MK-677 en ipamoreline verhogen beide het groeihormoon door dezelfde ghreline-receptor te activeren. Ze verschillen echter op één direct praktische manier. MK-677 is een klein molecuul dat oraal wordt ingenomen. Ipamoreline is een peptide dat moet worden geïnjecteerd. MK-677 draagt ook een gedocumenteerd cardiovasculair veiligheidssignaal uit zijn meest rigoureuze menselijke onderzoek, waarvoor geen parallelle literatuur bestaat voor ipamoreline.
Ipamoreline vs. MK-677 — de belangrijkste verschillen
Ondanks dat ze op dezelfde receptor werken, zijn ipamorelin en MK-677 (ibutamoren) chemisch zeer verschillende soorten verbindingen. Dit onderscheid verklaart de meeste van hun praktische verschillen. Ipamorelin is een peptide, een keten van vijf aminozuren. Daarom moet het worden geïnjecteerd en niet worden ingenomen. Zoals besproken in eerdere artikelen van deze serie, worden peptiden van dit type over het algemeen afgebroken door spijsverteringsenzymen voordat ze intact uit de darm kunnen worden opgenomen [1].
MK-677 daarentegen is een klein, niet-peptide molecuul. Deze verschillende chemische structuur is precies wat het in staat stelt de spijsvertering te overleven en als tablet of capsule oraal te worden ingenomen. Dit maakt het fundamenteel anders dan ipamoreline wat betreft de dagelijkse toepassing, ondanks dat beide dezelfde ghreline receptor (GHS-R1a) activeren om de afgifte van groeihormoon te stimuleren.
Wat betreft de veiligheidsgegevens bij mensen, wijken deze twee verbindingen aanzienlijk af. Dit verdient serieuze aandacht, en niet slechts een kleine voetnoot.
Het meest significante klinische onderzoek naar ipamoreline bij mensen, een fase 2-onderzoek bij patiënten die herstelden van een darmresectie, toonde een incidentie van bijwerkingen niet hoger dan die van placebo gedurende een korte, zeven dagen durende medisch begeleide behandelingsperiode [2].
Het meest rigoureuze onderzoek naar MK-677 bij mensen was daarentegen een fase 2b-studie bij oudere patiënten die herstelden van een heupfractuur. Dit onderzoek bracht een concrete, opmerkelijke veiligheidszorg naar voren. Hoewel MK-677, zoals beoogd, de IGF-1-spiegel aanzienlijk verhoogde in vergelijking met placebo, toonde de studie een hoger percentage congestief hartfalen aan in de behandelingsgroep — 6,5% — vergeleken met de placebogroep — 1,7%. In de gepubliceerde conclusie van de studie zelf werd het veiligheidsprofiel van het geneesmiddel bij deze populatie als ongunstig beschreven [3].
Het is belangrijk op te merken dat dit signaal specifiek naar voren kwam bij oudere patiënten met heupfracturen, een populatie met een verhoogde cardiovasculaire kwetsbaarheid, en dat de relevantie ervan voor andere populaties onderwerp van discussie blijft. Dit is echter een echte, gedocumenteerde bevinding zonder directe tegenhanger in de literatuur over ipamoreline die voor deze reeks is beoordeeld.
Beide verbindingen delen ook een belangrijke overweging. Het fundamentele mechanistische profiel van ipamorelin stimuleert de eetlust via de ghreline-route, wat van belang is voor iedereen die een van beide verbindingen gebruikt met het oog op gewichtsbeheersing. Geen van beide heeft het goedkeuringsproces van regelgevende instanties doorlopen dat vereist is voor algemeen gebruik bij mensen in welk land dan ook.
| Tsjechië | Ipamoreline | MK-677 (Ibutamoren) |
|---|---|---|
| Scheikundeklas | Peptide (pentapeptide) [4] | Een niet-peptide klein molecuul |
| Aanvraagroute | Injectie (intraveneus in klinische onderzoeken) [2] | Doustna (tablet/capsule) |
| Mechanisme | Ghreline-receptoragonist (GHS-R1a) [4] | Ghrelinereceptoralfa (GHS-R1a) agonist |
| Regelgevende status | Niet goedgekeurd door de FDA | Niet goedgekeurd door de FDA |
| Godverdomme, dat onderzoek op mensen | Fase 2-onderzoek naar paralytische darmobstructie; geen toename van bijwerkingen ten opzichte van placebo [2] | Fase 2b-onderzoek naar heupfracturen; voortijdig stopgezet vanwege een CHF-signaal (6,51 TP30T versus 1,71 TP30T bij placebo) [3] |
| Effect op cortisol/prolactine | Het verhoogt geen van beide significant, zelfs niet bij hoge doses [4] | Er was geen samenvatting van de beschikbare onderzoeksgegevens |
| Status WADA-verbod | Tak (categorie S2) | Tak |
Ipamoreline versus GHRP-2 en GHRP-6
Binnen de bredere familie van greline-receptoragonisten vergeleken de originele preklinische studies van ipamoreline het direct met GHRP-2 en GHRP-6. In dit vergelijk wordt het onderscheidende kenmerk van ipamoreline duidelijk. Deze studies toonden aan dat alle drie de verbindingen de afgifte van groeihormoon stimuleerden met een over het algemeen vergelijkbare potentie in dierproeven. GHRP-6 en GHRP-2 verhoogden echter beiden significant ACTH en cortisol, terwijl ipamoreline dat niet deed, zelfs niet bij doses die meer dan 200 keer hoger waren dan nodig voor het effect van groeihormoonafgifte [4].
