За ипаморелина има реални, преки фармакокинетични данни при хора, получени при тестване на интраназално приложение. Това е истинска отличителна черта в сравнение с много други пептиди, разгледани в тази поредица. Същите проучвания обаче показаха, че интраназалното приложение е значително по-малко ефективно от инжектирането. Не съществуват еквивалентни проучвания при хора за капсулни или таблетни форми за перорално приложение, които да се сблъскват със същия фундаментален проблем с разграждането в стомашно-чревния тракт, характерен за пептидите като цяло.
Ипаморелин спрей за носа
За разлика от CJC-1295, за който няма специфично проучване за биодостъпност при интраназално приложение, ипаморелин всъщност е бил директно тестван по интраназален път в контролирани фармакокинетични проучвания, близки до човешките условия. Това я превръща в област, подкрепена от реални доказателства, а не от чисти спекулации. Фармакокинетично проучване, сравняващо конкретно ипаморелин и други сродни пептидни стимулатори на растежния хормон, показа, че биодостъпността на ипаморелин след интраназално приложение е била около 20%. Това означава, че приблизително една пета от приложената доза е достигнала системното кръвообращение в сравнение с инжекционното приложение [1].
Това е достоверна и полезна информация. Важно е обаче да разберем какво ни казва тя. 20% е значително по-нисък показател за усвояване в сравнение с интравенозното приложение. Същите проучвания показаха, че няколко структурно сродни съединения, тествани в тези изследвания, са постигнали по-висока интраназална биодостъпност, по-близка до 50%. Това показва, че химичната структура на ипаморелина може да я прави сравнително по-малко ефективна при преминаването през носната лигавица в сравнение с някои от нейните близки химични родственици [1].
Това откритие показва, че интраназалното усвояване на това общо семейство пептиди е биологично реално и измеримо. Това обаче означава също, че според тези конкретни публикувани проучвания може да се очаква, че назалният спрей ще достави значително по-малка активна доза в кръвообращението в сравнение с еквивалентното количество, приложено чрез инжекция.
Следва да се отбележи, че това фармакокинетично проучване измерваше абсорбцията в кръвния поток — а не непременно последващия отговор на растежния хормон или какъвто и да е клиничен резултат, произтичащ конкретно от интраназалното приложение. Така че, макар самата стойност на биодостъпността да е добре документирана, нейното практическо значение за хормоналния отговор след употребата на назален спрей в реалния продукт не е било потвърдено отделно чрез допълнителни проучвания.
Ипаморелин – капсули за перорално приложение, таблетки и хапчета
Ипаморелин, като пептид, съставен от верига от пет аминокиселини, би се очаквало да се сблъска със същата фундаментална пречка, която засяга пептидните лекарства като цяло при поглъщане. Храносмилателните ензими в стомаха и червата, в съчетание с висококиселата стомашна среда, обикновено разграждат пептидите, преди те да могат да бъдат усвоени в непокътнат вид. Дори фрагментите, които оцелеят, се усвояват слабо през чревната стена поради размера и химичните си свойства [2]. Това е добре утвърден, общ принцип на фармацевтичната наука за пептидите, а не твърдение, специфично за маркетинга. Нито едно от публикуваните фармакокинетични проучвания, идентифицирани в тези изследвания, не е измервало конкретно оралната биодостъпност на ипаморелина, за да потвърди или опровергае доколко сериозно тази бариера се отнася към нея на практика.
Както бе обсъдено по отношение на CJC-1295 на друго място в тази поредица, постигането на значителна перорална активност за този общ клас съединения исторически е изисквало целенасочено химическо препроектиране. Сродно, но структурно различно съединение, разработено специално, за да устои на храносмилането чрез модификация на основния пептиден скелет, постигна истинска перорална биодостъпност при тестове върху животни. Това обаче включваше напълно различно, специално проектирано съединение — а не самата стандартна ипаморелина [3].
Въз основа на тази комбинация от общи принципи на фармакологията на пептидите и липсата на каквито и да било специфични проучвания за орална биодостъпност на немодифицираната ипаморелина, не би могло да се очаква, че капсулите за перорално приложение, таблетките или хапчетата, съдържащи стандартния пептид ипаморелин, ще осигурят надеждно доставяне на ефективна, непокътната доза в системното кръвообращение. Няма клинични доказателства, които да подкрепят пероралните форми като утвърден и ефективен начин на приложение за това конкретно съединение.
