CJC-1295 z DAC ima enega najdaljših zabeleženih razpolovnih časov med peptidi, ki sproščajo rastni hormon, in sicer približno 5,8–8,1 dneva pri ljudeh. CJC-1295 brez DAC pa nima objavljenih namenskih študij o njegovem razpolovnem času pri ljudeh. Razumevanje te razlike pojasni skoraj vse drugo o tem, kako se ti dve različici uporabljata in obravnavata drugače.
Koliko je polnitvena doba CJC-1295?
Razpolovna doba se nanaša na čas, ki je potreben, da se polovica dane količine snovi odstrani iz krvnega obtoka. To je osrednji koncept za razumevanje, kako pogosto je treba zdravilo odmeriti, da se ohrani dosleden učinek. Za CJC-1295 z DAC – različico, ki je bila neposredno preučena v študijah na ljudeh – so raziskovalci pri zdravih odraslih po enkratnih povečujočih se odmerkih izmerili razpolovno dobo približno 5,8–8,1 dneva. Ta številka izhaja iz standardne farmakokinetične analize v tej študiji [1]. To je izjemno dolga razpolovna doba za peptid. To je predvsem zaradi modifikacije DAC (Drug Affinity Complex). To omogoča peptidu, da tvori kovalentno vez s serumskim albuminom, najpogostejšim beljakom v krvi. Ta vez ga ščiti pred hitro razgradnjo in ledvično filtracijo, ki bi ga sicer v nekaj minutah ali urah odstranili iz obtoka [2].
Za CJC-1295 brez DAC, noben specifičen farmakokinetični študij na ljudeh, ki bi meril njegovo razpolovno dobo, ni bil identificiran v strokovno pregledani literaturi, pregledani za ta članek. Ker ta različica v celoti nima mehanizma vezave na albumin, bi se pričakovalo, da bo njena razpolovna doba – na podlagi strukturne podobnosti z naravnim hormonom, ki sprošča rastni hormon – merjena v minutah in ne v dneh. Vendar je to razumen sklep, ki izhaja iz kemije, ne pa število, potrjeno s specifično klinično študijo same spojine brez DAC. Ta razlika ne bi smela biti predstavljena kot uveljavljeno dejstvo.
Period polurazgradnje CJC-1295 DAC – zakaj je pomemben?
Praktični pomen večdnevne razpolovne dobe CJC-1295 DAC postane jasen, ko pogledamo, kako je bil dejansko uporabljen v poskusu na ljudeh, ki jo je ugotovil. Ker spojina ostane v krvnem obtoku več dni in ne ur, so bili v poskusu določeni razporedi odmerjanja za ponavljajoče se dajanje enkrat tedensko ali enkrat na dva tedna, ne pa vsak dan. Ta razpored je bil dovolj, da se ustvari kumulativni učinek na IGF-1, pri čemer so ravni ostale dvignjene do 28 dni po kratkem nizu odmerkov [1]. To je neposredno povezano s tem, zakaj je CJC-1295 DAC pogosto opisan v raziskovalnih in komercialnih kontekstih kot „dolgotrajni” spojina. Razpolovna doba, izmerjena v dneh, pomeni, da snovi ni treba pogosto ponovno dajati, da bi ohranili dvignjeno hormonsko aktivnost. To je v osnovi drugačna logika odmerjanja kot pri spojinah, ki se odstranijo v nekaj minutah.
Prav je, da pri tem nečem natančni. To dolgo razpolovno obdobje opisuje, kako dolgo je sam peptid prisoten in zaznaven v krvi. Ne pomeni pa, da ravni hormona rastlinskosti ali IGF-1 ves čas ostanejo na vrhu. Ločene študije so pokazale, da se je tudi med to trajno prisotnostjo CJC-1295 nadaljeval naravni pulzacijski vzorec sproščanja hormona rastlinskosti v telesu. Glavna sprememba je bila znatno povišana bazalna raven med pulzi, ne pa nespremenjena, stalno povišana raven [3].
Kako dolgo CJC-1295 ostane v telesu?
Postavitev razpolovnega časa CJC-1295 v kontekst ob sorodni, bolj znani spojini, pripomore k ponazoritvi tega, kako izjemen je njegov farmakokinetični profil. Sermorelin je starejši in strukturno soroden analog GHRH. Predhodno ga je FDA odobril za diagnostično uporabo pri pomanjkanju rastnega hormona. Ima dobro dokumentiran razpolovni čas pri ljudeh, ki znaša le približno 11–12 minut, po intravenskem ali subkutanem dajanju. To izhaja iz farmakokinetičnih podatkov, povzetih v recenziranem pregledu spodbujevalcev rastnega hormona [4]. To pomeni, da CJC-1295 z DAC ostane v telesu aktiven približno 700–1000-krat dlje kot sermorelin. Ta razlika je v celoti pripisana modifikaciji vezave albumina z DAC in ne kakršni koli spremembi osnovnega zaporedja aminokislin, ki je skupno obema spojinama.
