Ipamoreliini kohta on olemas tegelikud, otsesed farmakokineetilised andmed, mis on saadud inimestel läbi viidud nina kaudu manustamise uuringutest. See on tõeline eristav tegur võrreldes paljude teiste selles sarjas käsitletud peptiididega. Samas on samad uuringud näidanud, et nina kaudu manustamine on märkimisväärselt vähem tõhus kui süstimine. Suukaudsete kapslite või tablettide kohta ei ole olemas samaväärseid uuringuid inimestel, mis käsitleksid sama põhilist seedimisel tekkivat lagunemisprobleemi, mis on omane peptiididele üldiselt.
Ipamoreliini ninasprei
Erinevalt CJC-1295-st, mille puhul puuduvad spetsiaalsed uuringud bioloogilise kättesaadavuse kohta nina kaudu manustamisel, on ipamoreliini tegelikult otseselt nina kaudu manustatuna testitud inimestele sarnastes kontrollitud farmakokineetilistes uuringutes. See teeb selle valdkonna tõenditel põhinevaks, mitte pelgalt spekulatsiooniks. Farmakokineetiline uuring, milles võrreldi spetsiifiliselt ipamoreliini ja teisi sarnaseid peptiidseid kasvuhormooni stimulaatoreid, näitas, et ipamoreliini biosaadavus nina kaudu manustamisel oli umbes 20%. See tähendab, et võrreldes süstimisega jõudis vereringesse umbes üks viiendik manustatud annusest [1].
See on tõene ja kasulik andmepunkt. Siiski on oluline mõista, mida see meile ütleb. 20% on süstimise võrreldes märkimisväärselt madalam imendumismäär. Samad uuringud näitasid, et mitmed nendes uuringutes testitud struktuuriliselt sarnased ühendid saavutasid kõrgemad nina kaudu manustamisel saavutatavad biosaadavused, mis olid lähemal 50%-le. See viitab sellele, et ipamoreliini keemiline struktuur võib muuta selle nina limaskesta läbimisel võrdluseliselt vähem tõhusaks kui mõnedel selle lähedastel keemilistel sugulastel [1].
See avastus näitab, et selle peptiidide perekonna imendumine nina kaudu on bioloogiliselt reaalne ja mõõdetav. See tähendab aga ka seda, et nende konkreetsete avaldatud uuringute põhjal võib eeldada, et ninasprei annab vereringesse märkimisväärselt väiksema aktiivse annuse kui sama kogus, mis manustatakse süstiga.
Tuleb märkida, et selles farmakokineetilises uuringus mõõdeti imendumist vereringesse – mitte tingimata sellest tulenevat kasvuhormooni vastust ega mingeid konkreetse ninasprei kasutamisest tulenevaid kliinilisi tulemusi. Seega, kuigi biosaadavuse näitaja ise on hästi dokumenteeritud, ei ole selle praktilist tähtsust hormonaalse reaktsiooni seisukohalt pärast ninasprei kasutamist tegelikus tootes eraldi täiendavate uuringutega kinnitatud.
Ipamoreliini suukaudsed kapslid, tabletid ja pillid
Ipamoreliin, mis on viiest aminohappest koosnev peptiid, peaks eeldatavasti põrkuma samale põhilisele takistusele, mis mõjutab peptiidravimeid kui tervet rühma suukaudsel manustamisel. Seedeensüümid maos ja soolestikus koos väga happelise maokeskkonnaga lagundavad peptiidid üldjuhul enne, kui need saavad tervena imenduda. Isegi need fragmendid, mis jäävad alles, imenduvad soole seinast halvasti nende suuruse ja keemiliste omaduste tõttu [2]. See on hästi kinnistunud üldpõhimõte peptiidide farmatseutilises teaduses, mitte turundusele omane väide. Üheski neis uuringutes tuvastatud avaldatud farmakokineetilises uuringus ei mõõdetud konkreetselt ipamoreliini suukaudset biosaadavust, et kinnitada või ümber lükata, kui tõsiselt see barjäär selle puhul praktikas kehtib.
