok thymózy alfa-1 v rámci malého otvoreného štúdia preukazujúceho koncepciu u pacientov s bežnou variabilnou imunodeficienciou a depresívnou poruchou. Mozog, správanie a imunitný systém – Zdravie, 43, https://doi.org/10.1016/j.bbih.2024.100934 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39867848/
3. Tian, Y., Yao, J., Ma, Y., Zhang, P., Zhou, X., Xie, W., & Tang, W. (2025). Thymosin alfa 1 zmierňuje zápal a predchádza infekcii u pacientov s ťažkou akútnou pankreatitídou prostredníctvom imunitnej regulácie: systematický prehľad a meta-analýza. Frontiers in Immunology, 16, 1571456. https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1571456https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40599771/
4. Loo, W. T. Y., Dou, Y. D., Chou, W. K. J., & Wang, M. (2008). Thymosin alfa 1 poskytuje krátkodobé aj dlhodobé výhody pri reimplantácii vytrhnutých zubov: dvojito zaslepovaná randomizovaná kontrolná pilotná štúdia. American Journal of Emergency Medicine, 26(5), 574-577. https://doi.org/10.1016/j.ajem.2007.09.007 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18534287/
5. Ramachandran, R., Katzenstein, D. A., Winters, M. A., Kundu, S. K., & Merigan, T. C. (1996). Polyetylénglykolovo modifikovaná interleukín-2 a thymozín alfa 1 pri infekcii ľudským imunodeficiencným vírusom typu 1. Journal of Infectious Diseases, 173(4), 1005–1008. https://doi.org/10.1093/infdis/173.4.1005 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8603940/
6. Wang, X., Li, W., Niu, C., Pan, L., Li, N., & Li, J. (2011). Thymosin alfa 1 je spojený so zlepšenou bunkovou imunitou a zníženou mierou infekcie u pacientov s ťažkou akútnou pankreatitídou v dvojito zaslepenej randomizovanej štúdii. Zápal, 34(3), 198–202. https://doi.org/10.1007/s10753-010-9224-1 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20549321/
7. Chadwick, D., Pido-Lopez, J., Pires, A., Imami, N., Gotch, F., Villacian, J. S., Ravindran, S., & Paton, N. I. (2003). Pilotná štúdia bezpečnosti a účinnosti thymózyna alfa 1 pri posilnení imunitnej rekonštitúcie u pacientov infikovaných HIV s nízkym počtom CD4 buniek a podstupujúcich vysoko aktívnu antiretrovírusovú terapiu. Klinická a experimentálna imunológia, 134(3), 477–481. https://doi.org/10.1111/j.1365-2249.2003.02331.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14632754/
8. Ershler, W. B., Gravenstein, S., & Geloo, Z. S. (2007). Thymosin alfa 1 ako doplnok k očkovaniu proti chrípke u starších ľudí: logická úvaha a súhrn výsledkov štúdií. Annals of the New York Academy of Sciences, 1112(1), 375-384. https://doi.org/10.1196/annals.1415.050 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17600281/
9. Garaci, E., Rocchi, G., Perroni, L., D’Agostini, C., Soscia, F., Grelli, S., Mastino, A., & Favalli, C. (1994). Kombinovaná liečba zidovudínom, thymosin alfa 1 a interferónom alfa pri infekcii vírusom ľudskej imunodeficiencie. Medzinárodný časopis klinického a laboratórneho výskumu, 24(1), 23–28. https://doi.org/10.1007/BF02592405 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7910053/
10. Naz, R. K., Menge, A. C., & Sacco, A. (1995). Liečba týmozínom alfa-1 zvyšuje plodnosť spermií neplodných mužov: multicentrický klinický skúšaj. Archives of Andrology, 35(2), 149–154. https://doi.org/10.3109/01485019508987866 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8579476/
11. Huang, X., Mao, W., Hu, X., Qin, F., Zhao, H., Zhang, A., Wang, X., Stoppe, C., Zhou, D., Ke, L., & Ni, H. (2024). Imunitne posilňujúca liečba u pacientov s akútnym nekrotizujúcim pankreatitídou s metabolickými abnormalitami: post hoc analýza randomizovanej klinickej štúdie. Žlčové a pečeňové, 18(5), 906–914. https://doi.org/10.5009/gnl230326 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38356344/
12. Wang, L., Guo, C., Hou, M., Li, L., Zhang, C., Chen, F., Qin, P., Peng, J., He, W., & Chu, X. (2007). Kombinovaná liečba thymozínu alfa1 a vysokých dávok dexametazónu u pacientov s chronickou idiopatickou purpurozóznou trombocytopéniou. Zhonghua Nei Ke Za Zhi, 46(4), 274–276. PMID: 17637261 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17637261/
13. Ji, S.-M., Li, L.-S., Sun, Q.-Q., Chen, J.-S., Sha, G.-Z., & Liu, Z.-H. (2007). Imunoregulácia liečby thymozínom alfa 1 pri liečbe infekcie cytomegalovírusom sprevádzanou akútnym respiračným distresom po renálnom transplantácii. Transplantačné postupy, 39(1), 115–119. https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2006.10.005 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17275486/
14. Yu, J., Wang, Q., Wang, L., Zong, D., & He, X. (2024). Kombinácia inhibítora PD-1 so SBRT, GM-CSF a thymozín alfa-1 pri metastatickom karcinóme prsníka: prípadová štúdia a literatúra. Medicína (Baltimore), 103(34), e39271. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000039271 【PMID: 39183403 | PMCID: PMC11346870】. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39183403/
