يعمل كل من MK-677 وإيباموريلين على زيادة هرمون النمو من خلال تنشيط نفس مستقبلات الغريلين. إلا أنهما يختلفان في جانب عملي واحد فوري. MK-677 هو مركب ذو جزيئات صغيرة يتم تناوله عن طريق الفم. أما الإيباموريلين فهو ببتيد يجب حقنه. كما أن MK-677 يتمتع بسجل أمان قلب وأوعية دموية موثق من خلال أكثر الدراسات صرامةً التي أُجريت عليه على البشر، وهو ما لا يوجد له مثيل في الأدبيات المتعلقة بالإيباموريلين.
إيباموريلين مقابل MK-677 — الاختلافات الرئيسية
على الرغم من تأثير كل من الإيباموريلين وMK-677 (الإيبوتامورين) على نفس المستقبل، إلا أنهما نوعان مختلفان تمامًا من المركبات من الناحية الكيميائية. وهذا التمييز يفسر معظم الاختلافات العملية بينهما. الإيباموريلين هو ببتيد، أي سلسلة مكونة من خمسة أحماض أمينية. ولذلك يجب حقنه، لا ابتلاعه. وكما تمت مناقشته في المقالات السابقة من هذه السلسلة، فإن الببتيدات من هذا النوع تتحلل عمومًا بواسطة الإنزيمات الهضمية قبل أن يتم امتصاصها سليمة من الأمعاء [1].
على النقيض من ذلك، فإن MK-677 عبارة عن جزيء صغير غير ببتيد. وهذه البنية الكيميائية المختلفة هي بالضبط ما يسمح لها بالنجاة من عملية الهضم وتناولها على شكل قرص أو كبسولة عن طريق الفم. وهذا يجعلها تختلف اختلافًا جوهريًّا عن الإيباموريلين من حيث طريقة استخدامها الفعليّة في الحياة اليومية، على الرغم من أن كلاهما ينشطان نفس مستقبلات الغريلين (GHS-R1a) لتحفيز إفراز هرمون النمو.
من حيث البيانات المتعلقة بسلامة البشر، هناك اختلاف كبير بين هذين المركبين. يجدر أخذ هذا الأمر على محمل الجد، وليس مجرد حاشية ثانوية.
أظهرت الدراسة السريرية الأكثر أهمية التي أُجريت على البشر باستخدام الإيباموريلين، وهي دراسة من المرحلة الثانية شملت مرضى في مرحلة التعافي بعد جراحة استئصال الأمعاء، أن معدل الآثار الجانبية لم يتجاوز معدلها عند تناول الدواء الوهمي خلال فترة العلاج القصيرة التي استمرت سبعة أيام وتحت إشراف طبي [2].
على النقيض من ذلك، كانت الدراسة الأكثر صرامة التي أُجريت على البشر بشأن MK-677 هي دراسة المرحلة 2ب التي شملت مرضى مسنين يتعافون من كسر في عظم الورك. وقد أثارت هذه الدراسة مخاوف محددة وجديرة بالاهتمام فيما يتعلق بالسلامة. ورغم أن MK-677 رفع مستويات IGF-1 بشكل ملحوظ مقارنةً بالعلاج الوهمي وفقًا للهدف المرجو، فقد أظهرت الدراسة معدلًا أعلى من حالات قصور القلب الاحتقاني في مجموعة العلاج — 6,5% — مقارنةً بالدواء الوهمي — 1,7%. وقد وصفت النتائج المنشورة للدراسة نفسها ملف السلامة الخاص بالعقار في هذه الفئة السكانية بأنه غير مواتٍ [3].
من المهم الإشارة إلى أن هذه الإشارة ظهرت على وجه التحديد لدى المرضى المسنين المصابين بكسر في الورك، وهي فئة تتميز بارتفاع القابلية القلبية الوعائية في البداية، ولا تزال أهميتها بالنسبة للفئات الأخرى موضع نقاش. ومع ذلك، فإن هذا اكتشاف حقيقي وموثق لا يوجد له نظير مباشر في الأدبيات المتعلقة بالإيباموريلين التي تم استعراضها في هذه السلسلة.
