Peptyd GHK-Cu: molekylære mekanismer, sårheling, undersøgelser af hud og eksperimentelle resultater

GHK-Cu er et kobberbindende kompleks, der dannes af det naturligt forekommende tripeptidet glycylo-L-histidyl-L-lysine (GHK) og kobberionet. GHK består af tre aminosyrer: glycin, histidin og lysin. Det blev identificeret i menneskelig plasma i 1973. Tilstedeværelsen af dette peptidet blev også beskrevet i andre kroppsvæsker, herunder i spyt og urin. Tidlige undersøgelser forbundt GHK med ændringer i proteinproduktionen i ældre levervæv, hvilket gav anledning til interesse for dets mulige rolle i vedligeholdelse og reparation af væv.

Siden da har forskere undersøgt GHK og dets kobberkompleks i sammenhæng med hudbiologi, sårheling, inflammation, oxidativ stress og andre eksperimentelle processer. Peptids evne til at koordinere joner af kobber er særligt vigtig, da kobber er involveret i aktiviteten af mange enzymer og celleprocesser. Selve kobberbindingen, ændringer i laboratoriebiomarkører eller forbedringer i dyremodeller er dog ikke bevis for kliniske fordele hos mennesker.

GHK-Cu findes også i kosmetiske undersøgelser, især med hensyn til hududseendet og formuleringer til hårpleje. Andre foreslåede anvendelser, herunder i neurologiske og lungerelaterede sygdomme, er stadig i et langt tidligere udviklingsstadie. Denne gennemgang præsenterer de enkelte undersøgelser, de biologiske baner, der er undersøgt, og de begrænsninger, der følger af disse konklusioner.

GHK-Cu og genoptrædning af væv: sårheling og rekonstruktion af cytoplasmatisk matrix

Rekruttering af reparative celler og regulering af inflammatoriske signaler

I en gennemgang fra 2008 beskrev Pickart GHKs rolle i vævsrekonstruktion, herunder tiltrækningen af makrofager og fibroblaster til skadestedet [1]. Disse celler deltager i fjerningen af beskadigede bestanddele, vaskulære reaktioner og vævsrekonstruktion. I gennemgangen beskrevs også effekten på kollagen, elastin og andre strukturelle proteiner, der er ansvarlige for at opretholde det extracellulære matrix.

De foreslåede mekanismer omfatter ændringer i aktiviteten af VEGF (vascular endothelial growth factor), nervevekstfaktor og relaterede signaler forbundet med angiogenese og vævsorganisation. Effekten af GHK-Cu på oxidationsprocesser, herunder aktiviteten af peroxydas dysmutase, og på lokale vaskulære reaktioner blev også undersøgt.

Disse sammenhængende mekanismer udgør det biologiske begrundelse for interessen for peptidet. Mange observationer stammer imidlertid fra celler i vækst eller forsøg på dyr, og ikke fra afgørende kliniske undersøgelser [1].

Proliferation af keratinocytter, integryn og protein p63

Kang og hans kolleger undersøgte komplekset GHK med kobber i laboratorieeksperimenter med keratocytter, som er celler, der udgør en betydelig del af hudens ydre beskyttelseslag [2].

En øget proliferationshastighed af cellerne og ændringer i proteiner relateret til adhesion og cellefornyelse blev observeret. Især beskrev forskerne en stigning i ekspressionen af integriner, det cytoplasmiske antigene for prolifererende celler (PCNA), og proteinet p63, der er et markør af betydning for den cellepopulering, der dannes af cellelinjer.

Til vurdering af disse reaktioner blev blandt andet histologiske farvninger, immunohistokemi og Western blot-metoden anvendt.

Samlet set tyder resultaterne på, at GHK-komplekset med kobber kan påvirke cellulære processer, der er vigtige for regenerering af hudoverfladen. Det bekræfter dog ikke, at ethvert lokalt anvendt produkt fremkalder den samme reaktion i uskadt menneskelig hud [2].

Liposomal GHK-Cu i blodkarceller og en model for forbrændinger hos mus

I et af disse forsøg blev GHK-Cu undersøgt i liposomer med nanometriske størrelser ved hjælp af cellerækker for blodkar og en model for termisk forbrænding hos mus [3].

I humane endotelceller fra navlestrengsblod (HUVECs) bindes liposomalet preparat til en stigning i cellernes proliferative aktivitet på 33,1%.

Resultaterne fra den strømningscytometriske analyse viste en ændring i faserelationen i den celledannelsescykliske fase: en stigning i andelen af celler i G1-fasen og en reduktion i G2-fasen.

Forskere noterede også højere niveauer af VEGF, fibroblastvekstfaktor 2 (FGF-2), CDK4 og cyklin D1. Disse resultater var i overensstemmelse med ændringer i signaleringen, der er ansvarlige for blodkarudvikling og regulering af celledannelsescyklussen.

I forsøg med forbrændinger hos mus var den liposomal formulering forbundet med en stærkere farvning af markørerne CD31 og Ki67 samt kraftigere angiogene reaktioner end den frie GHK-Cu.

Genoptræning af sår blev beskrevet omkring den 14. dag efter skaden.

Resultaterne er vigtige for undersøgelser af formuleringer, da leveringssystemerne kan ændre måden, hvorpå stoffer når organerne. Det er imidlertid ikke muligt automatisk at overføre resultaterne fra liposomer til andre produkter, der indeholder GHK-Cu [3,4].

