Peptidul GHK-Cu: mecanismele moleculare, vindecarea ranilor, studiile asupra pielii și rezultatele experimentale

GHK-Cu este un complex de legare a cuprului, format din tripeptida glicil-L-histidin-L-lizina (GHK) naturală și un ion de cupru. GHK este format din trei aminoacizi: glicină, histidină și lizină. A fost identificat în plasma umană în 1973. Prezența acestui peptid a fost descrisă și în alte fluide corporale, inclusiv în salivă și urină. Studiile timpurii au asociat GHK cu modificările producției de proteine în țesutul hepatic în vârstă, ceea ce a declanșat interesul pentru potențialul său de a menține și de a repara țesuturile.

De atunci, cercetătorii au studiat GHK și complexul său cu cupru în contextul biologiei pielii, remodelării ranilor, inflamației, stresului oxidativ și al altor procese experimentale. Capacitatea peptidului de a coordona ionii de cupru este deosebit de importantă, deoarece cupru participă la activitatea multor enzime și procese celulare. Însă, singurul legare a cupru, modificările biomarkerilor de laborator sau îmbunătățirea rezultatelor în modelele animale nu constituie dovada beneficiilor clinice la oameni.

GHK-Cu apare și în cercetările cosmetice, în special în ceea ce privește aspectul pielii și formulările asociate cu îngrijirea părului. Alte utilizări propuse, printre care în bolile neurologice și pulmonare, rămân la un nivel mult mai avansat de studiu. Acest rezumat prezintă studiile individuale, căile biologice analizate și constrângerile rezultate din aceste concluzii.

GHK-Cu și repararea țesuturilor: vindecarea rănilor și reconstrucția membranei interstițiale

Recrutarea celulelor reparatoare și reglarea semnalelor inflamatorii

În recenzia din 2008, Pickart a discutat rolul GHK în reconstrucția țesuturilor, inclusiv în atragerea macrofagilor și a celulelor asociate cu capilarele capilare la locul leziunii [1]. Aceste celule participă la eliminarea componentelor deteriorate, la reacțiile vasculare și la reconstrucția țesuturilor. În recenzie a fost descris și impactul asupra colagenului, elastinei și al altor proteine structurale responsabile de menținerea matricei extracelulare.

Mezclurile propuse includ modificări ale activității factorului de creștere vasculară endotelială (VEGF), a factorului de creștere nervilor și a semnalelor conexe legate de angiogeneză și organizarea țesuturilor. De asemenea, s-a studiat impactul GHK-Cu asupra proceselor oxidative, inclusiv activitatea dismutazei peroxizolice, și asupra reacțiilor vasculare locale.

Aceste mecanisme interconectate constituie justificarea biologică a interesului pentru peptidă. Cu toate acestea, multe observații provin din culturi celulare sau experimente pe animale, și nu din studii clinice concludente [1].

Proliferarea keratocitelor, integrinelor și a proteinei p63

Kang și colaboratorii săi au studiat complexul GHK cu cupru în experimente de laborator cu participarea keratocitelor, adică a celulelor care formează o parte semnificativă a stratului protector extern al pielii [2].

S-a observat o proliferare crescută a celulelor și modificări în proteinele asociate cu aderența și regenerarea celulară. În special, cercetătorii au descris creșterea expresiei integrinelor, a antigenei nucleare al celulelor proliferative (PCNA) și a proteinei p63, care este un marker important pentru populația de celule epiteliale.

Pentru evaluarea acestor reacții au fost utilizate, printre altele, colorațiile histologice, imunochemioterapia și metoda Western blot.

În total, rezultatele sugerează că complexul GHK cu cupru poate influența procesele celulare importante pentru regenerarea epidermei. Cu toate acestea, acestea nu demonstrează că orice preparat administrat local provoacă aceeași răspuns în pielea umană intactă [2].

GHK-Cu lipozomal în celulele vasculare și în modelul de arsură la șoareci

Într-unul dintre studii s-a evaluat GHK-Cu în liposome de dimensiuni nanometri, utilizând culturi de celule vasculare și un model de arsură termică la șoareci [3].

În celulele umane de endoteliu al venei fetale (HUVECs), preparatul liposomal a legat creșterea proliferării celulelor cu 33,1%.

Rezultatele citometriei de flux indicau o schimbare a distribuției fazelor ciclului celular: creșterea procentului de celule în fază G1 și scăderea în fază G2.

Cercetătorii au observat, de asemenea, niveluri mai ridicate de VEGF, factorul de creștere al fibroblastelor 2 (FGF-2), CDK4 și ciclina D1. Aceste rezultate au fost în concordanță cu modificările în semnalizarea responsabilă pentru dezvoltarea vaselor și reglementarea ciclului celular.

În experimentele privind leziunile de arsură la șoareci, formularea lipozomală a fost asociată cu o colorare mai intensă a markerilor CD31 și Ki67 și cu reacții angiogene mai intense decât GHK-Cu liber.

Regenerarea ranilor a fost descrisă aproximativ în a 14-a zi de la leziune.

Rezultatele sunt importante pentru studiile privind formulările, deoarece sistemele de administrare pot modifica modul în care substanța ajunge în țesuturi. Cu toate acestea, nu este posibil să se transfere automat rezultatele obținute pentru liposomi la alte produse care conțin GHK-Cu [3,4].

Colagenul, glicozaminoglicanii și acumularea de componente ale țesutului conjunctiv

În experimentele pe șobolani și în culturile de fibroblaste de piele de șobolani s-a evaluat dacă GHK-Cu influențează compoziția țesutului nou format în jurul ranilor [5].

