MK-677 ja ipamoreliin tõstavad mõlemad kasvuhormooni taset, aktiveerides sama greliini retseptorit. Nad erinevad üksteisest siiski ühe praktilise aspekti poolest. MK-677 on suukaudselt manustatav väikemolekulaarne ühend. Ipamoreliin on peptiid, mida tuleb süstida. MK-677-l on ka dokumenteeritud südame-veresoonkonna ohutuse profiil, mis põhineb selle kõige rangemal inimkatsel ja millele ipamoreliini kirjanduses vastet ei leidu.
Ipamoreliin vs MK-677 — peamised erinevused
Kuigi ipamoreliin ja MK-677 (ibutamoren) mõjutavad sama retseptorit, on need keemiliselt väga erinevad ühendid. See erinevus selgitab enamikku nende praktilistest erinevustest. Ipamoreliin on peptiid, viie aminohappe ahel. Seetõttu tuleb seda süstida, mitte alla neelata. Nagu käesoleva sarja varasemates artiklites on käsitletud, lagundavad seedimisensüümid sellised peptiidid üldjuhul ära enne, kui need saavad soolestikust muutumatul kujul imenduda [1].
MK-677 on seevastu väike, mittepeptiidiline molekul. Just see erinev keemiline struktuur võimaldabki tal seedimist üle elada ja seda suukaudse tabletina või kapslina manustada. See teeb selle igapäevase kasutamise osas põhimõtteliselt erinevaks ipamoreliinist, kuigi mõlemad aktiveerivad sama greliini retseptorit (GHS-R1a), et stimuleerida kasvuhormooni vabanemist.
Inimeste ohutuse seisukohalt erinevad need kaks ühendit märkimisväärselt. Seda tuleks võtta tõsiselt, mitte pidada seda lihtsalt väikeseks märkuseks.
Kõige olulisem ipamoreliini kliiniline uuring inimestel – 2. faasi uuring patsientidel, kes taastusid pärast soole resektsiooni – näitas, et kõrvaltoimete esinemissagedus ei olnud lühikese, seitsmepäevase, meditsiinilise järelevalve all toimunud raviperioodi jooksul suurem kui platseebo puhul [2].
Seevastu kõige rangem MK-677-ga seotud uuring inimestel oli 2b-faasi uuring eakatel patsientidel, kes taastusid puusaluumurdust. See tõi esile konkreetse ja märkimisväärse ohutusalase mure. Kuigi MK-677 tõstis IGF-1 taset platseeboga võrreldes kavandatud viisil märkimisväärselt, näitas uuring ravirühmas kõrgemat südamepuudulikkuse esinemissagedust — 6,5% – võrreldes platseeboga – 1,7%. Uuringu enda avaldatud järelduses kirjeldati ravimi ohutusprofiili selles patsientide rühmas ebasoodsana [3].
Tuleb märkida, et see seos ilmnes just vanematel puusaluumurduga patsientidel, kelle algne kardiovaskulaarne haavatavus on kõrgem, ning selle olulisus teiste patsientirühmade puhul on endiselt arutlusel. Siiski on tegemist tõelise, dokumenteeritud avastusega, millel puudub otsene vaste käesoleva seeria jaoks läbi vaadatud ipamoreliini alases kirjanduses.
Mõlemat ühendit ühendab ka oluline aspekt. Ipamoreliini peamine toimemehhanism stimuleerib söögiisu greliini kaudu, mis on oluline kõigile, kes kasutavad mõnda neist ühenditest kehakaalu reguleerimise eesmärgil. Kumbki neist ei ole läbinud regulatiivset heakskiitmisprotsessi, mis on vajalik üldiseks kasutamiseks inimestel üheski riigis.
| Omadus | Ipamoreliin | MK-677 (ibutamoren) |
|---|---|---|
| Keemiaklass | Peptiid (pentapeptiid) [4] | Mittepeptiidiline väike molekul |
| Taotluse marsruut | Süst (kliinilistes uuringutes veenisiseselt) [2] | Suukaudne (tablet/kapsel) |
| Mehhanism | Grelüüni retseptori (GHS-R1a) agonist [4] | Grelüüni retseptori agonist (GHS-R1a) |
| Regulatiivne staatus | FDA poolt heaks kiitmata | FDA poolt heaks kiitmata |
| Tähelepanu vääriv inimkatsetus | 2. faasi uuring paralüütilise sooleobstruktsiooni kohta; kõrvaltoimete esinemissagedus ei olnud kõrgem võrreldes platseeboga [2] | Puusaluu murru 2b-faasi uuring; katkestati ennetähtaegselt südamepuudulikkuse (CHF) märkide tõttu (6,51 TP30T vs. 1,71 TP30T platseebo) [3] |
| Mõju kortisoolile/prolaktiinile | See ei suurenda märkimisväärselt ühtegi neist, isegi suurte annuste korral [4] | See ei olnud olemasolevate uuringuandmete kokkuvõte |
| WADA keelu staatus | Jah (kategooria S2) | Jah |
Ipamoreliin vs GHRP-2 ja GHRP-6
Grelini retseptori agonistide laiemas perekonnas võrreldi ipamoreliini algsetes põhiuuringutes seda otseselt GHRP-2 ja GHRP-6-ga. Just selles võrdluses ilmneb ipamoreliini iseloomulik omadus. Need uuringud näitasid, et kõik kolm ühendit stimuleerisid loomkatsetes kasvuhormooni vabanemist üldiselt võrreldava tugevusega. Siiski tõstsid nii GHRP-6 kui ka GHRP-2 märkimisväärselt ACTH-i ja kortisooli taset, samas kui ipamoreliin seda ei teinud isegi annuste juures, mis olid üle 200 korra suuremad kui vajalikud selle kasvuhormooni vabastava toime saavutamiseks [4].
