Sowohl MK-677 als auch Ipamorelin erhöhen den Wachstumshormonspiegel durch die Aktivierung desselben Ghrelinrezeptors. Sie unterscheiden sich jedoch in einer sofort praktischen Hinsicht. MK-677 ist eine kleinmolekulare Verbindung, die oral eingenommen wird. Ipamorelin ist ein Peptid, das injiziert werden muss. MK-677 birgt zudem ein dokumentiertes kardiovaskuläres Sicherheitssignal aus seiner strengsten Humanstudie, das in der Literatur zu Ipamorelin kein Äquivalent hat.
Ipamorelin vs. MK-677 — die wichtigsten Unterschiede
Abgesehen davon, dass sie auf denselben Rezeptor wirken, sind Ipamorelin und MK-677 (Ibutamoren) chemisch gesehen sehr unterschiedliche Arten von Verbindungen. Dieser Unterschied erklärt die meisten ihrer praktischen Unterschiede. Ipamorelin ist ein Peptid, eine Kette aus fünf Aminosäuren. Daher muss es injiziert und nicht geschluckt werden. Wie in früheren Artikeln dieser Serie besprochen, werden Peptide dieser Art im Allgemeinen von Verdauungsenzymen zersetzt, bevor sie intakt aus dem Darm aufgenommen werden können [1].
MK-677 ist im Gegensatz dazu ein kleines, nicht-peptidisches Molekül. Diese andere chemische Struktur ist genau das, was es ihm ermöglicht, die Verdauung zu überstehen und als Tablette oder orale Kapsel eingenommen zu werden. Dies unterscheidet es grundlegend von Ipamorelin in Bezug darauf, wie es im Alltag tatsächlich angewendet wird, obwohl beide denselben Ghrelin-Rezeptor (GHS-R1a) aktivieren, um die Ausschüttung von Wachstumshormonen zu stimulieren.
Hinsichtlich der Sicherheitsdaten beim Menschen gehen diese beiden Verbindungen deutlich auseinander. Es lohnt sich, dies ernst zu nehmen und nicht als unwichtige Fußnote abzutun.
Die bedeutendste klinische Studie mit Ipamorelin am Menschen, eine Phase-2-Studie bei Patienten, die sich von einer Darmresektion erholten, zeigte während eines kurzen, siebentägigen, medizinisch überwachten Behandlungszeitraums eine Nebenwirkungsrate, die nicht höher war als die unter Placebo [2].
Die strengste Studie mit MK-677 am Menschen war dagegen eine Phase-2b-Studie an älteren Patienten, die sich von einer Hüftfraktur erholten. Dabei kam eine konkrete, bemerkenswerte Sicherheitsbedenken zum Vorschein. Obwohl MK-677 den IGF-1-Spiegel im Vergleich zum Placebo wie beabsichtigt deutlich erhöhte, zeigte die Studie eine höhere Rate an kongestiver Herzinsuffizienz in der Behandlungsgruppe – 6,5% – im Vergleich zur Placebo-Gruppe – 1,7%. In der veröffentlichten Zusammenfassung der Studie wurde das Sicherheitsprofil des Medikaments in dieser Population als ungünstig beschrieben [3].
Es ist wichtig festzustellen, dass dieses Signal spezifisch bei älteren Patienten mit Hüftfraktur auftrat, einer Population mit erhöhter kardiovaskulärer Ausgangsanfälligkeit, und seine Relevanz für andere Populationen Gegenstand von Diskussionen bleibt. Es handelt sich jedoch um einen echten, dokumentierten Befund ohne direktes Äquivalent in der für diese Serie gesichteten Ipamorelin-Literatur.
Beide Verbindungen teilen auch eine wichtige Überlegung. Das grundlegende mechanistische Profil von Ipamorelin stimuliert den Appetit über den Ghrelin-Weg, was für jeden von Bedeutung ist, der eine der beiden Verbindungen mit dem Ziel des Gewichtsmanagements anwendet. Keine von beiden hat den regulatorischen Zulassungsprozess abgeschlossen, der für die allgemeine Anwendung am Menschen in irgendeinem Land erforderlich ist.