Nagu käesoleva sarja muudes osades CJC-1295 puhul on mainitud, on selle üldise ühendiklassi puhul märkimisväärse suukaudse aktiivsuse saavutamine ajalooliselt nõudnud sihipärast keemilist ümberkujundamist. Sarnane, kuid struktuurilt erinev molekul, mis töötati spetsiaalselt välja selleks, et see peamise peptiidskeleti modifitseerimise abil seedimist üle elaks, saavutas loomkatsetes tõelise suukaudse biosaadavuse. Siiski oli tegemist täiesti teistsuguse, spetsiaalselt kavandatud ühendiga – mitte tavalise ipamoreliiniga [3].
Lähtudes peptiidide farmakoloogia üldpõhimõtetest ja asjaolust, et modifitseerimata ipamoreliini suukaudse biosaadavuse kohta puuduvad spetsiaalsed uuringud, ei ole oodata, et standardse ipamoreliini peptiidi sisaldavad suukaudsed kapslid, tabletid või pillid tagaksid usaldusväärselt efektiivse ja muutmata annuse jõudmise süsteemsesse vereringesse. Ükski kliiniline tõend ei toeta suukaudsete ravimvormide kasutamist selle konkreetse ühendi puhul kindlaksmääratud ja tõhusa manustamisviisina.
Ipamoreliini süstimiseks mõeldud süstlad ja süstimisvahendid
Mis puutub süstimiseks kasutatava nõela suurusesse, siis ipamoreliini kliinilistes uuringutes kasutati intravenoosset infusiooni, mitte iseseisvat nahaalust süsti [4], [5]. See tähendab, et üheski avaldatud uuringus ei täpsustata iseseisva süstimise kontekstis kasutatava nõela suurust ega pikkust, kuna tegemist on praktilise, kliiniline detail, mis on oluline kodus manustamisel, mitte aga teaduslik avastus, millest on kirjutatud uurimistööde tulemusi kajastavates artiklites. Peptiidide nahaaluste süstide puhul üldiselt, mitte spetsiifiliselt ipamoreliini uuringute kontekstis, on selleks otstarbeks tavaliselt kasutatavad nõelad lühikesed ja õhukesed. Need on sageli 29–31 gauge’i vahemikus ja umbes 4–8 millimeetri pikkused. See peegeldab standardpraktikat, mille kohaselt jõutakse nahaaluse rasvakihti, ilma et tungitaks sügavamale lihasesse. Tegemist on üldise süstimiskonventsiooniga, mis tuleneb laiematest peptiidide ja insuliini manustamise tavadest – see ei ole spetsiaalselt ipamoreliini uuringutega ega pen-tüüpi seadmega seotud valideeritud soovitus.
Mis puutub konkreetselt ipamoreliini jaoks mõeldud pliiatsitüüpi seadmetesse, siis üheski käesolevas sarjas tuvastatud retsenseeritud uuringus ei hinnatud sellist seadet selle ühendi puhul. Nagu CJC-1295 puhul mujal selles sarjas on mainitud, on „pen” lihtsalt alternatiivne manustamisviis sama põhilise peptiidilahuse jaoks, mitte eraldi uuritud ravimvorm.
Praeguste tõendite piirangud
Ipamoreliini nina kaudu manustamise biosaadavus, mis on umbes 20%, on tõepoolest dokumenteeritud otseste farmakokineetiliste uuringutega. See teeb sellest ühe paremini iseloomustatud manustamisviisidest, mida käesolevas sarjas üldse käsitletakse [1]. Siiski tasub märkida, et see näitaja kirjeldab imendumist vereringesse, mitte aga kinnitatud hormonaalset või kliinilist tulemust just ninasprei toodete puhul.
