MK-677 и ипаморелин и двете повишават нивото на растежния хормон чрез активиране на един и същ грелинов рецептор. Те обаче се различават по един незабавен и практичен начин. MK-677 е нискомолекулно съединение, което се приема перорално. Ипаморелинът е пептид, който трябва да се инжектира. MK-677 също така има документирана сърдечно-съдова безопасност, потвърдена от най-стриктното проучване върху хора, което няма аналог в литературата за ипаморелин.
Ипаморелин срещу MK-677 — основни разлики
Въпреки че действат върху един и същ рецептор, ипаморелинът и MK-677 (ибутаморен) са химически много различни видове съединения. Това разграничение обяснява по-голямата част от практичните им разлики. Ипаморелинът е пептид, състоящ се от верига от пет аминокиселини. Ето защо трябва да се инжектира, а не да се приема перорално. Както беше обсъдено в предишните статии от тази поредица, пептидите от този вид обикновено се разграждат от храносмилателните ензими, преди да могат да бъдат абсорбирани в неизменен вид от червата [1].
MK-677, за разлика от това, е малка, непептидна молекула. Именно тази различна химична структура ѝ позволява да преживее храносмилането и да се приема под формата на таблетка или капсула за перорално приложение. Това я прави фундаментално различна от ипаморелина по отношение на начина, по който се използва в ежедневието, въпреки че и двете активират един и същ рецептор на грелина (GHS-R1a), за да стимулират освобождаването на растежен хормон.
По отношение на данните за безопасността при хора тези две съединения се различават значително. Струва си да се отнесем към това сериозно, а не като към незначителна бележка.
Най-значимото клинично проучване на ипаморелин при хора – проучване от фаза 2 при пациенти, възстановяващи се след операция за резекция на червата – показа, че честотата на нежеланите събития не е по-висока от тази при плацебото през краткия, седемдневен, медицински наблюдаван период на лечение [2].
За разлика от това, най-стриктното проучване на MK-677 при хора беше проучване от фаза 2b при възрастни пациенти, възстановяващи се след фрактура на тазобедрената кост. То породи конкретни и заслужаващи внимание опасения относно безопасността. Въпреки че MK-677 значително повиши нивата на IGF-1 в сравнение с плацебо, както беше предвидено, проучването показа по-висок показател за застойна сърдечна недостатъчност в групата, получаваща лечение — 6,5% — в сравнение с плацебо — 1,7%. В публикуваните заключения от проучването профилът на безопасност на лекарството при тази популация беше описан като неблагоприятен [3].
Важно е да се отбележи, че този сигнал се прояви конкретно при по-възрастни пациенти с фрактура на тазобедрената кост – популация с повишена изходна сърдечно-съдова уязвимост, а неговата значимост за други популации остава предмет на дискусия. Това обаче е истинско, документирано откритие, което няма пряк аналог в литературата за ипаморелин, прегледана за тази серия.
И двете съединения споделят и едно важно сходство. Основният механизъм на действие на ипаморелина е стимулирането на апетита чрез грелиновия път, което е от значение за всеки, който използва някое от двете съединения с цел контрол на теглото. Нито едно от тях не е преминал процеса на регулаторно одобрение, необходим за широко приложение при хора в която и да е страна.
| Характеристика | Ипаморелин | MK-677 (Ибутаморен) |
|---|---|---|
| Химичен клас | Пептид (пентапептид) [4] | Непептидно малко молекула |
| Маршрут на приложение | Инжекция (интравенозна при клинични изпитвания) [2] | Перорално (таблетка/капсула) |
| Механизъм | Агонист на грелиновия рецептор (GHS-R1a) [4] | Агонист на грелиновия рецептор (GHS-R1a) |
| Регулаторен статус | Неодобрена от FDA | Неодобрено от FDA |
| Забележително проучване върху хора | Изследване от фаза 2 при паралитична чревна обструкция; честотата на нежеланите събития не е по-висока в сравнение с плацебо [2] | Изследване от фаза 2b при фрактура на бедрената кост; прекратено преждевременно поради сигнал за сърдечна недостатъчност (6,51 TP30T спрямо 1,71 TP30T при плацебо) [3] |
| Ефект върху кортизола/пролактина | Не повишава значително нито един от тях, дори при високи дози [4] | Не е било извършено обобщаване на наличните данни от проучванията |
| Статус на забраната на WADA | Да (категория S2) | Да |
Ипаморелин срещу GHRP-2 и GHRP-6
В рамките на по-широкото семейство на агонистите на грелинния рецептор, първоначалните основни изследвания на ипаморелина я сравниха директно с GHRP-2 и GHRP-6. Именно при това сравнение става ясна отличителната характеристика на ипаморелина. Тези изследвания показаха, че и трите съединения стимулират освобождаването на растежен хормон с общо взето сравнима сила при тестове върху животни. GHRP-6 и GHRP-2 обаче значително повишиха нивата на ACTH и кортизол, докато ипаморелинът не го направи, дори при дози, над 200 пъти по-високи от необходимите за неговия ефект на освобождаване на растежен хормон [4].