În experimentele pe animale s-au descris injectări repetate de 2 mg la fiecare administrare.

În ranile tratate s-a constatat o masă țesutului uscat mai mare și o conținut total de proteine, precum și o creștere a cantității de colagen de tip I și a parametrilor legați de glicozaminoglicanii, precum hidroxiprolina și acidul uronic.

Cercetătorii au observat, de asemenea, schimbări în componența diferitelor componente ale matricei. În țesutul rănilor s-a înmulțit cantitatea de sulfat de condroitină și sulfat de dermatan, în timp ce conținutul de acid hialuronic s-a redus în perioada de observație.

Rezultatele sugerează o reglare selectivă a sintezei matricei extracelulare, dar nu o creștere egală a tuturor componentelor acesteia [5].

În cadrul unei analize mai ample s-au discutat modificările asociate cu GHK în fibroblastii expuși la radiație, recrutarea de celule imune și endoteliale și potențialul lor de impact asupra pielii, a foliculilor pilosi și a țesuturilor tractului gastrointestinal [6].

Au fost analizate și aspectele finale ale aspectului cosmetic, precum textura pielii, elasticitatea, liniile fine și semnele vizibile ale îmbătrânirii cauzate de expunerea la soare.

Acestea sunt însă categorii separate de probe. Reacțiile de laborator ajută la explicarea mecanismelor, în timp ce rezultatele cosmetice la oameni necesită studii adecvate și controlate ale preparatelor finite.

GHK-Cu în studiile experimentale privind plămânii

Fibrozizarea plămânilor cauzată de bleomicina

În câteva studii s-a analizat GHK sau GHK-Cu în modelele de fibroză pulmonară la șobolani.

Într-unul dintre experimente, Ma și colaboratorii săi au evaluat GHK-Cu după deteriorarea plămânilor cauzată de bleomicina [7].

La animalele care au primit substanța testată s-a observat o scădere a semnalelor inflamatorii, a stresului oxidativ, a acumulării de colagen și a caracteristicilor biochimice asociate cu fibrozizarea.

Cercetătorii au analizat, de asemenea, modificările activității enzimelor și ale căilor de reglare care influențează remodelarea matricei extracelulare și conservarea celulelor epiteliale.

În studiul asociat, la șoareci, GHK a fost analizat în cadrul unui model de fibroză pulmonară provocată de bleomicina, concentrându-se asupra căii TGF-β1/Smad [8].

S-a observat o îngroșare mai mică a țesutului mezoderma, o reducere a acumulării de colagen și niveluri mai scăzute de markeri inflamatori și de fibroză.

Rezultatele au indicat, de asemenea, o inhibare a transpunerii celulare între epiteliu și țesutul mezotelial, adică a procesului în care celulele epiteliene dobândesc caracteristici asociate cu remodelarea țesuturilor.

Deși aceste observații indică mecanisme biologice probabil, deteriorarea plămânilor cauzată de bleomicina la șoareci nu este echivalentă cu fibroza pulmonară idiopatică la pacienți [7,8].

Leziuni grave ale plămânilor și semne de inflamatie

Park și colaboratorii săi au studiat GHK-Cu într-un model de leziune pulmonară acută provocată de lipopolisacarit (LPS) [9].

În experimentele pe celule, expunerea la complex a fost asociată cu un nivel mai scăzut de forme reactive de oxigen (ROS), o activitate mai mare a dismutazei peroxizolice (SOD) și o producție limitată de citokine inflamatorii.

Experiențele efectuate la șoareci au inclus și leziuni minore ale țesuturilor și o răspuns inflamator slab după provocarea experimentală a leziunilor.

Aceste observații justifică studii suplimentare privind căile oxidative și inflamatorii în cazul leziunilor acute ale plămânilor.

Nu însă dovedesc că GHK-Cu tratează boala obstructivă acută a plămânilor (ARDS) la oameni, a cărei evoluție clinică este mult mai complexă [9].

Dumanța de țigară, bronșita și disfuncția musculară

În cadrul unui model de expunere de 12 săptămâni la fum de țigară, s-a evaluat dacă GHK-Cu modifică caracteristicile asociate cu deteriorarea plămânilor [10].

În studiu s-au observat deteriorări structurale minore ale plămânilor, niveluri mai scăzute de citokine inflamatorii și de biomarkeri ai stresului oxidativ, precum și o mai bună echilibrare între enzimele care descompun țesuturile și inhibitorii acestora.

Experiențele suplimentare efectuate pe celule pulmonare umane au confirmat posibilitatea existenței unui efect antioxidant în condiții de laborator.

Studii separate au abordat tulburările funcției musculare scheletice asociate cu expunerea la fumul de țigară [11].

În celulele studiate și la șoareci, GHK-Cu s-a asociat cu valori mai scăzute de degradare musculară și cu modificări în căile responsabile de apărarea anti-oxidantă.

Cercetătorii au subliniat rolul sirtuinei 1 (SIRT1), o proteină implicată în răspunsul celular la stres.

Rezultatele sugerează o asociere de cercetare între deteriorarea musculară provocată de fum și semnalizarea dependentă de SIRT1. Cu toate acestea, acestea nu constituie dovada eficacității GHK-Cu în tratamentul afecțiunilor musculare la persoanele cu boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC) [10,11].

Reabilitarea căilor respiratorii în cadrul unui model asociat cu astmul

În cadrul unui model experimental inițiat de albumină de ouă de curcan (owalbumină), s-a studiat efectul GHK-Cu asupra remodelării căilor respiratorii [12].

Rezultatele descrise au inclus o reducere a producției de mucus, o reducere a modificărilor structurale ale căilor respiratorii și o slăbire a semnalelor asociate cu inflamația.