See selektiivsus on peamine ja hästi dokumenteeritud põhjus, miks ipamoreliini peetakse teaduskirjanduses üldiselt keerukamaks ühendiks kui varasema põlvkonna GHRP-sid. Soovimatu stressihormooni reaktsiooni vältimine lisaks soovitud kasvuhormooni toimele peetakse farmakoloogiliselt soodsaks.
Heksareliin, sama GHRP-perekonna sarnane ja tugevam heksapeptiid, illustreerib seda kompromissi veelgi selgemalt. Inimestel läbi viidud retsenseeritud uuringud on korduvalt tõestanud, et heksareliin põhjustab tugevamat ja järsemat kasvuhormooni stimuleerimist kui paljud teised GHRP-d. Sellega kaasneb aga hästi dokumenteeritud, märkimisväärselt suurem ACTH- ja kortisooli tõus. Seda efekti on uuritud spetsiaalselt selle kliinilise tähtsuse tõttu ning on näidatud, et see muutub vanusega [5].
See on tüüpiline GHRP-perekonnas, kus mõnede ühendite (heksareliin, GHRP-2, GHRP-6) on tavaliselt seotud tugevama soovimatu kortisooli reaktsiooniga, samas kui ipamoreliin vahetab osa maksimaalsest toimejõust märkimisväärselt parema selektiivsuse vastu, on üks kõige järjepidevamaid ja hästi tõendatud avastusi kogu selles uurimisvaldkonnas.
Ipamoreliin vs HGH, IGF-1 LR3 ja AOD-9604
Otsene inimese kasvuhormoon (HGH) ja ipamoreliin toimivad põhimõtteliselt erinevalt, kuigi mõlemad suurendavad lõppkokkuvõttes kasvuhormooni aktiivsust organismis. HGH annab otseselt püsiva välise hormoonidoosi. Ipamoreliin stimuleerib organismi enda hüpofüüsi vabastama oma kasvuhormooni, vallandades ühekordse, iseseisva impulsi, mis saavutab haripunkti umbes 40 minutit pärast manustamist ja mis seejärel mõne tunni jooksul taandub [1]. Üheski avaldatud uuringus ei ole ipamoreliini ja HGH-d ühegi konkreetse tulemuse osas otseselt võrreldud. Seega ei toeta praegused tõendid väidet, et üks neist oleks teisest parem, kuigi lähenemisviiside erinevus – välisest hormoonist versus stimuleeritud iseseisvast tootmisest – on hästi dokumenteeritud ja märkimisväärne.
IGF-1 LR3 esindab veel üht, eraldiseisvat lähenemisviisi. Selle asemel, et stimuleerida kasvuhormooni vabanemist nagu ipamoreliin, on tegemist IGF-1 enda modifitseeritud, pikema toimeajaga vormiga, mida manustatakse ahelas otseselt ipamoreliini toimimiskohast kaugemale. Käesolevas seerias ei leitud ühtegi uuringut, milles neid kahte ühendit otseselt võrreldaks.
AOD-9604, mida on põhjalikumalt käsitletud käesoleva sarja CJC-1295 võrdlusartiklites, on kasvuhormooni fragment, mis hõlmab aminohappeid 176–191, mis on spetsiaalselt välja töötatud selleks, et eraldada rasva ainevahetust soodustavad omadused, minimeerides samal ajal laiemat mõju kasvuhormooni teljele. Sellel on oluliselt ulatuslikum inimeste kliiniliste uuringute ajalugu kui ipamoreliinil, sealhulgas mitmed 2. faasi uuringud rasvumise valdkonnas, kuigi ühes olulises kontrolluuringus ei suudetud varasemaid kaalukaotuse tulemusi kinnitada [6].
Üheski uuringus ei ole AOD-9604 ja ipamoreliini otseselt võrreldud. Arvestades ipamoreliini kohta olemasolevaid loomkatsete andmeid, mis viitavad potentsiaalsele rasva kogunemisele, mitte aga rasva kadumisele – mida on käsitletud selle sarja varasemates artiklites –, ei ole need kaks ühendit praeguste tõendite põhjal kaaluga seotud eesmärkidel omavahel asendatavad.