Тази селективност е основната, добре документирана причина, поради която ипаморелинът като цяло се възприема в научната литература като по-усъвършенствано съединение в сравнение с по-ранните GHRP от по-старо поколение. Избягването на нежелана реакция на стресовия хормон, освен желания ефект на растежния хормон, се счита за фармакологично благоприятно.
Хексарелинът, сроден и по-мощен хексапептид от същото семейство GHRP, илюстрира този компромис още по-ясно. Рецензирани проучвания върху хора многократно са документирали, че хексарелина предизвиква по-силна остра стимулация на растежния хормон в сравнение с много други GHRP. Това обаче е съпроводено от добре установено, значително по-голямо повишение на ACTH и кортизола. Този ефект е бил специално проучен поради клиничното му значение и е доказано, че се променя с възрастта [5].
Този модел в семейството на GHRP, при който някои съединения (хексарелина, GHRP-2, GHRP-6) обикновено води до по-силна нежелана реакция на кортизола, докато ипаморелин заменя част от максималната си сила с осезаемо по-добра селективност, е едно от най-последователните и добре подкрепени открития в цялата тази изследователска област.
Ипаморелин срещу HGH, IGF-1 LR3 и AOD-9604
Пряко действащият човешки растежен хормон (HGH) и ипаморелин действат по коренно различни начини, въпреки че и двата в крайна сметка повишават активността на растежния хормон в организма. HGH осигурява директно постоянна външна доза от хормона. Ипаморелин стимулира собствената хипофизна жлеза на организма да освободи собствения хормон на растежа, като предизвиква единичен, самостоятелен импулс, достигащ пиковата си стойност около 40 минути след прилагането, който след това отшумява в рамките на няколко часа [1]. Няма публикувано проучване, което да сравнява директно ипаморелина с HGH по отношение на някакъв конкретен резултат. Следователно твърдението, че едното е по-добро от другото, не се подкрепя от наличните доказателства, въпреки че разликата в подхода — външен хормон срещу стимулирано самостоятелно производство — е добре документирана и значителна.
IGF-1 LR3 представлява още един, различен подход. Вместо да стимулира освобождаването на растежен хормон като ипаморелин, той представлява модифицирана форма на самия IGF-1 с по-продължително действие, която се прилага директно по-нататък по веригата от мястото, където действа ипаморелинът. В тази поредица не бяха открити проучвания, които директно да сравняват тези две съединения.
AOD-9604, разгледан по-подробно в сравнителните статии за CJC-1295 от тази поредица, е фрагмент от растежния хормон, състоящ се от аминокиселините 176–191, разработен специално с цел да се изолират свойствата за изгаряне на мазнини, като същевременно се минимизират по-широките ефекти върху ос „растежен хормон“. Той е преминал значително по-обширна история на клинични изследвания при хора в сравнение с ипаморелина, включително много проучвания от фаза 2 за затлъстяване, въпреки че ключовото контролирано проучване не потвърди по-ранните му открития относно загубата на тегло [6].
Няма проучване, в което AOD-9604 и ипаморелин да са били пряко сравнени. Като се имат предвид собствените данни от експерименти с животни за ипаморелин, които сочат потенциален ефект на натрупване на мазнини, а не на загуба на тегло, както беше обсъдено в предишните статии от тази поредица, тези две съединения не са взаимозаменяеми за цели, свързани с теглото, въз основа на наличните доказателства.