Deze selectiviteit is de belangrijkste, goed gedocumenteerde reden waarom ipamoreline in de wetenschappelijke literatuur over het algemeen wordt beschouwd als een geavanceerdere verbinding dan de eerdere GHRP’s van de oudere generatie. Het vermijden van een ongewenste reactie van het stresshormoon naast het beoogde effect van het groeihormoon wordt als farmacologisch gunstig beschouwd.
Hexarelina, een verwant en krachtiger hexapeptide uit dezelfde GHRP-familie, illustreert dit compromis nog duidelijker. In peer-reviewed studies bij mensen is herhaaldelijk aangetoond dat hexarelina een sterkere acute stimulatie van het groeihormoon teweegbrengt dan veel andere GHRP's. Dit gaat echter gepaard met een goed gedocumenteerde, aanzienlijk grotere stijging van ACTH en cortisol. Dit effect is specifiek onderzocht vanwege de klinische relevantie ervan en er is aangetoond dat het met de leeftijd verandert [5].
Dit patroon binnen de GHRP-familie, waarbij sommige verbindingen (hexareline, GHRP-2, GHRP-6) vaak gepaard gaat met een sterkere ongewenste cortisolreactie, terwijl ipamoreline een deel van de maximale potentie inruilt voor een merkbaar betere selectiviteit, is dit een van de meest consistente en goed onderbouwde bevindingen in dit hele onderzoeksgebied.
Ipamoreline versus HGH, IGF-1 LR3 en AOD-9604
Direct humaan groeihormoon (HGH) en ipamoreline werken via fundamenteel verschillende benaderingen, ook al verhogen ze beide uiteindelijk de groeihormoonactiviteit in het lichaam. HGH levert een constante, externe dosis van het hormoon rechtstreeks. Ipamoreline stimuleert de eigen hypofyse van het lichaam om zijn eigen groeihormoon af te geven, waardoor een enkele, zelfstandige puls wordt vrijgegeven die ongeveer 40 minuten na toediening piekt en vervolgens binnen een paar uur afneemt [1]. Geen enkel gepubliceerd onderzoek heeft ipamoreline rechtstreeks vergeleken met HGH voor een specifieke uitkomst. Het claimen dat de een beter is dan de ander wordt dus niet ondersteund door het huidige bewijs, hoewel het verschil in aanpak - extern hormoon versus gestimuleerde eigen productie - goed gedocumenteerd en betekenisvol is.
IGF-1 LR3 vertegenwoordigt een andere, afzonderlijke benadering. In plaats van de afgifte van groeihormoon te stimuleren zoals ipamorelin, is het een gemodificeerde, langer werkende vorm van IGF-1 zelf, die direct verder in de keten wordt toegediend dan waar ipamorelin werkt. Er zijn in deze serie geen studies geïdentificeerd die de twee stoffen rechtstreeks vergelijken.
AOD-9604, dat uitgebreider wordt besproken in de vergelijkende artikelen over CJC-1295 in deze reeks, is een fragment van het groeihormoon, namelijk de aminozuren 176–191, speciaal ontwikkeld om de vetverbrandende eigenschappen te isoleren en tegelijkertijd de bredere effecten op de groeihormoonas tot een minimum te beperken. Het heeft een aanzienlijk uitgebreidere geschiedenis van klinisch onderzoek bij mensen doorlopen dan ipamoreline, waaronder talrijke fase 2-onderzoeken naar obesitas, hoewel een cruciaal gecontroleerd onderzoek de eerdere bevindingen met betrekking tot gewichtsverlies niet kon bevestigen [6].
Er is geen enkel onderzoek waarin AOD-9604 en ipamoreline rechtstreeks met elkaar zijn vergeleken. Gezien de eigen dierproeven met ipamoreline die wijzen op een mogelijk effect van vetaanwas in plaats van vetverlies, zoals besproken in eerdere artikelen uit deze reeks, zijn deze twee verbindingen op basis van het huidige bewijs niet onderling uitwisselbaar voor doeleinden die verband houden met het gewicht.