Kolagen, glykosaminoglykaner og ophobning af bindevævskomponenter

I forsøg med rotter og i forsøg med fibroblastceller fra skind fra rotter blev det undersøgt, om GHK-Cu påvirker sammensætningen af det nye væv omkring sår [5].

I dyreforsøg blev flere injektioner på 2 mg pr. indgift beskrevet.

I behandlede sår blev der konstateret større tørvægt af væv og total proteinindhold samt en stigning i mængden af type I-collagen og parametre relateret til glycosaminoglykaner, såsom hydroxyprolin og uronsyre.

Forskere observerede også ændringer i de enkelte bestanddele i matriksen. I såret væv øgedes mængden af chondroitinsyren og dermataninsyren, mens indholdet af hyaluronsyre faldt i den observerede periode.

Resultaterne tyder på selektiv regulering af syntesen af cytoplasmatiske matrikskomponenter, men ikke en ensartet stigning i alle dens bestanddele [5].

I en bredere oversigt blev ændringer i forbindelse med GHK i fibroblastceller, der var blevet udsat for stråling, rekruttering af immunceller og endotelceller samt mulige betydninger for hud, hårhår og fordøjelsessystemet [6], behandlet.

Kropsmålingspunkter som hudtekstur, elasticitet, små rynker og synlige tegn på aldring blev også analyseret.

Disse er dog separate kategorier af beviser. Laboratorieanalyser hjælper med at forklare mekanismerne, mens kosmetiske resultater hos mennesker kræver passende kontrollerede undersøgelser af færdige præparater.

GHK-Cu i eksperimentelle lungerevalueringsundersøgelser

Lungemboli forårsaget af blamycyn

I flere undersøgelser blev GHK eller GHK-Cu analyseret i musmodeller for lungefibrose.

I et af eksperimenterne vurderede Ma og samarbejdspartnere GHK-Cu efter lungebeskadigelse forårsaget af blameticin [7].

Hos dyr, der fik det undersøgte stof, blev der observeret en reduktion i inflammatoriske signaler, oxidativ stress, ophobning af kollagen og biokemiske egenskaber relateret til fibrøsning.

Forskere analyserede også ændringer i aktiviteten af enzymer og reguleringsveje, der påvirker rekonstruktionen af det cytoplasmatiske lag og opretholdelsen af cellemembranerne.

I et tilknyttet studie på mus blev GHK analyseret i en model for lungefibrose forårsaget af bleomycin, med fokus på TGF-β1/Smad-vejen [8].

Der blev observeret en mindre udvidelse af den mellemvevslige væv, en reduktion i kollagenopløsning og lavere niveauer af inflammatoriske markører og fibrøsitet.

Resultaterne viste også en hæmning af den neoplasi-mesenchymale overgang, hvilket er en proces hvor cellemembraner udvikler egenskaber forbundet med vævsomdannelse.

Selvom disse observationer tyder på biologisk sandsynlige mekanismer, er lungebeskadningen forårsaget af bleomycin hos mus ikke sammenlignelig med idiopatisk lungefibrose hos patienter [7,8].

Alvorlig lungeskade og inflammatorisk sygdom

Park og samarbejdspartnere undersøgte GHK-Cu i en model for alvorlig lungebeskadigelse forårsaget af lipopolysaccharid (LPS) [9].

I celleeksperimenter var eksponeringen for komplekset forbundet med lavere niveauer af reaktive oxygenarter (ROS), højere aktivitet af overilteksiderase (SOD) og begrænset produktion af inflammatoriske cytokiner.

I forsøg med mus blev der også observeret mindre vævsskader og en svagere inflammatorisk respons efter eksperimentelt fremkaldelse af skaden.

Disse observationer begrunder yderligere undersøgelser af oxidativ og inflammatoriske veje i alvorlig lungebeskadigelse.

De beviser dog ikke, at GHK-Cu helbreder akut respirationsinsufficiens (ARDS)-syndromet hos mennesker, hvis kliniske forløb er langt mere kompliceret [9].

Røget cigaretduft, lungebetændelse og muskelfunktionsforstyrrelser

I en 12-ugers eksponeringsmodel på rygervåben vurderedes, om GHK-Cu ændrede egenskaber forbundet med lungebetændelse [10].

I undersøgelsen blev der observeret mindre strukturelle skader i lungerne, lavere niveauer af inflammatoriske cytokiner og markører for oxidativ stress samt en mere gunstig balance mellem vævsdannelsesenzymene og deres hæmmere.

Yderligere forsøg med humane lungeceller bekræftede muligheden for at opnå en antioksidativ effekt under laboratorieforhold.

Særlige undersøgelser vedrørte forstyrrelser i skeletmuskelfunktionen, der var forbundet med eksponering for røg fra cigaretter [11].

I de undersøgte celler og hos mus var GHK-Cu forbundet med lavere niveauer af muskelnedbrydning og ændringer i signalveje, der er ansvarlige for den antioxidative beskyttelse.

Forskere pegede på rollen af sirtuin 1 (SIRT1), et protein, der deltager i cellernes respons på stress.

Resultaterne tyder på en forskningsmæssig sammenhæng mellem muskelskade forårsaget af røg og SIRT1-afhængig signalering. De udgør dog ikke bevis for GHK-Cu's effektivitet ved behandling af muskelsygdomme hos personer med kronisk obstruktiv lungesygdom (COPD) [10,11].

Opførelse af luftvejsrekonstruktioner i en model relateret til astma

I en eksperimentel model med albumin fra kalkunæg (owalbumin) blev effekten af GHK-Cu på rekonstruktionen af luftveje undersøgt [12].