Praeguste tõendite piirangud
Asjaolu, et ipamoreliin ei põhjusta kortisooli/prolaktiini taseme tõusu, on hästi dokumenteeritud selle farmakoloogilistes alusuuringutes [4]. See selektiivsuse eelis võrreldes heksareliini, GHRP-2 ja GHRP-6-ga on järjekindlalt kinnitust leidnud paljudes retsenseeritud inimkatsetes [4], [5].
MK-677-ga seotud südame-veresoonkonna ohutuse märk, mis tuleneb tema puusaluu murru uuringust, on tõeline, avaldatud avastus, kuigi selle olulisus väljaspool seda konkreetset eakate kõrge riskiga elanikkonnarühma jääb lahtiseks küsimuseks [3].
Üheski avaldatud uuringus ei võrrelda ipamoreliini otseselt HGH-ga, IGF-1 LR3-ga ega AOD-9604-ga inimestel läbi viidud võrdlusuuringus. Seega kirjeldavad kõik käesolevas artiklis esitatud võrdlused iga ühendi eraldi tõendusmaterjali, mitte aga kinnitatud suhtelist tõhusust.
Vastutusest loobumine
Ipamoreliin, MK-677, heksareliin, GHRP-2, GHRP-6 ja AOD-9604 ei ole heaks kiidetud Ameerika Ühendriikide Toidu- ja Ravimiameti (FDA) poolt, Euroopa Ravimiameti (EMA) ega ühegi samaväärse reguleeriva asutuse poolt heaks kiidetud ühegi üldise terapeutilise või jõudlusega seotud kasutuse jaoks inimestel. Ühtegi neist ühenditest ei toodeta ega müüda kvaliteedi- ja ohutusjärelevalve all, mida kohaldatakse heakskiidetud ravimite suhtes. Käesolevas artiklis esitatud teave põhineb avaldatud kliiniliste uuringute ja farmakoloogiliste uuringute andmetel ning ei kinnita, et ükski neist ühenditest oleks üldiseks kasutamiseks ohutu või tõhus. Käesolev artikkel on mõeldud üksnes üldiseks hariduslikuks ja teavitavaks otstarbeks, kajastab artikli kirjutamise ajal avaldatud teaduskirjanduse seisukohti ega kujuta endast meditsiinilist nõuannet. Mitte midagi selles artiklis ei tohiks kasutada ühegi nimetatud ühendi valimiseks, kombineerimiseks ega iseseisvaks manustamiseks.
Viited
[1] Gobburu, J. V., Agersø, H., Jusko, W. J. ja Ynddal, L. (1999). Kasvuhormooni vabastava peptiidi ipamoreliini farmakokineetiline ja farmakodünaamiline modelleerimine inimvabatahtlikel. Farmatseutilised uuringud, 16(9), 1412–1416. https://doi.org/10.1023/a:1018955126402
[2] Beck, D. E., Sweeney, W. B., McCarter, M. D. ja Ipamorelin 201 uurimisrühm. (2014). Prospektiivne, randomiseeritud, kontrollitud kontsepti tõestamise uuring greliini mimetiku ipamoreliini kohta soole resektsiooni läbinud patsientide operatsioonijärgse sooleliikumise häire ravis. Rahvusvaheline kolorektaalhaiguste ajakiri, 29(12), 1527–1534. https://doi.org/10.1007/s00384-014-2030-8
[3] Adunsky, A., Chandler, J., Heyden, N., Lutkiewicz, J., Scott, B. B., Berd, Y., Liu, N., & Papanicolaou, D. A. (2011). MK-0677 (ibutamorenmesylaat) puusaluumurdust taastuvate patsientide ravis: mitmekeskuseline, randomiseeritud, platseebokontrollitud IIb-faasi uuring. „Archives of Gerontology and Geriatrics”, 53(2), 183–189. https://doi.org/10.1016/j.archger.2010.10.004
[4] Raun, K., Hansen, B. S., Johansen, N. L., Thøgersen, H., Madsen, K., Ankersen, M. ja Andersen, P. H. (1998). Ipamorelin, esimene selektiivne kasvuhormooni sekretsiooni stimulaator. European Journal of Endocrinology, 139(5), 552–561. https://doi.org/10.1530/eje.0.1390552
[5] Arvat, E., Ramunni, J., Bellone, J., Di Vito, L., Baffoni, C., Broglio, F., Deghenghi, R., Bartolotta, E., & Ghigo, E. (1997). Sünteetilise heksapeptiidi heksareliini mõjul tekkivad kasvuhormooni, prolaktiini, ACTH ja kortisooli reaktsioonid erinevad vanusest sõltuvalt. European Journal of Endocrinology, 137(6), 635–642. https://doi.org/10.1530/eje.0.1370635
[6] Wittert, G. A., Hunter, C. E., Zsombor-Murray, E. jt. (2005). AOD9604, suukaudselt toimeavaldav peptiid rasvumise raviks: 2b-faasi uuringu tulemused. Diabeet, 54(1. lisa), A101.