Ограничения на наличните доказателства
Липсата на повишаване на нивата на кортизол/пролактин при приема на ипаморелин е добре документирана в основните фармакологични проучвания на препарата [4]. Това предимство по отношение на селективността спрямо хексарелин, GHRP-2 и GHRP-6 е последователно потвърдено в редица рецензирани проучвания при хора [4], [5].
Сигналът за сърдечно-съдова безопасност на MK-677, получен от проучването за фрактури на тазобедрената кост, е истинско, публикувано откритие, макар че неговата значимост извън тази конкретна популация от възрастни хора с висок риск остава отворен въпрос [3].
Няма публикувани проучвания, които да сравняват директно ипаморелин с HGH, IGF-1 LR3 или AOD-9604 в сравнително проучване върху хора. Следователно всички сравнения в тази статия описват отделната доказателствена база за всяко съединение, а не потвърдена относителна ефективност.
Забележка
Ипаморелин, MK-677, хексарелин, GHRP-2, GHRP-6 и AOD-9604 не са одобрени от Американската агенция по храните и лекарствата (FDA), Европейската агенция по лекарствата (EMA) или който и да е друг равностоен регулаторен орган за каквато и да е обща терапевтична или свързана с производителността употреба при хора. Никое от тези съединения не се произвежда или продава под контрол на качеството и безопасността, какъвто се прилага за одобрените фармацевтични продукти. Информацията в тази статия се основава на публикувани данни от клинични и фармакологични проучвания и не установява, че някое от тези съединения е безопасно или ефективно за общо приложение. Тази статия се предоставя единствено за общи образователни и информационни цели, отразява състоянието на публикуваната научна литература към момента на написването ѝ и не представлява медицински съвет. Нищо в тази статия не трябва да се използва за избор, комбиниране или самостоятелно приемане на някое от тези съединения.
Препратки
[1] Gobburu, J. V., Agersø, H., Jusko, W. J. и Ynddal, L. (1999). Фармакокинетично-фармакодинамично моделиране на ипаморелин, пептид, стимулиращ секрецията на растежен хормон, при доброволци. Фармацевтични изследвания, 16(9), 1412–1416. https://doi.org/10.1023/a:1018955126402
[2] Бек, Д. Е., Суини, У. Б., МакКартър, М. Д. и изследователската група „Ipamorelin 201“. (2014). Проспективно, рандомизирано, контролирано проучване за доказване на концепцията на грелин-миметика ипаморелин за лечение на постоперативен илеус при пациенти с резекция на червата. Международно списание за колоректални заболявания, 29(12), 1527–1534. https://doi.org/10.1007/s00384-014-2030-8
[3] Адунски, А., Чандлър, Дж., Хейден, Н., Луткевич, Дж., Скот, Б. Б., Берд, Й., Лиу, Н., & Папаниколау, Д. А. (2011). MK-0677 (ибутаморен мезилат) за лечение на пациенти, възстановяващи се от фрактура на тазобедрената става: многоцентрово, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване от фаза IIb. „Архив по геронтология и гериатрия“, 53(2), 183–189. https://doi.org/10.1016/j.archger.2010.10.004
[4] Раун, К., Хансен, Б. С., Йохансен, Н. Л., Тьогерсен, Х., Мадсен, К., Анкерсен, М. и Андерсен, П. Х. (1998). Ипаморелин – първият селективен секретагог на растежния хормон. Европейско списание по ендокринология, 139(5), 552–561. https://doi.org/10.1530/eje.0.1390552
[5] Арват, Е., Рамуни, Дж., Белоне, Дж., Ди Вито, Л., Бафони, К., Броглио, Ф., Дегенги, Р., Бартолота, Е., & Гхиго, Е. (1997). Реакциите на GH, пролактина, ACTH и кортизола към хексарелин, синтетичен хексапептид, претърпяват различни възрастови вариации. Европейско списание по ендокринология, 137(6), 635–642. https://doi.org/10.1530/eje.0.1370635
[6] Wittert, G. A., Hunter, C. E., Zsombor-Murray, E. и др. (2005). AOD9604, пептид за перорално приложение за лечение на затлъстяване: Резултати от проучване от фаза 2b. Диабет, 54(Допълнение 1), A101.