Ca element important al răspunsului observat, s-a propus activarea SIRT1 în celulele epiteliului tractului respirator.

Deoarece limitarea stabilă a fluxului de aer în astmul cronic se dezvoltă prin mai multe mecanisme care se suprapun, modelul de ovălbăreț permite să se explice doar o parte din acest proces.

Studiul furnizează astfel dovezi preclinice privind semnalizarea în căile respiratorii, și nu confirmarea unei îmbunătățiri a simptomelor sau a funcțiilor pulmonare la pacienți [12].

GHK-Cu și vindecarea transplantului după reconstrucția ligamentului transversal anterior

Fu și colaboratorii săi au studiat GHK-Cu la 72 de șoareci după reconstrucția ligamentului de cruce anterior (ACL) [13].

Animalele au fost repartizate în grupe care au primit sare fiziologică sau preparate GHK-Cu cu concentrații de 0,3 mg/ml și 3 mg/ml.

În conformitate cu protocolul descris, administrarea a început în a doua săptămână după operație și a fost continuată o dată pe săptămână timp de patru săptămâni.

La șase săptămâni în grupurile GHK-Cu s-a constatat o instabilitate articulară a genunchiului mai mică decât la animalele care au primit sare fiziologică. Acest lucru sugerează o diferență temporară în stabilizarea transplantului.

Cu toate acestea, în săptămâna a 12-a, grupurile nu mai diferiau semnificativ în ceea ce privește instabilitatea, rigiditatea transplantului și alte parametri mecanici evaluați.

Cel mai important aspect al acestei cercetări este caracterul temporar al observațiilor. Îmbunătățirile timpurii în acest model cu șoareci nu au dus la o superioritate durabilă în evaluarea ulterioară [13].

Studii cosmetice la oameni: regenerarea pielii și markerii de colagen

În descrierea publicată a cazului, este prezentat un bărbat de 59 de ani căruia i s-a administrat o formulă cosmetică multifuncțională care conținea un complex GHK cu cupru, oligoelementul hialuronic, extract de rozmarin alpin, acid tranexamic și β-glucan [14].

Preparatul a fost furnizat folosind dispozitivul Jet-M. Procedurile au fost efectuate săptămânal timp de trei luni.

Fotografii clinice au sugerat modificări ale texturii pielii și a ridurilor din zona ochilor.

În studiul de biopsie s-a evidențiat o intensificare a colorării proteinelor structurale, inclusiv a colagenului IV, a fibrileinei-1, a procolagenului de tip I și a tropoelastinei.

La acest pacient nu au fost raportate reacții adverse.

Conformitatea studiului nu permite însă determinarea participării propriu-zisului complex GHK cu cupru, deoarece au fost utilizate simultan mai multe componente și un dispozitiv pentru furnizarea acestora.

O descriere individuală a unui caz nu permite, de asemenea, stabilirea siguranței generale sau a eficacității în cazul unei populații mai mari [14].

GHK-Cu și sinteza glicozaminoglicanilor în fibroblaste

Wegrowski și colaboratorii săi au studiat GHK-Cu în culturi de fibroblaste, urmărind integrarea în glicozaminoglicani a glucoaminoglucozaminatului și a sulfatilor radioactivi [15].

Răspunsul depindea de concentrație.

Cel mai mare creștere a fost observată la concentrații de aproximativ 10⁻⁹–10⁻⁸ M, în timp ce concentrațiile mai mari au dus la rezultate mai apropiate de cele obținute în celulele de control.

Modificările au avut, de asemenea, un caracter selectiv.

Cantitatea de dermatan sulfat a crescut în principal în spațiul extracelular, în timp ce sulfatul de heparan a crescut în fracția legată de celule.

Nu s-a observat o creștere a sintezei acidului hialuronic în conformitate cu aceste modificări.

Rezultatele sunt importante deoarece arată că GHK-Cu nu a stimulat în aceeași măsură sinteza tuturor glicozaminoglicanelor [15].

GHK-Cu în modelul de șobolan pentru vindecarea ranilor

Maquart și colaboratorii săi au folosit camere implantate din oțel inoxidabil pentru a crea un mediu de vindecare controlat sub piele la șobolani [16].

În celule se introducea sare fiziologică sau un complex de tripeptidă cu cupru.

Apoi, cercetătorii au măsurat masa uscată a țesutului, conținutul de ADN, cantitatea totală de proteine, colagen și componentele asociate cu glicozaminoglicanii.

În camerele care au primit GHK-Cu s-au constatat cantități mai mari de mai multe componente ale țesutului conjunctiv decât în grupul de control.

Creșterea cantității de colagen a fost de aproximativ două ori mai mare decât creșterea cantității de proteine ne-colagenice.

De asemenea, s-a observat o creștere a concentrației de dermatan sulfat, în timp ce nivelul de informație al ARN-ului pentru TGF-β nu s-a schimbat în modul în care s-ar aștepta în baza unui mecanism simplu dependent de un singur factor de creștere.

Rezultatele sugerează că depozitarea componentelor materne poate fi reglementată de mai multe căi, și nu doar printr-o creștere uniformă a activității unui singur semnal [16].

GHK și învățarea după deprivarea de somn la șoareci

Rosenfeld și colaboratorii săi au studiat dacă GHK influențează capacitatea de învățare la șoarecii în vârstă care au suferit de privație de somn [17].

În comparație cu animalele de control care au primit sare fiziologică, grupul GHK a prezentat o deteriorare mai mică a rezultatelor testelor de învățare descrise în studiu.