15. An, T. T., Liu, X. Y., Fang, J., & Wu, M. N. (2004). Primárna analýza účinku liečby thymozínom alfa1 na neurotoxicitu vyvolanú chemoterapiou. Ai Zheng, 23 rokov(11 Suppl), 1428-1430. PMID: 15566650. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15566650/
16. Wang, G., He, F., Xu, Y., Zhang, Y., Wang, X., Zhou, C., Huang, Y., & Zou, J. (2017). Imunopotenciátor thymosin alfa-1 podporuje neurogenézu a kogníciu u vyvíjajúceho sa myši prostredníctvom systémového biasu Th1. Neuroscience Bulletin, 33(6), 675–684. https://doi.org/10.1007/s12264-017-0162-x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28780644/
17. Yang, S., Liu, Z. W., Zhou, W. X., & Zhang, Y. X. (2003). Thymosin alfa-1 moduluje excitérnu synaptickú prenosnosť v kultivovaných hippokampových neurónoch potkanov. Neuroscience Letters, 350(2), 81–84. https://doi.org/10.1016/s0304-3940(03)00862-0 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12972158/
18. Shi, Q. X., Chen, B., Nie, C., Zhao, Z. P., Zhang, J. H., Si, S. Y., Cui, S. J., & Gu, J. W. (2020). Zlepšenie kognitívnych dysfunkcií po traumatickom poškodení mozgu vyvolanom explozívnou činnosťou týmozínom α1 u potkanov: Účast inhibície fosforylácie tau na epitópe Thr205. Brain Research, 1747, 147038. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2020.147038 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32738231/
19. Turrini, P., Tirassa, P., Vigneti, E., & Aloe, L. (1998). Úloha hypofýzy a thymozínu alfa1 pri hladinách NGF v mozgu a expresii receptorov NGF. Journal of Neuroimmunology, 82(1), 64–72. https://doi.org/10.1016/S0165-5728(97)00189-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9526847/
20. Huang, J., Jiang, H., Pan, M., Jiang, Y., & Xie, L. (2020). Imunopotenciátor thymosin alfa-1 zmierňuje zápalové bolesti moduláciou cesty Wnt3a/β-catenin v miešku chrbtice. NeuroReport, 31(1), 69–75. https://doi.org/10.1097/WNR.0000000000001370 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31764244/
21. Wang, X., Zeng, X., Yang, B., Zhao, S., Chen, W., & Guo, X. (2015). Účinnosť thymozínu α1 a interferónu α pri liečbe závažnej akútnej pankreatitídy u potkana. Správy o molekulárnej medicíne, 12(5), 6775–6781. https://doi.org/10.3892/mmr.2015.4277 [PMID: 26330363 | PMCID: PMC4626153]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26330363/
22. Yao, W., Zhu, Q., Yuan, Y., Qiao, M., Zhang, Y., & Zhai, Z. (2007). Thymosin alfa 1 zlepšuje závažnú akútnu pankreatitídu u potkanov reguláciou počtu periférnych T-buniek a sérových hladín cytokínov. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 22(11), 1866–1871. https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.2006.04699.x [PMID: 17914961]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17914961/
23. Romani, L., Oikonomou, V., Moretti, S., Iannitti, R. G., D’Adamo, M. C., Villella, V. R., Pariano, M., Sforna, L., Borghi, M., Bellet, M. M., Fallarino, F., Pallotta, M. T., Servillo, G., Ferrari, E., Puccetti, P., Kroemer, G., Pessia, M., Maiuri, L., Goldstein, A. L. a Garaci, E. (2017). Thymosin α1 predstavuje potenciálnu účinnú liečbu cystickou fibrózou založenú na jednej molekule. Nature Medicine, 23(5), 590–600. https://doi.org/10.1038/nm.4305 [PMID: 28394330, PMCID: PMC5420451]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28394330/
24. Naz, R. K., Kaplan, P., & Goldstein, A. L. (1992). Thymosin alfa-1 zvyšuje plodonosnosť ľudských spermií: Implikácie pre diagnostiku a liečbu mužskej neplodnosti. Biológia reprodukcie, 47(6), 1064-1072. https://doi.org/10.1095/biolreprod47.6.1064 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1493170/
25. Naz, R. K., Kaplan, P., Badamchian, M., & Goldstein, A. L. (1995). Vplyv syntetického thymozínu alfa 1 a jeho analógov na plodnosť spermií u ľudí: vyhľadávanie biologicky aktívneho a stabilného epitopu. Archives of Andrology, 35(1), 63–69. https://doi.org/10.3109/01485019508987855 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8554434/
26. Qiu, L., Zhang, C., Zhang, J., Liang, J., Liu, J., Ji, C., & Yang, J. Y. (2009). Intraperitoneálna súbežná aplikácia thymozínu alfa-1 zmierňuje pankreatické lézie a diabetes spôsobené streptozotoxínom u myší C57BL/6. Medzinárodný časopis molekulárnej medicíny, 23(5), 597–602. https://doi.org/10.3892/ijmm_00000169 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19360317/
27. Renga, G., Bellet, M. M., Pariano, M., Gargaro, M., Stincardini, C., D’Onofrio, F., Mosci, P., Brancorsini, S., Bartoli, A., Goldstein, A. L., Garaci, E., Romani, L., & Costantini, C. (2020). Thymosin α1 chráni pred intestinálnou imunopatológiou spojenou s CTLA-4. Life Science Alliance, 3(10), e202000662. https://doi.org/10.26508/lsa.202000662 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32817121/
28. di Francesco, P., Gaziano, R., Casalinuovo, I. A., Belogi, L., Palamara, A. T., Favalli, C., & Garaci, E. (1994). Kombinovaný účinok fluconazolu a thymozínu alfa 1 na systémovú kandidózu u myší imunosuprimovaných liečbou morfínom. Klinická a experimentálna imunológia, 97(3), 347–352. https://doi.org/10.1111/j.1365-2249.1994.tb06093.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8082290/