Glede na to, kako dolgo bi bil CJC-1295 lahko zaznaven z naprednim laboratorijskim testom dopinga, v primerjavi s tem, kako dolgo ostane farmakološko aktiven, je to povezano, a ločeno vprašanje. To je bilo obravnavano v prejšnjem članku te serije o pravnem statusu in zaznavnosti. V strokovno pregledanih raziskavah analitične kemije so razvili metode, ki so sposobne zaznati CJC-1295 v urinu pri koncentracijah na ravni 1 nanograma na mililiter ali nižje. Vendar je treba poudariti, da v literaturi ni bila vzpostavljena nobena enotna, univerzalna „dneva od zadnjega odmerka” okno zaznavnosti, specifično za oblike z ali brez DAC [5].
Omejitve sedanjih dokazov
Obdobje polčasa razpada CJC-1295 z DAC – 5,8–8,1 dneva – je dobro dokumentirano v ključni farmakokinetični študiji na ljudeh za to spojino [1]. Vendar v tukaj pregledani literaturi nismo identificirali nobene enakovredne namenske farmakokinetične študije na ljudeh za CJC-1295 brez DAC. To pomeni, da bi katera koli konkretna številka polčasa razpada, podana za obliko brez DAC drugje, morala obravnavati kot izpeljavo iz kemije in ne kot potrjeno klinično odkritje.
Primerjave s polovičnim razpolovnim časom sermorelina so dobro podprte s samostojnimi, dobro dokumentiranimi farmakokinetičnimi podatki [4]. Ta članek pa te primerjave ne razširja na priporočila glede odmerjanja. Kot je bilo obravnavano v prejšnjih člankih te serije, ne obstaja noben veljaven protokol odmerjanja za potrošnike za katero koli obliko CJC-1295.
Zavrnitev odgovornosti
Ta vsebina je namenjena izključno izobraževalnim in informativnim namenom in je ne gre razlagati kot zdravniški nasvet ali vodilo za odmerjanje. CJC-1295, tako v obliki z DAC kot brez DAC, je raziskovalna spojina in ni odobren s strani FDA ali Evropske agencije za zdravila za nobeno medicinsko uporabo. Predstavljeni podatki o razpolovnem času za obliko z DAC izvirajo iz enega objavljenega farmakokinetičnega študija na ljudeh in ne obstajajo enakovredni podatki na ljudeh za obliko brez DAC. Te informacije ne predstavljajo potrjenega odmernega načrta.
Reference
[1] Teichman, S. L., Neale, A., Lawrence, B., Gagnon, C., Castaigne, J. P., & Frohman, L. A. (2006). Podaljšana stimulacija izločanja rastnega hormona (GH) in faktorja rasti 1, podobnega insulinu, z CJC-1295, dolgotrajnim analogom hormona, ki sprošča rastni hormon, pri zdravih odraslih. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 91(3), 799–805. https://doi.org/10.1210/jc.2005-1536
[2] Jetté, L., Léger, R., Thibaudeau, K., Benquet, C., Robitaille, M., Pellerin, I., Paradis, V., van Wyk, P., Pham, K., & Bridon, D. P. (2005). Human growth hormone-releasing factor (hGRF)1-29-albumin biokonjugati aktivirajo GRF receptor na anteriorni hipofizi pri podganah: Identifikacija CJC-1295 kot dolgotrajnega GRF analoga. Endokrinologija, 146(7), 3052–3058. https://doi.org/10.1210/en.2004-1286
[3] Ionescu, M., & Frohman, L. A. (2006). Pulzativno izločanje rastnega hormona (GH) vztraja med neprekinjeno stimulacijo z CJC-1295, dolgotrajnim analogom hormona, ki sprošča rastni hormon. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 91(12), 4792–4797. https://doi.org/10.1210/jc.2006-1702
[4] Ishida, J., Saitoh, M., Ebner, N., Springer, J., Anker, S. D. in von Haehling, S. (2020). Sekretagogi rastnega hormona: zgodovina, mehanizem delovanja in klinični razvoj. JCSM Hitra sporočila, 3(1), 25–37. https://doi.org/10.1002/rco2.9
[5] Memdouh, S., Gavrilović, I., Ng, K., Cowan, D. in Abbate, V. (2021). Napredki pri odkrivanju sintetičnih analogov hormona sproščanja rastnega hormona. Testiranje in analiza drog, 13(11–12), 1871–1887. https://doi.org/10.1002/dta.3183