Cercetătorii au observat, de asemenea, niveluri mai scăzute de proteină chemotactică monocytară 1 (MCP-1) și nitrotyrozină în hipocamp.

Aceste markeri sunt corelati corespunzator cu semnalizarea inflamatorie si cu stresul oxidativ sau nitrozativ.

Analiza a vizat GHK în cadrul unui model de șobolan. Nu trebuie interpretată ca dovadă că un produs care conține GHK-Cu previne tulburările de memorie asociate cu deficitul de somn la oameni.

Distincția între peptidele în sine și complexul cu cupru are o importanță deosebită în comparația studiilor neurologice [17].

GHK în studiile privind funcțiile cognitive asociate cu îmbătrânirea

În studiul care a inclus șoareci vârstnici C57BL/6, s-a evaluat administrarea concomitentă a GHK timp de aproximativ două luni [18].

În materialul sursă s-a descris o doză experimentală de 15 mg/kg pe zi.

Șoarecele care au primit GHK au obținut rezultate mai bune la testele de învățare a spațiului sau orientării decât animalele de control.

Au fost observate, de asemenea, valori mai mici ale parametrilor legați de neuroinflamarea și deteriorarea axonilor.

Analiza a fost prezentată în bibliografia furnizată ca preprint publicată pe platforma bioRxiv.

Prin urmare, înainte de a trage concluzii ferme, este necesar să se evalueze în mod special statutul publicației și metodologia utilizată.

Calea de administrare cea mai profitabilă a fost un element al unui experiment pe animale și nu o metodă aprobată pentru administrarea substanței pe oameni sau o doză recomandată [18].

GHK în modelele de boală Alzheimer

În alt studiu, cercetătorii au examinat doza administrată în mod convențional a GHK la șoareci transgenici cu mutația 5xFAD, utilizată pentru a analiza anumite caracteristici ale bolii Alzheimer [19].

Experimentul a început când animalele aveau aproximativ patru luni.

Protocolul descris a inclus 15 mg/kg de trei ori pe săptămână, timp de trei luni.

Cercetătorii au prezentat diferențe în rezultatele testelor cognitive, acumularea de plăci amiloidice și markerii inflamatori în cortexul frontal și hipocamp.

Rezultatele pot ajuta la formularea ipotezelor privind mecanismele neurodegenerative, dar nu confirmă prevenirea bolii Alzheimer sau tratamentul acesteia la oameni.

Modelul 5xFAD reflectă doar anumite caracteristici ale bolii, iar substanța analizată a fost GHK, nu în mod necesar o formulare chimic caracterizată a GHK-Cu [19].

Studii privind expresia genelor și stresul oxidativ legat de cupru

În recenzia datelor privind expresia genelor s-a discutat posibilitatea influenței GHK asupra grupurilor de gene asociate cu funcționarea sistemului nervos, repararea celulară, inflamația și îmbătrânirea [20].

Autoarea a folosit, printre altele, datele din Connectivity Map pentru a analiza legăturile dintre peptid și profilurile de expresie a genelor.

Rezultatele calculatoarelor indică că există posibile căi care necesită studii suplimentare. Acestea nu constituie o dovadă clinică că GHK restabilește starea biologică mai tânără a creierului uman în vârstă.

Alte revizuiri au abordat homeostazia cuplurilor de cupru, stres oxidativ, inflamatie și procese epigenetice in context de degenerare legata de varsta [21].

Cărbunele este necesar pentru organism, dar poate fi dăunător în cazul unei reglementări defectuoase. Prin urmare, modul de legare a peptidului de carbonat de carbon este dependent de contextul chimic și biologic.

Concluziile privind restabilirea echilibrului metalic al sângelui sau prevenirea deteriorării funcțiilor cognitive necesită studii directe, și nu doar concluzii bazate pe indicatorii de antioxidanți.

Agregarea proteinelor provocate de metale și deteriorarea celulelor

Min și colaboratorii săi au studiat GHK în condiții de laborator expuse la acțiunea cuprului sau a zincului, analizând agregarea proteinelor și deteriorarea celulelor sistemului nervos central [22].

Eksperimentele au sugerat că GHK poate reduce anumite reacții de agregare și toxicitatea asociate cu metalele.

În materialul furnizat s-a discutat și despre agregarea albuminei din sangele bovin și despre interacțiunile cu paracvatan și cu cupru.

Acestea sunt observații mecanistice obținute in vitro.

Capacitatea de a influența comportamentul proteinelor într-o combinație experimentală controlată nu este echivalentă cu posibilitatea confirmată de a preveni bolile neurodegenerative.

În organism, transportul, metabolizarea și interacțiunile complexe ale țesuturilor au, de asemenea, o importanță semnificativă [22].

Matrixe de colagen cu GHK în modele de rană diabetică

Arul și colaboratorii săi au elaborat un material de colagen care conține GHK bioactivat și l-au evaluat la șobolani cu diabet [23].

Cercetătorii au comparat acest material cu folia colagenică obișnuită și cu rănile care nu au fost tratate.

Parametrii evaluați au inclus închiderea ranilor, conținutul de colagen și acid uronic, cantitatea totală de proteine, ADN, azotul în oxigen și factorii de protecție împotriva radicalilor liberi, precum glutationul și acidul ascorbic.

În grupul PIC s-a observat o închidere mai rapidă a ranilor și parametri antioxidanți mai favorabili decât în grupurile de comparație.

Analizele histologice au indicat diferențe în activitatea fibroblastilor, în acumularea de colagen și în organizarea rănii.

Testele de laborator au sugerat, de asemenea, că materialul a favorizat creșterea fibroblastelor.