Beperkingen van het huidige bewijs
Dat ipamoreline geen stijging van cortisol en prolactine veroorzaakt, is goed gedocumenteerd in de fundamentele farmacologische onderzoeken naar dit middel [4]. Dit selectiviteitsvoordeel ten opzichte van hexareline, GHRP-2 en GHRP-6 wordt consequent ondersteund door talrijke peer-reviewed studies bij mensen [4], [5].
Het cardiovasculaire veiligheidssignaal van MK-677 uit de heupfractuurstudie is een echt, gepubliceerd resultaat, hoewel de relevantie ervan buiten deze specifieke oudere, hoog-risico populatie een open vraag blijft [3].
Er zijn geen gepubliceerde onderzoeken waarin ipamoreline rechtstreeks wordt vergeleken met HGH, IGF-1 LR3 of AOD-9604 in een vergelijkende studie bij mensen. Alle vergelijkingen in dit artikel beschrijven daarom de afzonderlijke bewijsbasis van elke verbinding, en niet de bevestigde relatieve werkzaamheid.
Disclaimer
Ipamoreline, MK-677, hexareline, GHRP-2, GHRP-6 en AOD-9604 zijn niet goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA), het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) of enige gelijkwaardige regelgevende instantie goedgekeurd voor enige algemene therapeutische of prestatiegerelateerde toepassing bij mensen. Geen van deze verbindingen wordt geproduceerd of verkocht onder het toezicht op kwaliteit en veiligheid dat geldt voor goedgekeurde geneesmiddelen. De informatie in dit artikel is gebaseerd op gepubliceerde gegevens uit klinische studies en farmacologische onderzoeken, en vormt geen vaststelling dat een van deze verbindingen veilig of effectief is voor algemeen gebruik. Dit artikel is uitsluitend bedoeld voor algemene educatieve en informatieve doeleinden, weerspiegelt de stand van de gepubliceerde wetenschappelijke literatuur op het moment van schrijven en vormt geen medisch advies. Niets in dit artikel mag worden gebruikt als basis voor het kiezen, combineren of zelfstandig toedienen van een van deze stoffen.
Referenties
[1] Gobburu, J. V., Agersø, H., Jusko, W. J., & Ynddal, L. (1999). Farmacokinetische-farmacodynamische modellering van ipamorelin, een groeihormoon-afgevend peptide, bij gezonde vrijwilligers. Farmaceutisch onderzoek, 16(9), 1412–1416. https://doi.org/10.1023/a:1018955126402
[2] Beck, D. E., Sweeney, W. B., McCarter, M. D., & Ipamorelin 201 Study Group. (2014). Prospectieve, gerandomiseerde, gecontroleerde, proof-of-conceptstudie van de ghreline-mimeticum ipamorelin voor de behandeling van postoperatieve ileus bij patiënten met darmresectie. International Journal of Colorectal Disease, 29(12), 1527–1534. https://doi.org/10.1007/s00384-014-2030-8
[3] Adunsky, A., Chandler, J., Heyden, N., Lutkiewicz, J., Scott, B. B., Berd, Y., Liu, N., & Papanicolaou, D. A. (2011). MK-0677 (ibutamorenmesylaat) voor de behandeling van patiënten die herstellen van een heupfractuur: een multicenter, gerandomiseerd, placebogecontroleerd fase IIb-onderzoek. Archives of Gerontology and Geriatrics, 53(2), 183–189. https://doi.org/10.1016/j.archger.2010.10.004
[4] Raun, K., Hansen, B. S., Johansen, N. L., Thøgersen, H., Madsen, K., Ankersen, M., & Andersen, P. H. (1998). Ipamoreline, de eerste selectieve groeihormoonsecretagoog. European Journal of Endocrinology, 139(5), 552–561. https://doi.org/10.1530/eje.0.1390552
[5] Arvat, E., Ramunni, J., Bellone, J., Di Vito, L., Baffoni, C., Broglio, F., Deghenghi, R., Bartolotta, E., & Ghigo, E. (1997). De GH-, prolactine-, ACTH- en cortisolrespons op Hexareline, een synthetisch hexapeptide, vertoont verschillende leeftijdsgebonden variaties. Europees Tijdschrift voor Endocrinologie, 137(6), 635–642. https://doi.org/10.1530/eje.0.1370635
[6] Wittert, G. A., Hunter, C. E., Zsombor-Murray, E., et al. (2005). AOD9604, een oraal actief peptide voor de behandeling van obesitas: Resultaten van een fase 2b studie. Diabetes, 54(Suppl. 1), A101.