| Tscheche | Ipamorelin | MK-677 (Ibutamoren) |
|---|---|---|
| Chemische Klasse | Peptid (Pentapeptid) [4] | Nichtpeptidisches kleines Molekül |
| Bewerbungsweg | Injektion (intravenös in klinischen Studien) [2] | Doustna (Tablette/Kapsel) |
| Mechanismus | Ghrelin-Rezeptor-Agonist (GHS-R1a) [4] | Agonist des Ghrelin-Rezeptors (GHS-R1a) |
| Regulatorischer Status | Von der FDA nicht zugelassen | Nicht von der FDA zugelassen |
| Bemerkenswerte Studie an Menschen | Studie der Phase 2 zur paralytischen ileus; Unerwünschte Ereignisse nicht erhöht im Vergleich zu Plazebo [2] | Phase-2b-Studie zu Hüftfrakturen; vorzeitig abgebrochen aufgrund eines CHF-Signals (6,51 TP30T gegenüber 1,71 TP30T bei Placebo) [3] |
| Wirkung auf Kortisol/Prolaktin | Es erhöht keines davon signifikant, selbst bei hohen Dosen [4] | Es war keine Zusammenfassung der verfügbaren Studiendaten |
| Status des WADA-Verbots | Ja (Kategorie S2) | Ja |
Ipamorelin vs. GHRP-2 und GHRP-6
Innerhalb der größeren Familie der Ghrelin-Rezeptor-Agonisten wurde Ipamorelin in präklinischen Originaluntersuchungen direkt mit GHRP-2 und GHRP-6 verglichen. Dieser Vergleich verdeutlicht das definierende Merkmal von Ipamorelin. Diese Studien zeigten, dass alle drei Verbindungen die Freisetzung von Wachstumshormon in Tierversuchen mit im Allgemeinen vergleichbarer Stärke stimulierten. Sowohl GHRP-6 als auch GHRP-2 erhöhten jedoch ACTH und Cortisol signifikant, während Ipamorelin dies nicht tat, selbst bei Dosierungen, die über 200-mal höher waren als die für seine wachstumshormonfreisetzende Wirkung erforderlichen [4].
Diese Selektivität ist ein grundlegender, gut dokumentierter Grund, warum Ipamorelin in der wissenschaftlichen Literatur im Allgemeinen als eine raffiniertere Verbindung angesehen wird als die älteren GHRPs der früheren Generation. Die Vermeidung einer unerwünschten Stresshormonreaktion neben der beabsichtigten Wachstumshormonwirkung gilt als pharmakologisch vorteilhaft.
Hexarelin, ein verwandtes und stärkeres Hexapeptid in derselben GHRP-Familie, veranschaulicht diesen Kompromiss noch deutlicher. Von Experten begutachtete Humanstudien haben wiederholt dokumentiert, dass Hexarelin eine stärkere akute Wachstumshormonstimulation hervorruft als viele andere GHRPs. Dies geht jedoch mit einem gut dokumentierten, deutlich größeren Anstieg von ACTH und Cortisol einher. Dieser Effekt wurde speziell im Hinblick auf seine klinische Relevanz untersucht und es wurde gezeigt, dass er sich mit dem Alter verändert [5].
Dieses Muster innerhalb der GHRP-Familie, bei dem eine größere Potenz bei einigen Verbindungen (Hexarelin, GHRP-2, GHRP-6) tendenziell mit einer stärkeren unerwünschten Kortisolantwort einhergeht, während Ipamorelin einen Teil der Spitzenpotenz gegen eine merklich bessere Selektivität eintauscht, ist eine der konsistentesten und am besten gestützten Erkenntnisse in diesem gesamten Forschungsbereich.
Ipamorelin vs. HGH, IGF-1 LR3 und AOD-9604
Das direkte menschliche Wachstumshormon (HGH) und Ipamorelin wirken nach grundlegend unterschiedlichen Mechanismen, obwohl beide letztendlich die Wachstumshormonaktivität im Körper steigern. HGH liefert direkt eine konstante, von außen zugeführte Hormondosis. Ipamorelin regt die körpereigene Hypophyse dazu an, das körpereigene Wachstumshormon freizusetzen, wodurch ein einzelner, eigenständiger Impuls ausgelöst wird, der etwa 40 Minuten nach der Verabreichung seinen Höhepunkt erreicht und anschließend innerhalb weniger Stunden abklingt [1]. Keine veröffentlichte Studie hat Ipamorelin und HGH hinsichtlich eines bestimmten Endpunkts direkt miteinander verglichen. Die Behauptung, das eine sei besser als das andere, wird daher durch die derzeitigen Erkenntnisse nicht gestützt, obwohl der Unterschied im Ansatz – externes Hormon versus stimulierte körpereigene Produktion – gut dokumentiert und erheblich ist.
IGF-1 LR3 stellt einen weiteren, ganz anderen Ansatz dar. Anstatt die Ausschüttung von Wachstumshormon wie Ipamorelin zu stimulieren, handelt es sich um eine modifizierte, länger wirkende Form von IGF-1 selbst, die weiter unten in der Kette als der Wirkungsort von Ipamorelin direkt verabreicht wird. In dieser Serie wurden keine Studien identifiziert, die diese beiden Verbindungen direkt vergleichen.
AOD-9604, das in den Vergleichsartikeln zu CJC-1295 in dieser Serie näher erläutert wird, ist ein Wachstumshormonfragment, Aminosäuren 176–191, das speziell entwickelt wurde, um die fettstoffwechselnden Eigenschaften zu isolieren und gleichzeitig die weitreichenderen Effekte auf die Wachstumshormonachse zu minimieren. Es hat eine deutlich umfangreichere Geschichte klinischer Humanstudien als Ipamorelin durchlaufen, darunter mehrere Phase-2-Studien zur Adipositas, obwohl eine entscheidende kontrollierte Studie seine früheren Ergebnisse zum Gewichtsverlust nicht wiederholen konnte [6].