De beskrevne resultater omfattede en reduktion i slimetilvækst, en reduktion i strukturelle ændringer i luftvejen og en svækkelse af inflammationsrelaterede signaler.

Som et vigtigt element i det observerede respons blev aktivering af SIRT1 i cellerne i luftvejsvæggen foreslået.

Da den vedvarende begrænsning af luftstrømmen i svær astma udvikles gennem flere sammenfaldende mekanismer, giver ovalfibermodellen kun en del af denne proces en forklaring.

Studiet giver derfor prækliniske beviser for sygdomsmeddelelser i luftvejen, men ikke bekræftelse af forbedringer i symptomer eller lungefunktion hos patienter [12].

GHK-Cu ogning af et knoglemarvstransplantat efter rekonstruktion af forreste korsbånd

Fu og samarbejdspartnere undersøgte GHK-Cu hos 72 rotter efter rekonstruktion af den forreste korsbånd (ACL) [13].

Dyrene blev inddelt i grupper, der fik fysiologisk salt eller GHK-Cu-præparater med koncentrationer på 0,3 mg/ml og 3 mg/ml.

Ifølge den beskrevne protokol blev indgivelsen påbegyndt i den anden uge efter operationen og fortsatte én gang om ugen i fire uger.

Efter seks uger i GHK-Cu-grupperne blev der konstateret mindre bevægelighed i knæleddet end hos dyr, der fik fysiologisk salt. Dette antydede en midlertidig forskel i stabiliseringen af transplantationen.

Men i uge 12 var grupperne ikke længere signifikant forskellige med hensyn til stabilitet, graftstivhed eller andre vurderede mekaniske parametre.

Den vigtigste konklusion vedrører derfor den tidsbegrænsede karakter af observationerne. Den tidlige forbedring i dette musmodellen resulterede ikke i en varig fordel i den senere vurdering [13].

Kosmetiske undersøgelser på mennesker: hudoverfladefornyelse og markører for kollagen

I den offentliggjorte beskrivelse af tilfældet er der beskrevet en 59-årig mand, som blev behandlet med en multikomponent kosmetisk formulering indeholdende en kompleks af GHK med kobber, oligohydrolisk hyaluronat, ekstrakt fra bjergrosen, tranexamsyre og β-glucan [14].

Præparatet blev leveret ved hjælp af en Jet-M-enhed. Behandlinger blev udført hver uge i tre måneder.

Kliniske billeder antydede ændringer i hudens struktur og rynker i øjenområdet.

I en biopsiundersøgelse blev det påvist stærkere farvning af strukturelle proteiner, herunder kollagen IV, fibrillin-1, prokolagen type I og tropoelastin.

Der blev ikke rapporteret om nogen bivirkninger hos denne patient.

Konstruktionen af undersøgelsen gør det imidlertid ikke muligt at bestemme andelen af selve GHK-komplekset med kobber, da flere komponenter og en anordning til deres levering blev anvendt samtidigt.

En enkelt case-rapport kan heller ikke fastslå den generelle sikkerhed eller effektivitet i en større population [14].

GHK-Cu og syntesen af glycosaminoglykaner i fibroblaster

Wegrowski og hans kolleger undersøgte GHK-Cu i fibroblastkulturer ved at følge optagelsen af radioaktivt mærket glukosamin og sulfater i glykosaminoglykaner [15].

Svaret afhang af koncentrationen.

Den største stigning blev observeret ved koncentrationer omkring 10⁻⁹–10⁻⁸ M, mens højere koncentrationer førte til resultater, der var mere ensartede end dem, der blev opnået i kontrolcellerne.

Ændringerne var også selektive.

Mængden af dermatan-sulfat øgedes primært i det intercellulære rum, mens heparansulfat øgedes i den cellebundne fraktion.

Der blev ikke observeret nogen ændringer i niveauet af hyaluronsyre-syntese svarende til disse ændringer.

Resultaterne er vigtige, fordi de viser, at GHK-Cu ikke stimulerer til den samme grad af syntese af alle glycosaminoglykaner [15].

GHK-Cu i en mus model forårsager vækst af sårheling

Maquart og hans samarbejdspartnere brugte indopererede kamre af rustfrit ståltråd til at skabe et kontrolleret helingsmiljø under skindet hos rotter [16].

Fysiolytisk salt eller et kompleks af tripeptid med kobber blev indgivet i cellerne.

Herefter målte forskerne den tørre masse af væv, DNA-indholdet, den samlede mængde af proteiner, kollagen og komponenter relateret til glycosaminoglykaner.

I de komprimeringskamre, der modtog GHK-Cu, blev der konstateret højere mængder af flere bindevævskomponenter end i kontrolgruppen.

Stigningen i mængden af kollagen var omkring to gange større end stigningen i mængden af ikke-kolagenproteiner.

Samtidig med dette øgede indsamlingen af dermatan-sulfat, mens niveauet af informativt RNA for TGF-β ikke ændredes på en måde, som man kunne forvente ud fra en simpel mekanisme, der var afhængig af et enkelt væksthormon.

Resultaterne tyder på, at lagringen af matrixkomponenter kan reguleres af flere veje, og ikke kun ved en ensartet forøgelse af aktiviteten af et enkelt signal [16].

GHK og læring efter søvndeprivation hos mus

Rosenfeld og hans kolleger undersøgte, om GHK påvirker læringsevnen hos ældre mus, der var blevet udsat for søvnmangel [17].

Sammenlignet med kontroldyrene, der fik fysiologisk salt, viste gruppen med GHK en mindre forværring af resultaterne på læringstestene beskrevet i undersøgelsen.

