CJC-1295 с DAC има един от най-дългите документирани периоди на полуразпад сред пептидите, освобождаващи растежен хормон, който при хората е около 5,8–8,1 дни. CJC-1295 без DAC, от друга страна, няма публикувано специфично проучване за периода на полуразпад при хора. Разбирането на тази разлика обяснява почти всичко останало относно това как тези две версии се използват и обсъждат по различен начин.
Какъв е периодът на полуразпад на CJC-1295?
Периодът на полуразпад се отнася до времето, необходимо за елиминирането на половината от дадена доза вещество от кръвообращението. Това е ключова концепция за разбирането на това колко често трябва да се прилага съединението, за да се поддържа постоянен ефект. За CJC-1295 с DAC – версията, която е била директно изследвана в проучвания с хора – изследователите са измерили период на полуразпад от около 5,8–8,1 дни след еднократни нарастващи дози при здрави възрастни. Тази стойност произтича от стандартния фармакокинетичен анализ в това проучване [1]. Това е изключително дълъг период на полуразпад за пептид. Той се дължи именно на модификацията DAC (Drug Affinity Complex). Това позволява на пептида да образува ковалентна връзка със серумния албумин – най-разпространеното протеиново вещество в кръвта. Тази връзка го предпазва от бързо разграждане и бъбречна филтрация, които в противен случай биха го отстранили от кръвообращението в рамките на минути или часове [2].
За CJC-1295 без DAC в рецензираната литература, прегледана за целите на тази статия, не беше идентифицирано нито едно специфично фармакокинетично проучване при хора, измерващо неговия период на полуразпад. Тъй като тази версия напълно липсва механизъм за свързване с албумин, би се очаквало нейният полуживот – въз основа на структурното сходство с естествения хормон, освобождаващ растежен хормон – да се измерва в минути, а не в дни. Това обаче е разумно заключение, изведено от химията, а не число, потвърдено чрез специфично клинично проучване на самото съединение без DAC. Това разграничение не бива да се представя като установен факт.
Периодът на полуразпад на CJC-1295 DAC – защо е важен?
Практическото значение на многодневния полуживот на CJC-1295 DAC става ясно, когато разгледаме как всъщност е бил прилаган в проучването с хора, което го е установило. Тъй като съединението се задържа в кръвообращението в продължение на дни, а не на часове, схемите на дозиране в проучването за повтарящо се приложение включваха седмични или двуседмични инжекции, а не ежедневно дозиране. Този график беше достатъчен, за да предизвика кумулативен ефект върху IGF-1, като нивата оставаха повишени за период до 28 дни след кратка серия от дози [1]. Това е пряко свързано с причината, поради която CJC-1295 DAC често се описва в изследователски и търговски контекст като „дългодействащо” съединение. Периодът на полуразпад, измерван в дни, означава, че веществото не трябва да се прилага често, за да се поддържа повишената хормонална активност. Това е фундаментално различна логика на дозиране в сравнение с тази при съединенията, които се елиминират в рамките на минути.
Тук е добре да бъдем прецизни по един въпрос. Този дълъг период на полуразпад описва колко дълго самият пептид остава в кръвта и може да бъде открит. Това не означава, че нивата на растежния хормон или IGF-1 остават на върха през цялото време. Отделни проучвания показаха, че дори по време на това продължително присъствие на CJC-1295, естественият пулсиращ модел на освобождаване на растежен хормон от организма е продължил. Основната промяна е била значително повишеното базово ниво между импулсите, а не равномерно, постоянно повишено ниво [3].
Колко дълго CJC-1295 остава в организма?
Поставянето на полуживота на CJC-1295 в контекста на сродно, по-добре известно съединение помага да се илюстрира колко необичаен е неговият фармакокинетичен профил. Серморелин е по-ранен и структурно сроден аналог на GHRH. Той е бил одобрен по-рано от FDA за диагностична употреба при дефицит на растежен хормон. Той има добре документирано полуживот при хора, възлизащо на едва около 11–12 минути след интравенозно или подкожно приложение. Това произтича от фармакокинетичните данни, обобщени в рецензиран преглед на стимулаторите на растежния хормон [4]. Това означава, че CJC-1295 с DAC остава активен в организма приблизително 700–1000 пъти по-дълго от серморелина. Тази разлика се дължи изцяло на модификацията на албуминовото свързване на DAC, а не на някаква промяна в основната аминокиселинна последователност, обща за двете съединения.
