Gan MK-677, gan ipamorelīns palielina augšanas hormona līmeni, aktivizējot to pašu grelīna receptoru. Tomēr tie atšķiras vienā tūlītēji praktiskā aspektā. MK-677 ir maza molekula, ko lieto iekšķīgi. Ipamorelīns ir peptīds, kas jāievada ar injekciju. MK-677 ir arī dokumentēts sirds un asinsvadu drošības signāls no tā visstingrākā pētījuma ar cilvēkiem, kuram nav ekvivalenta ipamorelīna literatūrā.
Ipamorelina vs MK-677 — galvenās atšķirības
Neņemot vērā darbību uz to pašu receptoru, ipamorelīns un MK-677 (ibutamorenš) ir ķīmiski ļoti atšķirīgi savienojumu veidi. Šī atšķirība izskaidro lielāko daļu to praktisko atšķirību. Ipamorelīns ir peptīds – piecu aminoskābju ķēde. Tāpēc tas ir jāinjicē, nevis jānorij. Kā tika apspriests šīs sērijas iepriekšējos rakstos, šāda veida peptīdus parasti sašķeļ gremošanas fermenti, pirms tie var uzsūkties neskarti no zarnām [1].
MK-677, turpretim, ir maza, nepeptīda molekule. Šī atšķirīgā ķīmiskā struktūra ir tieši tas, kas ļauj tai izturēt gremošanu un tikt lietotai kā tablete vai iekšķīgi lietojama kapsula. Tas padara to fundamentāli atšķirīgu no ipamorelīna ziņā par to, kā tas faktiski tiek lietots ikdienā, lai gan abi aktivizē to pašu grelīna receptoru (GHS-R1a), lai stimulētu augšanas hormona izdalīšanos.
Runājot par drošības datiem attiecībā uz cilvēkiem, šie divi savienojumi būtiski atšķiras. Ir vērts to uztvert nopietni, nevis kā maznozīmīgu piezīmi.
Nozīmīgākais ipamorelīna klīniskais pētījums ar cilvēkiem – 2. fāzes pētījums pacientiem, kuri atgūstas pēc zarnas rezekcijas operācijas, – uzrādīja blakusparādību biežumu, kas nebija augstāks kā placebo gadījumā īsajā, septiņu dienu ilgaf medicīniski uzraudzītā ārstēšanas periodā [2].
Turpretim visstingrākais MK-677 klīniskais pētījums ar cilvēkiem bija 2.b fāzes pētījums ar gados vecākiem pacientiem, kuri atguvās pēc gūžas kaula lūzuma. Tas radīja konkrētas, ievērības cienīgas bažas par drošību. Lai gan MK-677, kā plānots, ievērojami paaugstināja IGF-1 līmeni salīdzinājumā ar placebo, pētījumā tika konstatēts augstāks sastrēguma sirds mazspējas rādītājs ārstētajā grupā — 6,5% — salīdzinājumā ar placebo — 1,7%. Pētījuma publicētajā secinājumā zāļu drošības profils šajā pacientu grupā tika raksturots kā nelabvēlīgs [3].
Ir svarīgi atzīmēt, ka šis signāls parādījās specifiski gados vecākiem pacientiem ar gūžas lūzumu – populācijai ar paaugstinātu sākotnējo sirds un asinsvadu sistēmas jutīgumu –, un tā nozīmīgums citām populācijām joprojām tiek apspriests. Tomēr tas ir reāls, dokumentēts atklājums, kuram nav tieša līdzinieka ipamorelīna literatūrā, kas pārskatīta šai sērijai.
Abi savienojumi dalās arī ar būtisku apsvērumu. Ipamorelīna pamata mehāniskais profils stimulē apetīti caur grelīna ceļu, kam ir nozīme ikvienam, kurš lieto jebkuru savienojumu svara kontroles nolūkos. Neviens no tiem nav pabeidzis normatīvā apstiprinājuma procesu, kas nepieciešams vispārējai lietošanai cilvēkiem nevienā valstī.