Trebuie subliniat că s-a studiat un biomaterial complex care conținea GHK modificat, și nu GHK-Cu liber, direct la oameni [23].

Studii privind preparatele de tripeptidă de cupru la oameni cu ulcerații la nivelul picioarelor cu diabet zaharat

Mulder și colaboratorii săi au studiat un complex local de glicil-L-histidină-L-lizină cu cupru, descris în materialul de referință ca gel Iamin sau Lamin, la pacienții cu neuropatii diabetice [24].

Participanții au primit, de asemenea, îngrijirea standard pentru rănile de tip diabetic, care include curățarea, eliberarea de presiune, încălțăminte adecvată și instruire privind managementul diabetului.

Mediana reducerii suprafeței ranilor a fost, conform sursei, de 98,5% în grupul tratat cu preparatul activ și de 60,8% în grupul placebo.

De asemenea, s-a raportat un număr mai mic de infecții în grupul tratat, precum și o răspunsă semnificativă în cazul leziunilor mai mari.

Acestea sunt rezultatele studiilor privind vindecarea ranilor la oameni, dar interpretarea lor depinde de proiectul studiului, de caracteristicile participanților și de tratamentul de bază utilizat în ambele grupuri.

Nu demonstrează că formulările GHK-Cu nelegate de acestea ar fi obținut rezultate comparabile [24].

Într-un studiu pilot anterior deschis, s-a evaluat chelatul de GHK cu cupru, identificat sub numele de PC1020 în cazul ulcerelor diabetice [25].

În sursă s-a descris utilizarea de preparate locale cu concentrații de 0,03%, 0,3% și 3,0%, comparate cu soluția fiziologică pe o perioadă de două săptămâni de experimentare.

În grupul cu concentrație de 0,3%, s-a observat o închidere mai mare a ranilor decât în grupul care a primit sare fiziologică.

Deoarece studiul a fost mic și a avut caracter preliminar, rezultatele trebuie interpretate ca un semnal clinic precoce care necesită confirmare, și nu ca un protocol de tratament stabilit [25].

GHK în hemoragie intracraniacă experimentală

În modelul cu șobolani de hemoragie intracerebrală s-a evaluat efectul GHK asupra leziunilor cerebrale [26].

În materialul sursă s-au descris cantități experimentale de 5 și 10 µg/g.

Cercetătorii au observat o inflamație cerebrală mai mică, rezultate neurologice mai bune, o supraviețuire mai mare a neuronilor și modificări ale markerilor inflamatori și ai membranei extracelulare.

Analiza a evidențiat, de asemenea, prezența căii Akt/miR-146a-3p/AQP4.

Aceasta sugerează o legătură între semnalizarea responsabilă pentru viabilitatea celulelor și reglarea transportului de apă în timpul hemoragiei.

Rezultatele provin dintr-un model animal și din studiile mecanistice care îi însoțesc. Ele nu confirmă eficacitatea GHK în tratamentul accidentului vascular cerebral hemoragic la oameni [26].

Complex local de tripeptide de cupru în rănile neischemice la șobolani

Canapp și colaboratorii săi au studiat un complex local de tripeptida de cupru identificat sub numele de gel Iamin 2% la 24 masculi de șobolani Sprague-Dawley cu leziuni neperfuzive provocate experimental [27].

Grupurile de comparație au primit doar baza de gel sau nu au primit niciun tratament.

La 13 zile, scăderea suprafeței ranilor a fost de aproximativ 64,5% în grupul tratat cu preparatul activ, 45,6% în grupul care a primit baza de gel și 28,2% în grupul fără tratament.

Analizele de biopsie au indicat, de asemenea, niveluri mai scăzute ale markerilor inflamatorii și ale celor asociate cu degradarea țesuturilor din ranile tratate.

Considerarea grupului care primește doar baza de preparat este importantă, deoarece vehiculul poate, de asemenea, să influențeze condițiile de vindecare.

Cu toate acestea, modelul cu șoareci de insuficiență vasculară nu permite confirmarea eficacității echivalente în cazul ranilor la oameni [27].

GHK recombinant și cardiotoxicitatea provocată de cupru la peștele țestoasă

Hsiao și colaboratorii săi au obținut tripeptide recombinate asociate cu GHK și au studiat interacțiunile acestora cu metalul în larvele de pește-de-coadă [28].

La larvele expuse la cuprul prezent în apă, preparatele peptidice au fost asociate cu o bradicardie mai mică și cu o frecvență mai scăzută a contracțiilor cardiace neregulate.

În sursă s-a descris activitatea la concentrații de până la 1 nM, fără schimbări comparabile ale altor parametri cardiovasculari evaluați.

Cercetătorii au interpretat rezultatele în contextul legării cu metalul și al protecției împotriva toxicității asociate cu prezența acesteia.

Acesta este o observație toxicologică experimentală într-un mic model de organism acvatic și nu este dovada că GHK-Cu protejează inima umană împotriva bolilor sistemului circulator comune [28].

Analize de păr la oameni: combinația dintre 5-ALA și GHK

Lee și colegii săi au evaluat formularea care combină acidul 5-aminolevulinic (5-ALA) și GHK, denumită ALAVAX, la 45 de bărbați cu alopecie androgenică [29].

Studia a durat șase luni și a comparat concentrațiile diferite ale preparatului cu placebo.

Potrivit sursei, o îmbunătățire semnificativă a numărului de fire de păr a fost observată în grupul care a primit preparatul cu concentrație medie, definită ca 50 mg/ml, comparativ cu grupul cu concentrație mai mare și cu placebo.