Forskere bemærkede også lavere niveauer af monocyt-1-biokemisk protein (MCP-1) og nitrotyrosin i hippocampus.

Disse markører er relateret til inflammatorisk signalering og oxidativ eller nitrosativ stress.

Studiet vedrørte GHK i en musmodellen. Det bør ikke tolkes som bevis for, at et produkt indeholdende GHK-Cu forebygger hukommelsesforstyrrelser forbundet med søvnmangel hos mennesker.

At opdele peptidet selv fra dets komplekse med kobber er særligt vigtigt ved sammenligning af neurologiske undersøgelser [17].

GHK i undersøgelser af kognitive funktioner relateret til aldring

I et studie med ældre C57BL/6 mus blev GHK administreret systemisk i omkring to måneder [18].

I det kildemateriale beskrives den eksperimentelle dosis på 15 mg/kg dagligt.

Muser, der fik GHK, opnåede bedre resultater i testene for rumlig orientering eller orientering end kontroldyrene.

Lavere værdier af parametre relateret til neuroinflammation og axonsskade blev også observeret.

Studiet blev præsenteret i den leverede bibliografiske referencer som en preprint, der blev offentliggjort på webstedet bioRxiv.

Derfor bør status for publikationen og den anvendte metodologi vurderes særligt nøje, før man drager stærke konklusioner.

Den effektive indgivelsesvej var et element i et forsøg med dyr, og det var ikke en godkendt metode til at give stoffer til mennesker eller den anbefalede dosis [18].

GHK i Alzheimers sygdomsmodeller

I et andet forsøg undersøgte forskerne den tilsætnede GHK hos transgene mus med 5xFAD, der blev brugt til at analysere udvalgte kendetegn ved Alzheimers sygdom [19].

Forsøget blev indledt, når dyrene var omkring fire måneder gamle.

Den beskrevne protokol omfattede 15 mg/kg tre gange om ugen i tre måneder.

Forskere viste forskelle i resultaterne af kognitive tests, ophobning af amyloidplader samt inflammatoriske markører i hjernen i frontalloben og i hippocampus.

Resultaterne kan hjælpe med at formulere hypoteser om mekanismerne bag neurodegenerering, men de bekræfter ikke forebyggelse eller behandling af Alzheimers sygdom hos mennesker.

Model 5xFAD afspejler kun udvalgte sygdomsfunktioner, og det undersøgte stof var GHK, ikke nødvendigvis en kemisk karakteriseret formulering af GHK-Cu [19].

Studier af genekspression og oxidativ stress relateret til jern

I en gennemgang af data om genekspression blev muligheden for GHKs indvirkning på grupper af gener relateret til nervesystemets funktion, cellevækst, inflammation og aldring behandlet [20].

Forfatterne brugte blandt andet data fra Connectivity Map til at analysere sammenhængen mellem peptidet og genekspressionsprofilerne.

De beregnede resultater viser mulige veje, der kræver yderligere undersøgelser. De udgør ikke klinisk bevis for, at GHK genopretter den yngre biologiske tilstand i det aldrende menneskelige hjerte.

Andre oversigter beskrev koblingen mellem sølvhomeostase, oxidativ stress, inflammation og epigenetiske processer i sammenhæng med aldringsmæssig degenerering [21].

Jern er nødvendigt for kroppen, men kan være skadeligt ved forstyrret regulering. Behandlingen af jernbindende peptider afhænger derfor af det kemiske og biologiske kontekst.

Påstande om at genoprette jernbalance eller forhindre forringelse af kognitive funktioner kræver direkte undersøgelser, og ikke blot hypoteseer baseret på antioksidantmarkører.

Proteinaggregation forårsaget af metaler og cellebeskadigelse

Min og hans kolleger undersøgte GHK i laboratorieopløsninger, der var blevet udsat for jern eller zink, ved at analysere proteinaggregation og skader på celler i det centrale nervesystem [22].

Forsøg viste, at GHK kan reducere visse reaktioner ved aggregering og toksicitet relateret til metaller.

I det leverede materiale blev også sammenstillingen af albuminer fra svineplasma og interaktioner med parakvaton og kobber beskrevet.

Dette er mekanistiske observationer opnået in vitro.

Evnen til at påvirke proteinernes funktion i en kontrolleret eksperimentel blanding er ikke ensbetydende med en bekræftet evne til at forebygge neurodegenerative sygdomme.

Transport, metabolisme og komplekse vævsinteraktioner har også betydning i kroppen [22].

Kolagenniveauer med GHK i diabetiske sårmodeller

Arul og samarbejdspartnere udviklede et kollagenmateriale, der indeholder biotinylert GHK, kendt som peptid-inkorporeret kollagen (PIC), og evaluerte det hos rotter med diabetes [23].

Forskere sammenlignede dette materiale med almindelig kollagenfolie og sår uden behandling.

De vurderede parametre omfattede sårheling, indholdet af kollagen og uronsyre, den samlede mængde af proteiner, DNA, azotoxid samt antioksidantparametre som glutation og askorbinsyre.

I gruppen PIC blev der observeret hurtigere sårheling og bedre antioksidativparametre end i sammenligningsgrupperne.

Histologisk undersøgelse viste forskelle i fibroblasternes aktivitet, kollagenophobning og såretilstand.

Laboratorieksperimenterne antydede også, at materialet fremmede væksten af fibroblaster.