كما تشترك المركبتان في اعتبار مهم. فالآلية الأساسية لعمل الإيباموريلين تتمثل في تحفيز الشهية عبر مسار هرمون الجريلين، وهو أمر مهم لأي شخص يستخدم أيًا من المركبتين بهدف التحكم في الوزن. ولم يكمل أي منهما عملية الموافقة التنظيمية المطلوبة للاستخدام العام لدى البشر في أي بلد.
| السمة | إيباموريلين | MK-677 (إيبوتامورين) |
|---|---|---|
| الفئة الكيميائية | الببتيد (خماسي الببتيد) [4] | جزيء صغير غير ببتيد |
| مسار التطبيق | الحقن (عن طريق الوريد في التجارب السريرية) [2] | عن طريق الفم (قرص/كبسولة) |
| الآلية | منبه لمستقبلات الغريلين (GHS-R1a) [4] | منبه لمستقبلات الغريلين (GHS-R1a) |
| الوضع التنظيمي | غير معتمدة من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) | غير معتمد من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) |
| دراسة جديرة بالاهتمام أُجريت على البشر | دراسة المرحلة الثانية حول انسداد الأمعاء الشللي؛ لم تزد الأحداث غير المرغوبة مقارنةً بالعلاج الوهمي [2] | دراسة المرحلة 2b حول كسور الورك؛ أُوقفت مبكراً بسبب ظهور مؤشر على قصور القلب (6,5% مقابل 1,7% في المجموعة التي تلقت الدواء الوهمي) [3] |
| التأثير على الكورتيزول/البرولاكتين | لا يرفع أيًا منها بشكل ملحوظ، حتى عند تناول جرعات عالية [4] | لم يتم تجميع البيانات المتاحة من الأبحاث |
| حالة الحظر الذي فرضته الوكالة العالمية لمكافحة المنشطات (WADA) | نعم (الفئة S2) | نعم |
إيباموريلين مقابل GHRP-2 و GHRP-6
ضمن العائلة الأوسع لمحفزات مستقبلات الغريلين، قارنت الدراسات الأساسية الأولية الخاصة بالإيباموريلين هذا المركب مباشرةً مع GHRP-2 وGHRP-6. ويُعد هذا المقارنة المكان الذي تتضح فيه السمة المميزة للإيباموريلين. أظهرت هذه الدراسات أن المركبات الثلاثة جميعها حفزت إفراز هرمون النمو بقوة متشابهة عمومًا في الاختبارات التي أُجريت على الحيوانات. ومع ذلك، أدى كل من GHRP-6 وGHRP-2 إلى ارتفاع ملحوظ في مستويات ACTH والكورتيزول، في حين لم يحدث ذلك مع الإيباموريلين، حتى عند تناول جرعات تزيد بأكثر من 200 مرة عن الجرعات اللازمة لتحقيق تأثيره في إفراز هرمون النمو [4].
تُعد هذه الانتقائية السبب الأساسي والموثق جيدًا الذي يجعل الإيباموريلين يُنظر إليه عمومًا في الأدبيات العلمية على أنه مركب أكثر تطورًا من مركبات GHRP السابقة من الجيل الأقدم. ويُعتبر تجنب الاستجابة غير المرغوب فيها لهرمون الإجهاد، إلى جانب التأثير المقصود لهرمون النمو، أمرًا مفيدًا من الناحية الدوائية.
ويُجسِّد الهكساريلين، وهو هيكساببتيد مرتبط وأقوى ينتمي إلى نفس عائلة GHRP، هذا التوازن بشكل أوضح. وقد وثقت الدراسات التي خضعت للمراجعة العلمية على البشر مرارًا وتكرارًا أن الهكساريلين ينتج تحفيزًا حادًا أقوى لهرمون النمو مقارنةً بالعديد من الـ GHRP الأخرى. إلا أن ذلك يصاحبه ارتفاع راسخ وكبير بشكل ملحوظ في مستويات الـ ACTH والكورتيزول. وقد خضع هذا التأثير للدراسة على وجه التحديد نظرًا لأهميته السريرية، وتبين أنه يتغير مع تقدم العمر [5].
هذا النمط السائد في عائلة GHRP، حيث تترافق القوة الأكبر في بعض المركبات (الهكساريلين، GHRP-2، GHRP-6) تميل إلى أن تصاحبها استجابة غير مرغوب فيها أكبر للكورتيزول، في حين أن الإيباموريلين يستبدل جزءًا من قوته القصوى بانتقائية أفضل بشكل ملحوظ، وهو أحد أكثر الاكتشافات اتساقًا ودعمًا في هذا المجال البحثي بأكمله.