Що се отнася до това колко дълго CJC-1295 би могъл да бъде открит чрез специализирани лабораторни антидопингови тестове, за разлика от това колко дълго остава фармакологично активен, това е свързан, но отделен въпрос. Това беше обсъдено в по-ранна статия от тази поредица, посветена на правния статут и откриваемостта. В рецензирани изследвания по аналитична химия са разработени методи, способни да откриват CJC-1295 в урината при концентрации на ниво или под 1 нанограм на милилитър. Следва обаче да се отбележи, че в литературата не е установен нито един универсален период на откриваемост, изразен в „дни от последната доза”, специално за формата с DAC или без DAC [5].
Ограничения на наличните доказателства
Стойността на полуживота на CJC-1295 с DAC – 5,8–8,1 дни – е добре документирана в основното фармакокинетично проучване при хора за това съединение [1]. Въпреки това в прегледаната тук литература не беше идентифицирано нито едно равностойно специфично фармакокинетично проучване при хора за CJC-1295 без DAC. Това означава, че всяка конкретна стойност на полуживота, посочена другаде за формата без DAC, трябва да се разглежда като заключение, основано на химията, а не като потвърдено клинично откритие.
Сравненията с периода на полуразпад на семорелина са добре подкрепени от отделни, добре документирани фармакокинетични данни [4]. В настоящата статия обаче това сравнение не се разширява до препоръките за дозиране. Както беше обсъдено в предишните статии от тази поредица, не съществува валидиран протокол за дозиране при потребителите за никоя форма на CJC-1295.
Забележка
Настоящият текст има изключително образователна и информационна цел и не трябва да се тълкува като медицински съвет или указания за дозиране. CJC-1295, както във форма с DAC, така и без DAC, е изследователско съединение и не е одобрено от FDA или Европейската агенция по лекарствата за каквато и да е медицинска употреба. Представените тук данни за полуживота на формата с DAC произхождат от едно-единствено публикувано фармакокинетично проучване при хора, а за формата без DAC не съществуват еквивалентни данни при хора. Тази информация не представлява валидиран график за дозиране.
Препратки
[1] Teichman, S. L., Neale, A., Lawrence, B., Gagnon, C., Кастайн, Ж. П., и Фроман, Л. А. (2006). Продължителна стимулация на секрецията на растежен хормон (GH) и инсулиноподобен растежен фактор I чрез CJC-1295, дългодействащ аналог на GH-освобождаващия хормон, при здрави възрастни. Списание „Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism“, 91(3), 799–805. https://doi.org/10.1210/jc.2005-1536
[2] Jetté, L., Léger, R., Thibaudeau, K., Benquet, C., Robitaille, M., Pellerin, I., Paradis, V., van Wyk, P., Pham, K., & Bridon, D. P. (2005). Биоконюгатите на човешкия растежен хормон-освобождаващ фактор (hGRF)1-29-албумин активират GRF-рецептора на предната хипофиза при плъхове: Идентифициране на CJC-1295 като дългодействащ аналог на GRF. „Ендокринология“, 146(7), 3052–3058. https://doi.org/10.1210/en.2004-1286
[3] Ионеску, М., и Фроман, Л. А. (2006). Пулсиращата секреция на растежния хормон (GH) продължава по време на продължителна стимулация с CJC-1295, аналог на хормона, освобождаващ растежния хормон, с продължително действие. Списание „Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism“, 91(12), 4792–4797. https://doi.org/10.1210/jc.2006-1702
[4] Ишида, Дж., Сайто, М., Ебнер, Н., Спрингер, Дж., Анкер, С. Д. и фон Хелинг, С. (2020). Секретагоги на растежния хормон: история, механизъм на действие и клинично развитие. JCSM Rapid Communications, 3(1), 25–37. https://doi.org/10.1002/rco2.9
[5] Memdouh, S., Gavrilović, I., Ng, K., Cowan, D., & Abbate, V. (2021). Напредък в откриването на синтетични аналози на хормона, освобождаващ растежен хормон. Тестване и анализ на наркотици, 13(11–12), 1871–1887. https://doi.org/10.1002/dta.3183