Participanții au raportat, de asemenea, satisfacția față de intervenția aplicată, deși lungimea și grosimea părului nu diferiau semnificativ între grupe.

În cadrul studiului nu au fost raportate reacții adverse.

Deoarece preparatul testat conținea atât 5-ALA, cât și GHK, nu se poate stabili cu precizie contribuția exclusivă a GHK.

Rezultatele nu trebuie prezentate nici ca dovezi referitoare exclusiv la GHK-Cu [29].

GHK-Cu în studiile dermatologice asupra pielii: dovezi în cazul oamenilor și limitările acestora

Un studiu din 2018 a rezumat studiile privind GHK-Cu și factorii de îmbătrânire a pielii [30].

Într-unul dintre studiile menționate, s-a observat că 71 de femei care foloseau un produs pentru față timp de 12 săptămâni au prezentat modificări ale densității și grosimii pielii, precum și a elasticității acesteia, a transparenței și a liniilor fine.

Un alt studiu, care a inclus 41 de femei, a examinat un produs de îngrijire a zonei oculare folosit timp de 12 săptămâni.

S-a observat o îmbunătățire a aspectului ridurilor și a parametrilor de densitate a pielii în comparație cu preparatele de comparație selectate.

În studiu s-a analizat și producția de colagen în pielea genunchilor, unde aproximativ 70% de femei care au utilizat preparatul GHK-Cu au prezentat creșteri ale parametrilor legati de colagen.

Au fost prezentate, de asemenea, studii privind fermitatea, hidratarea și elasticitatea pielii.

Într-un studiu separat, de opt săptămâni, cu preparatul cu suport nanolipidic s-a descris reducerea volumului și adâncimii ridurilor în comparație cu serul de control și cu produsul Matrixyl 3000.

Rezultatele sunt importante pentru studiile privind formulările cosmetice, dar necesită luarea în considerare a mai multor limitări.

Analiza combină studii care utilizează diferite preparate, grupuri de control, populații și metode de măsurare.

Rezultatul pozitiv obținut pentru crema gata preparată nu poate fi atribuit în întregime GHK-Cu fără un studiu adecvat controlat.

În același fel, îmbunătățirea parametrilor ridurilor sau a grosimii pielii nu confirmă un efect anti-îmbătrânire generalizat [30].

Concluzii: ce confirmă dovezile disponibile?

GHK și GHK-Cu au fost studiate în mai multe configurații experimentale diferite.

Mezclurile care se repetă cel mai des sunt legate de remodelarea matricei extracelulare, procesele asociate cu colagenul, activitatea keratocitelor și fibroblastelor, angiogeneza și semnalizarea inflamatorie și oxidativă.

În micile studii cu participarea oamenilor, preparatele locale specifice pentru rănile cronice și aplicările cosmetice pentru piele au fost, de asemenea, evaluate.

Alte domenii, precum fibroza pulmonară, neuropatia diabetică, leziunea cerebrală hemoragică, modelele de boală Alzheimer și toxicitatea cu privire la funcția cardiacă a cuprului, se bazează în principal pe studii de laborator sau pe experimente pe animale.

O parte dintre studiile neurologice prezentate în sursă au statut de preprinturi, iar în câteva experimente s-a utilizat GHK fără a se confirma că substanța testată este echivalentă cu GHK-Cu.

Produsele cu mai multe componente, suporturile lipozomale și peptidele modificate aduc diferențe suplimentare, pe care nu trebuie să le omitem.

În total, studiile furnizează ipoteze valoroase privind biologia peptidelor care leagă cuprul.

Însă, gama largă de mecanisme studiate nu ar trebui să fie confundată cu dovezi clinice la fel de puternice pentru toate aplicațiile propuse.

Înainte de a transfera multe dintre rezultatele experimentale la concluzii clinice stabilite, sunt necesare studii mai ample și bine controlate cu participarea oamenilor, o caracterizare mai precisă a formulărilor și o evaluare a siguranței pe termen lung.

Atentie științifică și editorială: Articolul prezintă rezultatele publicate și preliminare ale studiilor exclusiv în scopuri educaționale. Concentrațiile experimentale, dozele administrate la animale și metodele de administrare sunt descrise ca elemente ale studiilor originale, nu ca instrucțiuni de utilizare pentru oameni. Bibliografia provenită din materialul sursă nu a fost verificată independent.