Keine Studie hat AOD-9604 und Ipamorelin direkt verglichen. In Anbetracht der eigenen Tierdaten von Ipamorelin, die auf einen potenziellen Effekt der Fettzunahme anstelle des Fettverlusts hindeuten, wie in früheren Artikeln dieser Serie besprochen, sind diese beiden Verbindungen auf der Grundlage der aktuellen Beweise für gewichtsbezogene Zwecke nicht austauschbar.
Grenzen der aktuellen Beweise
Das Ausbleiben eines Anstiegs von Cortisol/Prolaktin durch Ipamorelin ist durch seine grundlegenden pharmakologischen Studien gut dokumentiert [4]. Dieser Selektivitätsvorteil gegenüber Hexarelin, GHRP-2 und GHRP-6 wird in zahlreichen von Fachkollegen begutachteten Humanstudien konsistent unterstützt [4], [5].
Das kardiovaskuläre Sicherheitssignal von MK-677 aus seiner Studie zur Hüftfraktur ist ein echter, veröffentlichter Befund, obwohl seine Relevanz außerhalb dieser speziellen älteren Hochrisikopopulation eine offene Frage bleibt [3].
Keine veröffentlichten Studien vergleichen Ipamorelin direkt mit HGH, IGF-1 LR3 oder AOD-9604 in einer vergleichenden Humanstudie. Alle Vergleiche in diesem Artikel beschreiben daher die separate Evidenzbasis der jeweiligen Verbindung und keine bestätigte relative Leistungsfähigkeit.
Haftungsausschluss
Ipamorelin, MK-677, Hexarelin, GHRP-2, GHRP-6 und AOD-9604 sind von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde (FDA), der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) oder einer anderen gleichwertigen Regulierungsbehörde für keine allgemeine therapeutische oder leistungsbezogene Anwendung beim Menschen zugelassen. Keiner dieser Wirkstoffe wird unter der Qualitäts- und Sicherheitsüberwachung hergestellt oder verkauft, die für zugelassene Arzneimittel gilt. Die Informationen in diesem Artikel basieren auf veröffentlichten Daten aus klinischen Studien und pharmakologischen Untersuchungen und belegen nicht, dass einer dieser Wirkstoffe für die allgemeine Anwendung sicher oder wirksam ist. Dieser Artikel dient ausschließlich allgemeinen Bildungs- und Informationszwecken, spiegelt den Stand der veröffentlichten wissenschaftlichen Literatur zum Zeitpunkt des Verfassens wider und stellt keine medizinische Beratung dar. Nichts in diesem Artikel sollte dazu verwendet werden, einen dieser Wirkstoffe auszuwählen, zu kombinieren oder sich selbst zu verabreichen.
Referenzen
[1] Gobburu, J. V., Agersø, H., Jusko, W. J., & Ynddal, L. (1999). Pharmakokinetisch-pharmakodynamische Modellierung von Ipamorelin, einem wachstumshormonfreisetzenden Peptid, bei menschlichen Freiwilligen. Pharmazeutische Forschung, 16(9), 1412–1416. https://doi.org/10.1023/a:1018955126402
[2] Beck, D. E., Sweeney, W. B., McCarter, M. D., & Ipamorelin 201 Study Group. (2014). Prospektive, randomisierte, kontrollierte Proof-of-Concept-Studie des Ghrelin-Mimetikums Ipamorelin für das Management des postoperativen Ileus bei Patienten mit Darmresektion. International Journal of Colorectal Disease, 29(12), 1527–1534. https://doi.org/10.1007/s00384-014-2030-8
[3] Adunsky, A., Chandler, J., Heyden, N., Lutkiewicz, J., Scott, B. B., Berd, Y., Liu, N., & Papanicolaou, D. A. (2011). MK-0677 (Ibutamorenmesylat) zur Behandlung von Patienten in der Genesung nach Hüftfraktur: Eine multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte Phase-IIb-Studie. Archive für Gerontologie und Geriatrie, 53(2), 183–189. https://doi.org/10.1016/j.archger.2010.10.004
[4] Raun, K., Hansen, B. S., Johansen, N. L., Thøgersen, H., Madsen, K., Ankersen, M. & Andersen, P. H. (1998). Ipamorelin, der erste selektive Wachstumshormon-Sekretagogon. Europäisches Journal für Endokrinologie, 139(5), 552–561. https://doi.org/10.1530/eje.0.1390552
[5] Arvat, E., Ramunni, J., Bellone, J., Di Vito, L., Baffoni, C., Broglio, F., Deghenghi, R., Bartolotta, E., & Ghigo, E. (1997). The GH, prolactin, ACTH and cortisol responses to Hexarelin, a synthetic hexapeptide, undergo different age-related variations. European Journal of Endocrinology, 137(6), 635–642. https://doi.org/10.1530/eje.0.1370635
[6] Wittert, G. A., Hunter, C. E., Zsombor-Murray, E., et al. (2005). AOD9604, ein oral aktives Peptid zur Behandlung von Adipositas: Ergebnisse einer Phase-2b-Studie. Diabetes, 54(Suppl. 1), A101.