Suukaudsete kapslite ja tablettide vormide puhul puuduvad spetsiaalsed biosaadavuse uuringud. Peptiidide farmakoloogia üldpõhimõtted viitavad sellele, et need laguneksid märkimisväärselt enne imendumist [2]. Teave nõela suuruse ja süstimisvahendite kohta kajastab üldist tava peptiidide manustamisel tervikuna, mitte aga ipamoreliinile spetsiifilisi valideeritud uuringuid.
Vastutusest loobumine
Ipamoreliini ei ole heaks kiitnud Ameerika Ühendriikide Toidu- ja Ravimiamet (FDA), Euroopa Ravimiameti (EMA) ega ühegi samaväärse reguleeriva asutuse poolt heaks kiidetud ühegi kasutuse jaoks inimestel, üheski manustamisvormis, sealhulgas ninaspreina, suukaudsete kapslitena, tablettidena või süstidena. Seda ei toodeta ega müüda kvaliteedi- ja ohutusjärelevalve all, mida kohaldatakse heakskiidetud ravimite suhtes. Käesolevas artiklis esitatud teave põhineb avaldatud farmakokineetilistel uuringutel ja peptiidide farmakoloogia üldpõhimõtetel ning ei kinnita, et ükski konkreetne manustamisviis oleks üldiseks kasutamiseks ohutu või tõhus. Käesolev artikkel on mõeldud üksnes üldiseks hariduslikuks ja teavitavaks otstarbeks, kajastab artikli kirjutamise ajal avaldatud teaduskirjanduse seisukohti ega kujuta endast meditsiinilist nõuannet. See ei ole manustamisjuhend ning midagi selles ei tohiks tõlgendada soovitusena ipamoreliini kasutamiseks, hankimiseks või manustamiseks mis tahes vormis.
Viited
[1] Johansen, P. B., Hansen, K. T., Andersen, J. V. ja Johansen, N. L. (1998). Ipamoreliini ja muude peptiidiliste kasvuhormooni sekretsiooni stimulaatorite farmakokineetiline hindamine, pöörates erilist tähelepanu nina kaudu imendumisele. Xenobiotica, 28(11), 1083–1092. https://doi.org/10.1080/004982598238976
[2] Chen, G., Kang, W., Li, W., Chen, S. ja Gao, Y. (2022). Valgu- ja peptiidravimite suukaudne manustamine: mittespetsiifilistest ravimvormide lähenemisviisidest kuni soole rakkudele suunatud strateegiateni. Teranostika, 12(3), 1419–1439. https://doi.org/10.7150/thno.61747
[3] Hansen, B. S., Raun, K., Nielsen, K. K., Johansen, P. B., Hansen, T. K., Peschke, B., Lau, J., Andersen, P. H., & Ankersen, M. (1999). Uue suukaudse kasvuhormooni sekretsiooni stimulaatori NN703 farmakoloogiline iseloomustus. European Journal of Endocrinology, 141(2), 180–189. https://doi.org/10.1530/eje.0.1410180
[4] Gobburu, J. V., Agersø, H., Jusko, W. J. ja Ynddal, L. (1999). Kasvuhormooni vabastava peptiidi ipamoreliini farmakokineetiline ja farmakodünaamiline modelleerimine inimvabatahtlikel. Farmatseutilised uuringud, 16(9), 1412–1416. https://doi.org/10.1023/a:1018955126402
[5] Beck, D. E., Sweeney, W. B., McCarter, M. D. ja Ipamorelin 201 uurimisrühm. (2014). Prospektiivne, randomiseeritud, kontrollitud kontsepti tõestamise uuring greliini mimetiku ipamoreliini kohta soole resektsiooni läbinud patsientide operatsioonijärgse sooleparalüüsi ravis. Rahvusvaheline kolorektaalhaiguste ajakiri, 29(12), 1527–1534. https://doi.org/10.1007/s00384-014-2030-8