| Ciets | Ipamorelinam | MK-677 (Ibutamoren) |
|---|---|---|
| Ķīmiskā klase | Peptīds (pentapeptīds) [4] | Nepeptīda maza molekula |
| Pieteikšanās maršruts | Injekcija (intravenoza klīniskajos pētījumos) [2] | Iekšķīgai lietošanai (tablete/kapsula) |
| Mehānisms | Grelīna receptoru agonists (GHS-R1a) [4] | Grelīna receptoru agonists (GHS-R1a) |
| Regulatoriskais statuss | FDA neapstiprināta | FDA neapstiprināts |
| Vērts uzmanības pētījums cilvēkiem | 2. fāzes pētījums par paralītisku ileusu; nelabvēlīgas blakusparādības nav paaugstinātas salīdzinājumā ar placebo [2] | 2b fāzes pētījums par gūžas kaula lūzumu; priekšlaicīgi pārtraukts sakarā ar sirds mazspējas pazīmēm (6,51 TP30T salīdzinājumā ar 1,71 TP30T placebo grupā) [3] |
| Efekts uz kortizolu/prolaktīnu | Tas nepaaugstina nevienu no tiem būtiski, pat lietojot lielas devas [4] | Tā nebija pieejamo pētījumu datu apkopošana |
| WADA pasūtījuma statuss | Jā (S2 kategorija) | Jā |
Ipamorelīns pret GHRP-2 un GHRP-6
Plašākās grelīna receptoru agonistu saimes ietvaros ipamorelīna sākotnējie pamata pētījumi to tieši salīdzināja ar GHRP-2 un GHRP-6. Šis salīdzinājums ir vieta, kur kļūst skaidra ipamorelīna raksturīgā iezīme. Šie pētījumi parādīja, ka visi trīs savienojumi stimulēja augšanas hormona izdalīšanos ar kopumā salīdzināmu stiprumu dzīvnieku pētījumos. Tomēr gan GHRP-6, gan GHRP-2 būtiski paaugstināja ACTH un kortizolu, savukārt ipamorelīne to nedarīja, pat ja devas bija vairāk nekā 200 reizes augākas par tām, kas nepieciešamas tās augšanas hormonu atbrīvojošajam efektam [4].
Šī selektivitāte ir pamats un labi dokumentēts iemesls, kāpēc ipamorelīns zinātniskajā literatūrā parasti tiek uzskatīts par izsmalcinātāku savienojumu nekā iepriekšējās paaudzes GHRP. Nevēlamas stresa hormona atbildes reakcijas novēršana blakus paredzētajam augšanas hormona efektam tiek uzskatīta par farmakoloģiski izdevīgu.
Heksarelīns, radniecīgs un spēcīgāks heksapeptīds tajā pašā GHRP saimniecībā, ilustrē šo kompromisu vēl skaidrāk. Recenzētos pētījumos ar cilvēkiem vairākkārt ir dokumentēts, ka heksarelīns rada spēcīgāku akūtu augšanas hormona stimulāciju nekā daudzi citi GHRP. Tomēr tam līdzi nāk labi pamatots, ievērojami lielāks ACTH un kortizola pieaugums. Šis efekts ir ticis pētīts tieši tā klīniskās nozīmes dēļ, un ir pierādīts, ka tas mainās līdz ar vecumu [5].
Šis GHRP saimes modelis, kurā lielāka dažu savienojumu iedarbība (heksarelīns, GHRP-2, GHRP-6) parasti ir saistīta ar spēcīgāku nevēlamu kortizola atbildes reakciju, savukārt ipamorelīns daļu no maksimālās iedarbības maina pret ievērojami labāku selektivitāti, ir viens no konsekventākajiem un vislabāk pamatotajiem atklājumiem visā šajā pētniecības jomā.
Ipamorelina salīdzinājumā ar HGH, IGF-1 LR3 un AOD-9604
Tiešais cilvēka augšanas hormons (HGH) un ipamorelīns darbojas, izmantojot fundamentāli atšķirīgas pieejas, lai gan abi galu galā paaugstina augšanas hormona aktivitāti organismā. HGH tieši nodrošina pastāvīgu, ārēju hormona devu. Ipamorelīns stimulē organisma paša hipofīzi izdalīt savu augšanas hormonu, izraisot vienu, patstāvīgu pulsu, kas sasniedz maksimumu aptuveni 40 minūtes pēc ievadīšanas un pēc tam dažu stundu laikā norimst [1]. Neviens publicēts pētījums nav tieši salīdzinājis ipamorelīnu ar HGH nevienam konkrētam rezultātam. Tāpēc viena pasludināšana par labāku par otru nav balstīta uz pašreizējiem pierādījumiem, lai gan atšķirība pieejā – ārējais hormons pret stimulētu pašražošanu – ir labi dokumentēta un nozīmīga.
IGF-1 LR3 pārstāv vēl citu, atšķirīgu pieeju. Tā vietā, lai stimulētu augšanas hormona izdalīšanos kā ipamorelīns, tas ir modificēts, ilgāk iedarbojošs paša IGF-1 veids, kas tiek ievadīts tieši tālāk ķēdē nekā vieta, kur iedarbojas ipamorelīns. Šajā sērijā nav identificēti pētījumi, kuros šie divi savienojumi tiktu tieši salīdzināti.
AOD-9604, kas sīkāk apskatīts šīs sērijas CJC-1295 salīdzinošajos rakstos, ir augšanas hormona fragments (aminoskābes 176–191), kas izstrādāts īpaši taukus metabolizējošo īpašību izdalīšanai, vienlaikus minimizējot plašāku ietekmi uz augšanas hormona asi. Tas ir piedzīvojis ievērojami plašāku klīnisko pētījumu vēsturi uz cilvēkiem nekā ipamorelīns, tostarp vairākus 2. fāzes aptaukošanās pētījumus, lai gan izšķirošais kontroles pētījums neatkārtoja tā agrākos atklājumus par svara zudumu [6].