Det skal understreges, at der blev undersøgt et komplekst biomateriale, der indeholdt modificeret GHK, og ikke frit GHK-Cu direkte hos mennesker [23].

Studier af tripeptidmetylert kobber i mennesker med diabetiske hælspalter

Mulder og samarbejdspartnere undersøgte et lokalt kompleks af glycylo-L-histidyl-L-lysine med kobber, der i det originale materiale blev beskrevet som gel Iamin eller Lamin hos patienter med neuropatiske diabetiske forbrændinger [24].

De deltagende fik også standard pleje af sår, der omfattede rensning, lindring, passende sko og uddannelse i forhold til behandling af diabetes.

Ifølge kilden var mediantallet for reduktionen af rantesarealet 98,5% i den aktive gruppe og 60,8% i placebo-gruppen.

Der blev også beskrevet et mindre antal infektioner i den behandlede gruppe samt et særligt mærkbart respons ved større sår.

Dette er resultaterne af undersøgelser vedrørende sårheling hos mennesker, men deres fortolkning afhænger af undersøgelsesprojektet, deltagernes karakteristika og det grundlæggende behandlingsforløb, der anvendes i begge grupper.

De beviser ikke, at andre, ikke-forbundne formuleringer af GHK-Cu ville have opnået sammenlignelige resultater [24].

I et tidligere åbent pilotstudie blev gHK-chelateret med kobber, identificeret som PC1020, evalueret i diabetiske ulcera [25].

I undersøgelsen blev lokalt indgivne præparater med koncentrationer på 0,03%, 0,3% og 3,0% mg pr. ml sammenlignet med fysiologisk salt i en to-ugers forsøgsperiode.

I gruppen med 0,3% blev der observeret en større hæmning af sårene end i gruppen, der fik fysiologisk salt.

Da undersøgelsen var lille og af foreløbig karakter, bør resultaterne ses som et tidligt klinisk tegn, der kræver bekræftelse, og ikke som en fastlagt behandlingsplan [25].

GHK i eksperimentel cerebral blødning

I en musmodel for subarachnoidal blødning blev effekten af GHK på hjerneskader vurderet [26].

I kildematerialet beskrives eksperimentelle mængder på 5 og 10 µg/g.

Forskere noterede sig en mindre hævelse af hjernen, bedre neurologiske vurderinger, større neuronoverlevelse samt ændringer i inflammatoriske markører og markører relateret til cytoplasmatisk matrix.

Studiet pegede også på deltagelse af akt/miR-146a-3p/AQP4-ruten.

Dette tyder på en sammenhæng mellem signaleringen, der er ansvarlig for celleoverlevelse, og reguleringen af vandtransporten efter en blødning.

Resultaterne stammer fra en dyreforsøg og de tilhørende mekanistiske undersøgelser. De bekræfter ikke effektiviteten af GHK til behandling af hæmoragisk krise hos mennesker [26].

Det lokale kompleks af kobbertripeptid i nekrotiske sår hos rotter

Canapp og samarbejdspartnere undersøgte det lokale kompleks af kobbertripeptider identificeret som gel Iamin 2% hos 24 Sprague-Dawley-hamstere med eksperimentelt forårsagede nekrotiske sår [27].

De sammenlignende grupper fik kun gelbasen eller ingen behandling.

Efter 13 dage var reduktionen i størrelsen af sår omkring 64,5% i gruppen, der fik det aktive produkt, 45,6% i gruppen, der fik gelblandingen, og 28,2% i gruppen, der ikke fik nogen behandling.

Biopsiets målinger viste også lavere niveauer af udvalgte inflammatoriske markører og markører relateret til vævsdegradation i behandlede sår.

Det er vigtigt at tage højde for den gruppe, der modtager selve basen af lægemidlet, da transportmidlet også kan påvirke helingsforholdene.

Trods dette tillader en musmodel af iskæmisk skade ikke at konstatere nogen tilsvarende effekt i sår hos mennesker [27].

Rekombinerede GHK og metaltoksicitet forårsaget af kobber hos havørne

Hsiao og samarbejdspartnere opnåede rekombinerede tripeptider relateret til GHK og undersøgte deres interaktioner med kobber hos larver af den gule havørred [28].

Hos larver, der var udsat for kobber i vandet, var peptidhormonpræparater forbundet med mindre bradykardi og sjældnere uregelmæssige hjerteslag.

I undersøgelsen blev der observeret aktivitet ved koncentrationer på op til 1 nM, uden sammenlignelige ændringer i andre vurderede kardiovaskulære parametre.

Forskere fortolkede resultaterne i forhold til koblingsprocessen for kobber og beskyttelse mod toksiciteten forbundet med dets tilstedeværelse.

Det er en eksperimentel toksikologisk observation i en lille model af et vandorganismet, og ikke bevis for, at GHK-Cu beskytter menneskers hjerte mod almindelige hjerte-kar-sygdomme [28].

Hårundersøgelser hos mennesker: Kombinationen af 5-ALA og GHK

Lee og hans samarbejdspartnere vurderede formuleringen, der kombinerer 5-aminolevulinsyre (5-ALA) og GHK, kendt som ALAVAX, hos 45 mænd med androgen hårtab [29].

Studiet varede seks måneder og sammenlignede forskellige koncentrationer af lægemidlet med placebo.

Ifølge kilden blev der konstateret en væsentlig forbedring i antallet af hår i den gruppe, der fik et middelkoncentration på 50 mg/ml, sammenlignet med den højere koncentration og placebo.

De deltagende rapporterede også om tilfredshed med den anvendte intervention, selvom hårets længde og tykkelse ikke var signifikant forskellige mellem grupperne.