Игли и устройства за инжектиране на ипаморелин
Що се отнася до размера на иглата за инжектиране, в клиничните проучвания с ипаморелин се е използвало интравенозно вливане, а не самостоятелна подкожна инжекция [4], [5]. Това означава, че нито едно публикувано проучване не уточнява размера или дължината на иглата, използвана при самостоятелно инжектиране, тъй като това е практичен, клиничен детайл, важен за прилагането в домашни условия, а не научно откритие, отчетено в резултатните изследователски статии. Като общ контекст, приложим за подкожни инжекции с пептиди като цяло, а не специфично за проучванията с ипаморелин, широко използваните игли за тази обща цел обикновено са къси и тънки. Често са с размер от 29 до 31 гауж и дължина около 4 до 8 милиметра. Това отразява стандартната практика за достигане до слоя на подкожната мастна тъкан, без да се прониква по-дълбоко в мускула. Това е обща конвенция за инжектиране, произтичаща от по-широките практики за прилагане на пептиди и инсулин — не е валидирана препоръка, свързана конкретно с изследванията с ипаморелин или с продукти от типа „pen“.
Що се отнася конкретно до устройствата от типа „pen” за ипаморелин, нито едно от рецензираните проучвания, идентифицирани в тази поредица, не е оценявало такова устройство за това съединение. Както беше обсъдено за CJC-1295 на друго място в тази поредица, „писалката“ е просто алтернативен механизъм за прилагане на същия основен пептиден разтвор, а не отделна, самостоятелно изследвана формула.
Ограничения на наличните доказателства
Биодостъпността на ипаморелин при интраназално приложение, възлизаща на около 20%, е действително документирана чрез директни фармакокинетични проучвания. Това я превръща в един от най-добре характеризираните начини на приложение, разгледани в тази поредица [1]. Следва обаче да се отбележи, че тази стойност описва усвояването в кръвния поток, а не потвърден хормонален или клиничен резултат, специфичен за продуктите за назално впръскване.
Формите на капсулите за перорално приложение и таблетките не са подкрепени от никакви специфични проучвания за биодостъпност. Общите принципи на фармакологията на пептидите сочат, че те биха претърпели значително разграждане преди усвояването [2]. Информацията за размера на иглата и инжекционните устройства отразява общата практика при прилагането на пептиди като цяло, а не валидирани проучвания, специфични за ипаморелин.
Забележка
Ипаморелин не е одобрен от Американската агенция по храните и лекарствата (FDA), Европейската агенция по лекарствата (EMA) или който и да е друг равностоен регулаторен орган за каквато и да е употреба при хора, под каквато и да е форма на приложение, включително назален спрей, капсули за перорално приложение, таблетки или инжекции. Тя не се произвежда, нито се продава под контрол на качеството и безопасността, какъвто се прилага за одобрените фармацевтични продукти. Информацията в тази статия се основава на публикувани фармакокинетични проучвания и общи принципи на фармакологията на пептидите и не установява, че някоя конкретна форма на приложение е безопасна или ефективна за широко приложение. Тази статия се предоставя единствено за общи образователни и информационни цели, отразява състоянието на публикуваната научна литература към момента на написването ѝ и не представлява медицински съвет. Той не представлява инструкция за прилагане и нищо в него не трябва да се тълкува като препоръка за употреба, придобиване или прилагане на ипаморелин под каквато и да е форма.
Препратки
[1] Йохансен, П. Б., Хансен, К. Т., Андерсен, Й. В. и Йохансен, Н. Л. (1998). Фармакокинетична оценка на ипаморелин и други пептидни секретагоги на растежния хормон с акцент върху назалната абсорбция. Xenobiotica, 28(11), 1083–1092. https://doi.org/10.1080/004982598238976
[2] Chen, G., Kang, W., Li, W., Chen, S., & Gao, Y. (2022). Перорално приложение на протеинови и пептидни лекарства: От неспецифични подходи за формулиране до стратегии за насочване към чревни клетки. Тераностика, 12(3), 1419–1439. https://doi.org/10.7150/thno.61747
[3] Хансен, Б. С., Раун, К., Нилсен, К. К., Йохансен, П. Б., Хансен, Т. К., Пешке, Б., Лау, Дж., Андерсен, П. Х., & Анкерсен, М. (1999). Фармакологична характеристика на нов перорален секретагог на растежен хормон (GH), NN703. European Journal of Endocrinology, 141(2), 180–189. https://doi.org/10.1530/eje.0.1410180
[4] Gobburu, J. V., Agersø, H., Jusko, W. J. и Ynddal, L. (1999). Фармакокинетично-фармакодинамично моделиране на ипаморелин, пептид, стимулиращ отделянето на растежен хормон, при доброволци. Фармацевтични изследвания, 16(9), 1412–1416. https://doi.org/10.1023/a:1018955126402
[5] Бек, Д. Е., Суини, У. Б., МакКартър, М. Д. и изследователската група „Ipamorelin 201“. (2014). Проспективно, рандомизирано, контролирано проучване за доказване на концепцията на грелин-миметика ипаморелин за лечение на постоперативен илеус при пациенти с резекция на червата. Международно списание за колоректални заболявания, 29(12), 1527–1534. https://doi.org/10.1007/s00384-014-2030-8