Nevviens pētījums nav tieši salīdzinājis AOD-9604 un ipamorelīnu. Ņemot vērā ipamorelīna pašas dzīvnieku datus, kas liecina par iespējamu tauku pieauguma, nevis zuduma efektu, kā tika apspriests šīs sērijas iepriekšējos rakstos, šie divi savienojumi nav savstarpēji aizvietojami ar svaru saistītiem mērķiem, pamatojoties uz pašreizējiem pierādījumiem.
Ierobežojumi pašreizējiem pierādījumiem
Ipamorelinas nespēju paaugstināt kortizola vai prolaktīna līmeni labi pamato tās pamata farmakoloģiskie pētījumi [4]. Šo selektivitātes priekšrocību salīdzinājumā ar heksarelīnu, GHRP-2 un GHRP-6 konsekventi apstiprina vairāki recenzēti pētījumi ar cilvēkiem [4], [5].
MK-677 sirds un asinsvadu drošības signāls no tā gūžas lūzuma pētījuma ir patiess, publicēts atklājums, lai gan tā nozīmība ārpus šīs konkrētās vecāka gadagājuma, augsta riska populācijas joprojām ir atklāts jautājums [3].
Nevviens publicētais pētījums tieši nesalīdzina ipamorelīnu ar HGH, IGF-1 LR3 vai AOD-9604 salīdzinošā pētījumā ar cilvēkiem. Tāpēc visi šajā rakstā sniegtie salīdzinājumi raksturo katra savienojuma atsevišķu pierādījumu bāzi, nevis pierādītu relatīvo efektivitāti.
Atruna
Ipamorelīns, MK-677, heksarelīns, GHRP-2, GHRP-6 un AOD-9604 nav apstiprināti no ASV Pārtikas un zāļu pārvaldes (FDA), Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) vai jebkuras līdzvērtīgas regulatīvās iestādes nevienam vispārējam terapeitiskam vai ar veiktspēju saistītam lietojumam cilvēkiem. Neviens no šiem savienojumiem netiek ražots vai pārdots saskaņā ar kvalitātes un drošības uzraudzību, kāda attiecas uz apstiprinātiem farmaceitiskajiem līdzekļiem. Šajā rakstā sniegtā informācija ir balstīta uz publicētajiem klīnisko pētījumu un farmakoloģisko pētījumu datiem un nenoteic, ka kāds no šiem savienojumiem ir drošs vai efektīvs vispārējai lietošanai. Šis raksts tiek nodrošināts tikai vispārējiem izglītojošiem un informatīviem mērķiem, tas atspoguļo publicētās zinātniskās literatūras stāvokli rakstīšanas brīdī un nav uzskatāms par medicīnisku padomu. Nekas šajā rakstā nav izmantojams neviena no šiem savienojumiem izvēlei, kombinēšanai vai patstāvīgai lietošanai.
Atsauces
[1] Gobburu, J. V., Agersø, H., Jusko, W. J., & Ynddal, L. Farmaceitiskie pētījumi, 16(9), 1412–1416. https://doi.org/10.1023/a:1018955126402
[2] Bekam, D. E., Svinijs, V. B., Makarters, M. D., & Ipamorelin 201 pētījuma grupa. (2014). Prospektīvs, randomizēts, kontrolēts, koncepta pierādījuma pētījums par grelīna mīmetiku ipamorelinu postoperatīvā ileusa ārstēšanai pacientiem pēc zarnu rezekcijas. International Journal of Colorectal Disease, 29(12), 1527–1534. https://doi.org/10.1007/s00384-014-2030-8
[3] Adunsky, A., Čandlers, J., HeidENS, N., Lutkevičs, J., Skots, B. B., Berds, J., Liu, N., & Papanikolaou, D. A. (2011). MK-0677 (ibutamoresona mesilāts) gūžas lūzuma atveseļošanās perioda pacientu ārstēšanai: daudzcentru, nejaušināts, placebo kontrolēts IIb fāzes pētījums. Gerontoloģijas un geriatrijas arhīvi, 53(2), 183–189. https://doi.org/10.1016/j.archger.2010.10.004
[4] Raun, K., Hansen, B. S., Johansen, N. L., Thøgersen, H., Madsen, K., Ankersen, M., & Andersen, P. H. (1998). Ipamorelin, pirmais selektīvais augšanas hormona sekretagogs. Eiropas Endokrinoloģijas Žurnāls, 139(5), 552–561. https://doi.org/10.1530/eje.0.1390552
[5] Arvat, E., Ramunni, J., Bellone, J., Di Vito, L., Baffoni, C., Broglio, F., Deghenghi, R., Bartolotta, E., & Ghigo, E. (1997). The GH, prolactin, ACTH and cortisol responses to Hexarelin, a synthetic hexapeptide, undergo different age-related variations. European Journal of Endocrinology, 137(6), 635–642. https://doi.org/10.1530/eje.0.1370635
[6] Viterts, Dž. A., Hanters, K. E., Zsombors-Marijs, E. u. c. (2005). AOD9604 – perorāli aktīvs peptīds aptaukošanās ārstēšanai: 2.b fāzes pētījuma rezultāti. Cukura diabēts, 54(1. pielikums), A101.