Der blev ikke rapporteret om bivirkninger i undersøgelsen.

Da det testede præparat indeholdt både 5-ALA og GHK, kan delingen af GHKs egen aktivitet ikke identificeres.

Resultaterne bør heller ikke præsenteres som beviser, der kun vedrører GHK-Cu [29].

GHK-Cu i kosmetiske undersøgelser af huden: Beviser hos mennesker og begrænsninger

En gennemgang fra 2018 opsummerede undersøgelserne af GHK-Cu og kosmetiske indikatorer for hudens aldring [30].

I en af de nævnte undersøgelser blev 71 kvinder observeret, der brugte en ansigtscreme i 12 uger. Ændringer i hudens tykkelse og fylde, tørlighed, klarhed og små rynker blev beskrevet.

En anden undersøgelse, der omfattede 41 kvinder, vedrørte en creme til øjenområdet, der blev brugt i 12 uger.

Der blev observeret en forbedring i udseendet af rynker og i hudtykkelsesparametre sammenlignet med de valgte referencestoffer.

I den sammenfattende artikel blev også undersøgelsen af kollagenproduktionen i knæskalderens hud behandlet, hvor omkring 70% kvinder, der brugte GHK-Cu, viste en stigning i parametre relateret til kollagen.

Der blev også præsenteret undersøgelser af hudens fasthed, fugtighed og elasticitet.

I et separat otteugensstudie med et preparat med nanolipid-bærer blev en reduktion af størrelsen og dybden af rynker beskrevet sammenlignet med kontrolserum og produktet Matrixyl 3000.

Resultaterne er vigtige for undersøgelser af kosmetiske formuleringer, men der er flere begrænsninger, der skal tages i betragtning.

Studiet kombinerer undersøgelser, der anvender forskellige præparater, sammenlignende grupper, populationer og målemetoder.

Den positive resultater opnået for det færdige cremet kan ikke helt tilskrives GHK-Cu uden en passende kontrolleret undersøgelse.

På samme måde bekræfter en forbedring af rynkeparametre eller hudtykkelse ikke en generel anti-aging effekt [30].

Konklusioner: Hvad bekræfter de tilgængelige beviser?

GHK og GHK-Cu blev undersøgt i mange forskellige eksperimentelle systemer.

De hyppigst forekommende mekanismer vedrører rekonstruktion af det extracellulære netværk, processer relateret til kollagen, aktivitet hos keratinocytter og fibroblaster, angiogenese samt inflammatorisk og oxidativ signalering.

I små undersøgelser med deltagelse af mennesker blev også specifikke lokale præparater til kroniske sår og kosmetiske anvendelser for hud vurderet.

Andre områder, såsom lungevævsskader, neuropatologi i forbindelse med diabetes, blødning i hjernen, Alzheimers sygdomsmodeller og koblingen mellem kobber og hjertefunktion, bygger primært på celler eller dyreforsøg.

En del af de neurologiske undersøgelser, der er nævnt i kilden, er i fase af preprint-status, og i flere forsøg blev GHK anvendt uden bekræftelse af, at den undersøgte substans er ækvivalent med GHK-Cu.

Multikomponenter, liposomale bærere og modificerede peptider medfører yderligere forskelle, som ikke må undervurderes.

Samlet set giver undersøgelserne værdifulde hypoteser om biologi for kobber-bindende peptider.

Det brede spektrum af undersøgte mekanismer bør dog ikke sammenlignes med lige så stærke kliniske beviser for alle de foreslåede anvendelser.

Før man kan overføre mange af de eksperimentelle resultater til fastlagte kliniske konklusioner, er der behov for større og bedre kontrollerede undersøgelser med deltagelse af mennesker, en mere nøjagtig karakterisering af formuleringerne og en vurdering af den langsigtede sikkerhed.

Forskning og redaktionel bemærkning: Artiklen præsenterer kun offentliggjorte og foreløbige resultater af undersøgelser til uddannelsesmæssige formål. Eksperimentelle koncentrationer, doser anvendt på dyr og indgivelsesveje beskrives som elementer i de originale undersøgelser og ikke som brugsanvisninger til mennesker. Bibliografien fra kildematerialet er ikke uafhængigt verificeret.