Referințe

1. Pickart L. Tri-peptida umană GHK și remodelarea țesuturilor. J Biomater Sci Polym Ed. 2008;19(8):969-88. doi: 10.1163/156856208784909435. PMID: 18644225. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18644225/
2. Kang YA, Choi HR, Na JI, Huh CH, Kim MJ, Youn SW, Kim KH, Park KC. Cupru-GHK crește expresia integrinelor și pozitivitatea p63 de către keratinocite. Arch Dermatol Res. 2009 Apr;301(4):301-6. doi: 10.1007/s00403-009-0942-x. Epub 2009 Mar 25. PMID: 19319546. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19319546/
3. Wang X, Liu B, Xu Q, Sun H, Shi M, Wang D, Guo M, Yu J, Zhao C, Feng B. GHK-Cu-lipozomii accelerează vindecarea rănilor de arsură la șoareci prin promovarea proliferării celulare și a angiogenezei. Wound Repair Regen. 2017 Apr;25(2):270-278. doi: 10.1111/wrr.12520. epub 2017 Apr 27. PMID: 28370978. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28370978/
4. Siméon A, Monier F, Emonard H, Gillery P, Birembaut P, Hornebeck W, Maquart FX. Expresia și activarea metaloproteinazelor matriciale în răni: modularea prin complexul tripeptidic de cupru glicil-L-histidil-L-lizină-Cu2+. J Invest Dermatol. 1999 Jun;112(6):957-64. doi: 10.1046/j.1523-1747.1999.00606.x. PMID: 10383745. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10383745/
5. Siméon A, Wegrowski Y, Bontemps Y, Maquart FX. Expresia glicozaminoglicanilor și a proteoglicanilor mici în răni: modulația prin complexul tripeptidic de cupru glicil-L-histidil-L-lizină-Cu(2+). J Invest Dermatol. 2000 Dec;115(6):962-8. doi: 10.1046/j.1523-1747.2000.00166.x. PMID: 11121126. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11121126/
6. Pickart L, Vasquez-Soltero JM, Margolina A. Peptida GHK ca modulator natural al mai multor căi celulare în regenerarea pielii. Biomed Res Int. 2015;2015:648108. doi: 10.1155/2015/648108. epub 2015 Jul 7. PMID: 26236730; PMCID: PMC4508379. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26236730/
7. Ma WH, Li M, Ma HF, Li W, Liu L, Yin Y, Zhou XM, Hou G. Efecte protectoare ale GHK-Cu în fibroza pulmonară indusă de bleomicină prin intermediul căilor de stres antioxidant și antiinflamator. Life Sci. 2020 Jan 15;241:117139. doi: 10.1016/j.lfs.2019.117139. epub 2019 Dec 4. PMID: 31809714. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31809714/
8. Zhou XM, Wang GL, Wang XB, Liu L, Zhang Q, Yin Y, Wang QY, Kang J, Hou G. Peptida GHK inhibă fibroza pulmonară indusă de bleomicină la șoareci prin suprimarea tranziției epiteliale la mezenchimale mediate de TGFβ1/Smad. Front Pharmacol. 2017 Dec 12;8:904. doi: 10.3389/fphar.2017.00904. PMID: 29311918; PMCID: PMC5733019. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29311918/
9. Park JR, Lee H, Lee H, Kim SI, Yang SR. Complexul tri-peptidic GHK-Cu ameliorează leziunile pulmonare acute induse de lipopolizaharide la șoareci. Oncotarget. 2016 Sep 6;7(36):58405-58417. doi: 10.18632/oncotarget.11168. PMID: 27517151; PMCID: PMC5295439. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27517151/
10. Zhang Q, Yan L, Lu J, Zhou X. Glicil-L-histidil-L-lizină-Cu²⁺atenuează emfizemul pulmonar indus de fumul de țigară și inflamația prin reducerea căii stresului oxidativ. Front Mol Biosci. 2022 Jul 22;9:925700. doi: 10.3389/fmolb.2022.925700. PMID: 35936787; PMCID: PMC9354777. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35936787/
11. Deng M, Zhang Q, Yan L, Bian Y, Li Y, Li R, Gao J, Wang Y, Miao J, Li J, Zhou X, Hou G. Glicil-l-histidil-l-lizină-Cu²⁺salvează disfuncția mușchilor scheletici indusă de fumatul de țigară prin intermediul unei căi dependente de sirtuina 1. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2023 Jun;14(3):1365-1380. doi: 10.1002/jcsm.13213. epub 2023 Mar 10. PMID: 36905132; PMCID: PMC10235902. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36905132/
12. Zhang Q, Liu J, Deng MM, Tong R, Hou G. Ameliorarea remodelării căilor respiratorii induse de ovalbumină prin glicil-l-histidil-lizină-Cu²⁺complexul tripeptidic prin activarea SIRT1 în celulele epiteliale ale căilor respiratorii. Biomed Pharmacother. 2023 Aug;164:114936. doi: 10.1016/j.biopha.2023.114936. epub 2023 May 29. PMID: 37257226. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37257226/
13. Fu SC, Cheuk YC, Chiu WY, Yung SH, Rolf CG, Chan KM. Complexul de tripeptide-cupru GHK-Cu (II) a îmbunătățit tranzitoriu rezultatul vindecării într-un model de reconstrucție ACL la șobolani. J Orthop Res. 2015 Jul;33(7):1024-33. doi: 10.1002/jor.22831. epub 2015 Apr 10. PMID: 25731775. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25731775/
14. Byun SY, Chae JB, Na JI, Park KC. Îmbunătățirea semnificativă a picioarelor de cioară după tratamentul cu Jet-M și o soluție mixtă de cupru-GHK, acid oligohialuronic, extract de rodiolar, acid tranexamic și β-glucan (formulare GHR). J Cosmet Laser Ther. 2016 Oct;18(5):293-5. doi: 10.3109/14764172.2016.1157367. epub 2016 May 26. PMID: 27064823. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27064823/
15. Wegrowski Y, Maquart FX, Borel JP. Stimularea sintezei glicozaminoglicanului sulfat de către complexul tripeptidic de cupru glicil-L-histidil-L-lizină-Cu2+. Life Sci. 1992;51(13):1049-56. doi: 10.1016/0024-3205(92)90504-i. PMID: 1522753. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1522753/