Referencer

1. Pickart L. Det humane tri-peptid GHK og vævsmodellering. J Biomater Sci Polym Ed. 2008;19(8):969-88. doi: 10.1163/156856208784909435. PMID: 18644225. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18644225/
2. Kang YA, Choi HR, Na JI, Huh CH, Kim MJ, Youn SW, Kim KH, Park KC. Kobber-GHK øger integrin-ekspression og p63-positivitet hos keratinocytter. Arch Dermatol Res. 2009 Apr;301(4):301-6. doi: 10.1007/s00403-009-0942-x. Epub 2009 Mar 25. PMID: 19319546. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19319546/
3. Wang X, Liu B, Xu Q, Sun H, Shi M, Wang D, Guo M, Yu J, Zhao C, Feng B. GHK-Cu-liposomer fremskynder heling af skoldningssår hos mus ved at fremme celleproliferation og angiogenese. Wound Repair Regen. 2017 Apr;25(2):270-278. doi: 10.1111/wrr.12520. epub 2017 Apr 27. PMID: 28370978. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28370978/
4. Siméon A, Monier F, Emonard H, Gillery P, Birembaut P, Hornebeck W, Maquart FX. Ekspression og aktivering af matrixmetalloproteinaser i sår: modulering af tripeptid-kobber-komplekset glycyl-L-histidyl-L-lysin-Cu2+. J Invest Dermatol. 1999 Jun;112(6):957-64. doi: 10.1046/j.1523-1747.1999.00606.x. PMID: 10383745. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10383745/
5. Siméon A, Wegrowski Y, Bontemps Y, Maquart FX. Ekspression af glykosaminoglykaner og små proteoglykaner i sår: modulering af tripeptid-kobber-komplekset glycyl-L-histidyl-L-lysin-Cu(2+). J Invest Dermatol. 2000 Dec;115(6):962-8. doi: 10.1046/j.1523-1747.2000.00166.x. PMID: 11121126. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11121126/
6. Pickart L, Vasquez-Soltero JM, Margolina A. GHK-peptid som en naturlig modulator af flere cellulære veje i hudregenerering. Biomed Res Int. 2015;2015:648108. doi: 10.1155/2015/648108. Epub 2015 Jul 7. PMID: 26236730; PMCID: PMC4508379. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26236730/
7. Ma WH, Li M, Ma HF, Li W, Liu L, Yin Y, Zhou XM, Hou G. Beskyttende virkninger af GHK-Cu i bleomycin-induceret lungefibrose via anti-oxidativ stress og anti-inflammationsveje. Life Sci. 2020 Jan 15;241:117139. doi: 10.1016/j.lfs.2019.117139. epub 2019 Dec 4. PMID: 31809714. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31809714/
8. Zhou XM, Wang GL, Wang XB, Liu L, Zhang Q, Yin Y, Wang QY, Kang J, Hou G. GHK-peptid hæmmer bleomycin-induceret lungefibrose hos mus ved at undertrykke TGFβ1/Smad-medieret epitelial-til-mesenkymal overgang. Front Pharmacol. 2017 Dec 12;8:904. doi: 10.3389/fphar.2017.00904. PMID: 29311918; PMCID: PMC5733019. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29311918/
9. Park JR, Lee H, Kim SI, Yang SR. Tri-peptid GHK-Cu-komplekset forbedrer lipopolysakkarid-induceret akut lungeskade hos mus. Oncotarget. 2016 Sep 6;7(36):58405-58417. doi: 10.18632/oncotarget.11168. PMID: 27517151; PMCID: PMC5295439. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27517151/
10. Zhang Q, Yan L, Lu J, Zhou X. Glycyl-L-histidyl-L-lysin-Cu²⁺dæmper cigaretrøg-induceret lungeemfysem og inflammation ved at reducere oxidativ stress. Front Mol Biosci. 2022 Jul 22;9:925700. doi: 10.3389/fmolb.2022.925700. PMID: 35936787; PMCID: PMC9354777. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35936787/
11. Deng M, Zhang Q, Yan L, Bian Y, Li R, Gao J, Wang Y, Miao J, Li J, Zhou X, Hou G. Glycyl-l-histidyl-l-lysin-Cu²⁺redder cigaretrygning-induceret skeletmuskeldysfunktion via en sirtuin 1-afhængig vej. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2023 Jun;14(3):1365-1380. doi: 10.1002/jcsm.13213. epub 2023 Mar 10. PMID: 36905132; PMCID: PMC10235902. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36905132/
12. Zhang Q, Liu J, Deng MM, Tong R, Hou G. Lindring af ovalbumin-induceret luftvejsremodellering ved hjælp af glycyl-l-histidyl-l-lysin-Cu²⁺tripeptidkompleks via aktivering af SIRT1 i luftvejsepitelceller. Biomed Pharmacother. 2023 Aug;164:114936. doi: 10.1016/j.biopha.2023.114936. epub 2023 May 29. PMID: 37257226. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37257226/
13. Fu SC, Cheuk YC, Chiu WY, Yung SH, Rolf CG, Chan KM. Tripeptid-kobberkomplekset GHK-Cu (II) forbedrede forbigående helingsresultatet i en rottemodel af ACL-rekonstruktion. J Orthop Res. 2015 Jul;33(7):1024-33. doi: 10.1002/jor.22831. epub 2015 Apr 10. PMID: 25731775. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25731775/
14. Byun SY, Chae JB, Na JI, Park KC. Betydelig forbedring af kragefødder efter behandling med Jet-M og en blandet opløsning af kobber-GHK, oligo-hyaluronsyre, rhodiolar-ekstrakt, tranexamsyre og β-glucan (GHR-formulering). J Cosmet Laser Ther. 2016 Oct;18(5):293-5. doi: 10.3109/14764172.2016.1157367. epub 2016 May 26. PMID: 27064823. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27064823/
15. Wegrowski Y, Maquart FX, Borel JP. Stimulering af sulfateret glycosaminoglycansyntese med tripeptid-kobber-komplekset glycyl-L-histidyl-L-lysin-Cu2+. Life Sci. 1992;51(13):1049-56. doi: 10.1016/0024-3205(92)90504-i. PMID: 1522753. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1522753/
16. Maquart FX, Bellon G, Chaqour B, Wegrowski J, Patt LM, Trachy RE, Monboisse JC, Chastang F, Birembaut P, Gillery P, et al. In vivo stimulering af bindevævsakkumulering med tripeptid-kobberkomplekset glycyl-L-histidyl-L-lysin-Cu2+ i forsøgssår hos rotter. J Clin Invest. 1993 Nov;92(5):2368-76. doi: 10.1172/JCI116842. PMID: 8227353; PMCID: PMC288419. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8227353/
17. Rosenfeld M, Nickel K, Ladiges W. GHK-peptid forhindrer svækkelse af indlæring under søvnmangel hos aldrende mus. Aging Pathobiol Ther. 2023;5(1):33-35. doi: 10.31491/apt.2023.03.109. epub 2023 Mar 29. PMID: 37035833; PMCID: PMC10081520. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37035833/
18. Tucker M, Keely A, Park JY, Rosenfeld M, Wezeman J, Mangalindan R, Ratner D, Ladiges W. Intranasalt GHK-peptid forbedrer modstandsdygtigheden over for kognitiv tilbagegang hos aldrende mus. bioRxiv [Preprint]. 2023 Nov 17:2023.11.16.567423. doi: 10.1101/2023.11.16.567423. PMID: 38014118; PMCID: PMC10680828. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38014118/
19. Tucker M, Liao GY, Park JY, Rosenfeld M, Wezeman J, Mangalindan R, Ratner D, Darvas M, Ladiges W. Adfærdsmæssige og neuropatologiske træk ved Alzheimers sygdom dæmpes hos 5xFAD-mus, der behandles med intranasalt GHK-peptid. bioRxiv [Preprint]. 2023 Nov 21:2023.11.20.567908. doi: 10.1101/2023.11.20.567908. PMID: 38045355; PMCID: PMC10690187. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38045355/
20. Pickart L, Vasquez-Soltero JM, Margolina A. Effekten af det humane peptid GHK på genekspression, der er relevant for nervesystemets funktion og kognitiv tilbagegang. Brain Sci. 2017 Feb 15;7(2):20. doi: 10.3390/brainsci7020020. PMID: 28212278; PMCID: PMC5332963. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28212278/
21. Pickart L, Vasquez-Soltero JM, Margolina A. Det humane tripeptid GHK-Cu i forebyggelse af oxidativ stress og degenerative aldringstilstande: konsekvenser for kognitiv sundhed. Oxid Med Cell Longev. 2012;2012:324832. doi: 10.1155/2012/324832. epub 2012 May 10. PMID: 22666519; PMCID: PMC3359723. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22666519/
22. Min JH, Sarlus H, Harris RA. Glycyl-L-Histidyl-L-Lysin (GHK) forhindrer kobber- og zink-induceret proteinaggregering og CNS-celledød in vitro. Metallomics. 2024 Apr 10:mfae019. doi: 10.1093/mtomcs/mfae019. Epub forud for trykning. PMID: 38599632. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38599632/
23. Arul V, Kartha R, Jayakumar R. En terapeutisk tilgang til diabetisk sårheling ved hjælp af biotinylerede GHK inkorporerede kollagenmatricer. Life Sci. 2007 Jan 2;80(4):275-84. doi: 10.1016/j.lfs.2006.09.018. epub 2006 Sep 23. PMID: 17049946. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17049946/
24. Mulder GD, Patt LM, Sanders L, Rosenstock J, Altman MI, Hanley ME, Duncan GW. Forbedret heling af sår hos patienter med diabetes ved topisk behandling med glycyl-l-histidyl-l-lysin-kobber. Wound Repair Regen. 1994 Oct;2(4):259-69. doi: 10.1046/j.1524-475X.1994.20406.x. PMID: 17147644. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17147644/
25. Massey, P., Patt, L.M. og D'Aoust, J.C., 1998. Effekten af glycyl-L-histidyl-L-lysin kobberchelat på helingen af diabetiske sår: en pilotundersøgelse. Sår, 4(1), s. 21-8. Link til undersøgelse
26. Zhang H, Wang Y, Lian L, Zhang C, He Z. Glycin-Histidin-Lysin (GHK) lindrer astrocytskader ved intracerebral blødning via Akt/miR-146a-3p/AQP4-vejen. Front Neurosci. 2020 Oct 28;14:576389. doi: 10.3389/fnins.2020.576389. PMID: 33192260; PMCID: PMC7658812. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33192260/
27. Canapp SO Jr, Farese JP, Schultz GS, Gowda S, Ishak AM, Swaim SF, Vangilder J, Lee-Ambrose L, Martin FG. Effekten af topisk tripeptid-kobberkompleks på heling af iskæmiske åbne sår. Vet Surg. 2003 Nov-Dec;32(6):515-23. doi: 10.1111/j.1532-950x.2003.00515.x. PMID: 14648529. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14648529/
28. Hsiao CD, Wu HH, Malhotra N, Liu YC, Wu YH, Lin YN, Saputra F, Santoso F, Chen KH. Ekspression og oprensning af rekombinante GHK-tripeptider er i stand til at beskytte mod akut kardiotoksicitet fra eksponering for vandbåren kobber i zebrafisk. Biomolekyler. 2020 Aug 19;10(9):1202. doi: 10.3390/biom10091202. PMID: 32825031; PMCID: PMC7564529. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32825031/
29. Lee WJ, Sim HB, Jang YH, Lee SJ, Kim do W, Yim SH. Effekten af et kompleks af 5-aminolevulinsyre og glycyl-histidyl-lysin-peptid på hårvækst. Ann Dermatol. 2016 Aug;28(4):438-43. doi: 10.5021/ad.2016.28.4.438. epub 2016 Jul 26. PMID: 27489425; PMCID: PMC4969472. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27489425/
30. Pickart, L. og Margolina, A., 2018. Regenerative og beskyttende virkninger af GHK-Cu-peptidet i lyset af de nye gendata. Internationalt tidsskrift for molekylærvidenskab, 19(7), p.1987. https://www.mdpi.com/1422-0067/19/7/1987