16. Maquart FX, Bellon G, Chaqour B, Wegrowski J, Patt LM, Trachy RE, Monboisse JC, Chastang F, Birembaut P, Gillery P, et al. Stimularea in vivo a acumulării de țesut conjunctiv de către complexul tripeptidic de cupru glicil-L-histidil-L-lizină-Cu2+ în rănile experimentale de șobolan. J Clin Invest. 1993 Nov;92(5):2368-76. doi: 10.1172/JCI116842. PMID: 8227353; PMCID: PMC288419. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8227353/
17. Rosenfeld M, Nickel K, Ladiges W. Peptida GHK previne afectarea învățării în lipsa somnului la șoarecii îmbătrâniți. Aging Pathobiol Ther. 2023;5(1):33-35. doi: 10.31491/apt.2023.03.109. epub 2023 Mar 29. PMID: 37035833; PMCID: PMC10081520. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37035833/
18. Tucker M, Keely A, Park JY, Rosenfeld M, Wezeman J, Mangalindan R, Ratner D, Ladiges W. Peptida GHK intranazală îmbunătățește rezistența la declinul cognitiv la șoarecii îmbătrâniți. bioRxiv [Preprint]. 2023 Nov 17:2023.11.16.567423. doi: 10.1101/2023.11.16.567423. PMID: 38014118; PMCID: PMC10680828. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38014118/
19. Tucker M, Liao GY, Park JY, Rosenfeld M, Wezeman J, Mangalindan R, Ratner D, Darvas M, Ladiges W. Caracteristicile comportamentale și neuropatologice ale bolii Alzheimer sunt atenuate la șoarecii 5xFAD tratați cu peptidă GHK intranazală. bioRxiv [Preprint]. 2023 Nov 21:2023.11.20.567908. doi: 10.1101/2023.11.20.567908. PMID: 38045355; PMCID: PMC10690187. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38045355/
20. Pickart L, Vasquez-Soltero JM, Margolina A. Efectul peptidei umane GHK asupra expresiei genelor relevante pentru funcția sistemului nervos și declinul cognitiv. Brain Sci. 2017 Feb 15;7(2):20. doi: 10.3390/brainsci7020020. PMID: 28212278; PMCID: PMC5332963. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28212278/
21. Pickart L, Vasquez-Soltero JM, Margolina A. Tripeptida umană GHK-Cu în prevenirea stresului oxidativ și a condițiilor degenerative ale îmbătrânirii: implicații pentru sănătatea cognitivă. Oxid Med Cell Longev. 2012;2012:324832. doi: 10.1155/2012/324832. epub 2012 May 10. PMID: 22666519; PMCID: PMC3359723. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22666519/
22. Min JH, Sarlus H, Harris RA. Glycyl-L-Histidyl-L-L-Lysine (GHK) previne agregarea proteinelor indusă de cupru și zinc și moartea celulelor SNC in vitro. Metallomics. 2024 Apr 10:mfae019. doi: 10.1093/mtomcs/mfae019. Epub înainte de imprimare. PMID: 38599632. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38599632/
23. Arul V, Kartha R, Jayakumar R. O abordare terapeutică pentru vindecarea rănilor diabetice folosind matrici de colagen încorporate cu GHK biotinilat. Life Sci. 2007 Jan 2;80(4):275-84. doi: 10.1016/j.lfs.2006.09.018. epub 2006 Sep 23. PMID: 17049946. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17049946/
24. Mulder GD, Patt LM, Sanders L, Rosenstock J, Altman MI, Hanley ME, Duncan GW. Vindecarea îmbunătățită a ulcerelor la pacienții cu diabet zaharat prin tratament topic cu glicil-l-histidil-l-lizină de cupru. Wound Repair Regen. 1994 Oct;2(4):259-69. doi: 10.1046/j.1524-475X.1994.20406.x. PMID: 17147644. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17147644/
25. Massey, P., Patt, L.M. și D'Aoust, J.C., 1998. Efectul chelatatului de cupru glicil-L-histidil-L-lizină asupra vindecării ulcerelor diabetice: un studiu pilot. Rănile, 4(1), pp.21-8. Legătura cu studiul
26. Zhang H, Wang Y, Wang Y, Lian L, Zhang C, He Z. Glicina-histidină-lizină (GHK) ameliorează leziunile astrocitelor în cazul hemoragiei intracerebrale prin intermediul căii Akt/miR-146a-3p/AQP4. Front Neurosci. 2020 Oct 28;14:576389. doi: 10.3389/fnins.2020.576389. PMID: 33192260; PMCID: PMC7658812. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33192260/
27. Canapp SO Jr, Farese JP, Schultz GS, Gowda S, Ishak AM, Swaim SF, Vangilder J, Lee-Ambrose L, Martin FG. Efectul complexului topic tripeptide-cupru asupra vindecării rănilor deschise ischemice. Vet Surg. 2003 Nov-Dec;32(6):515-23. doi: 10.1111/j.1532-950x.2003.00515.x. PMID: 14648529. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14648529/
28. Hsiao CD, Wu HH, Malhotra N, Liu YC, Wu YH, Lin YN, Saputra F, Santoso F, Chen KH. Expresia și purificarea tripeptidelor GHK recombinate sunt capabile să protejeze împotriva cardiotoxicității acute cauzate de expunerea la cupru din apă la peștele zebră. Biomolecules. 2020 Aug 19;10(9):1202. doi: 10.3390/biom10091202. PMID: 32825031; PMCID: PMC7564529. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32825031/
29. Lee WJ, Sim HB, Jang YH, Lee SJ, Kim do W, Yim SH. Eficacitatea unui complex de acid 5-aminolevulinic și a peptidei Glycyl-Histidyl-Lysine peptide asupra creșterii părului. Ann Dermatol. 2016 Aug;28(4):438-43. doi: 10.5021/ad.2016.28.4.438. epub 2016 Jul 26. PMID: 27489425; PMCID: PMC4969472. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27489425/
30. Pickart, L. și Margolina, A., 2018. Acțiuni regenerative și protectoare ale peptidei GHK-Cu în lumina noilor date genetice. Revista internațională de științe moleculare, 19(7), p.1987. https://www.mdpi.com/1422-0067/19/7/1987