إيباموريلين مقابل هرمون النمو (HGH) وIGF-1 LR3 وAOD-9604
يعمل هرمون النمو البشري المباشر (HGH) والإيباموريلين بطريقتين مختلفتين جذريًّا، على الرغم من أن كلاهما يؤدي في النهاية إلى زيادة نشاط هرمون النمو في الجسم. يوفر هرمون النمو البشري (HGH) جرعة خارجية ثابتة من الهرمون مباشرةً. أما الإيباموريلين فيحفز الغدة النخامية في الجسم على إفراز هرمون النمو الخاص به، مما يؤدي إلى إطلاق نبضة واحدة مستقلة تصل إلى ذروتها بعد حوالي 40 دقيقة من تناوله، ثم تتلاشى في غضون بضع ساعات [1]. لم تقم أي دراسة منشورة بمقارنة الإيباموريلين مباشرةً بهرمون النمو (HGH) فيما يتعلق بأي نتيجة محددة. لذلك، فإن القول بأن أحدهما أفضل من الآخر لا يستند إلى الأدلة الحالية، على الرغم من أن الاختلاف في النهج — الهرمون الخارجي مقابل الإنتاج الذاتي المحفز — موثق جيدًا وهام.
يمثل IGF-1 LR3 نهجًا آخر ومتميزًا. فبدلاً من تحفيز إفراز هرمون النمو مثل الإيباموريلين، فهو شكل معدل وطويل المفعول من IGF-1 نفسه، يُعطى مباشرةً في مرحلة لاحقة من السلسلة مقارنةً بالمكان الذي يعمل فيه الإيباموريلين. ولم يتم العثور في هذه السلسلة على أي دراسات تقارن هذين المركبين بشكل مباشر.
AOD-9604، الذي تمت مناقشته بمزيد من التفصيل في المقالات المقارنة حول CJC-1295 في هذه السلسلة، هو جزء من هرمون النمو، يتألف من الأحماض الأمينية 176–191، وقد تم تطويره خصيصًا لعزل خصائصه المتعلقة باستقلاب الدهون مع التقليل في الوقت نفسه من التأثيرات الأوسع نطاقًا على محور هرمون النمو. وقد خضع هذا المستحضر لتاريخ أبحاث سريرية على البشر أكثر شمولاً بكثير مقارنةً بالإيباموريلين، بما في ذلك العديد من الدراسات من المرحلة الثانية حول السمنة، على الرغم من أن الدراسة المقارنة الرئيسية لم تكرر النتائج السابقة المتعلقة بفقدان الوزن [6].
لم تقم أي دراسة بمقارنة AOD-9604 وإيباموريلين بشكل مباشر. وبالنظر إلى البيانات الخاصة بالحيوانات المتعلقة بـ«إيباموريلين» والتي تشير إلى تأثير محتمل يتمثل في زيادة الدهون بدلاً من فقدانها، وهو ما تمت مناقشته في المقالات السابقة من هذه السلسلة، فإن هذين المركبين ليسا متبادلين لأغراض تتعلق بالوزن استناداً إلى الأدلة الحالية.
محدودية الأدلة الحالية
إن عدم تسبب الإيباموريلين في ارتفاع مستويات الكورتيزول/البرولاكتين أمر موثق جيدًا من خلال الدراسات الدوائية الأساسية التي أُجريت عليه [4]. وقد تم تأكيد هذه الميزة الانتقائية مقارنةً بالهكساريلين وGHRP-2 وGHRP-6 بشكل متسق في العديد من الدراسات التي خضعت للمراجعة العلمية على البشر [4]، [5].
إن المؤشر المتعلق بصحة القلب والأوعية الدموية لـ MK-677، المستمد من دراستها حول كسور الورك، هو اكتشاف حقيقي ومنشور، على الرغم من أن أهميته خارج نطاق هذه الفئة السكانية المحددة من كبار السن المعرضين لمخاطر عالية تظل مسألة مفتوحة [3].
لا توجد أي دراسات منشورة تقارن بشكل مباشر بين الإيباموريلين وهرمون النمو البشري (HGH) أو IGF-1 LR3 أو AOD-9604 في دراسة مقارنة أجريت على البشر. لذلك، فإن جميع المقارنات الواردة في هذه المقالة تصف قاعدة الأدلة المنفصلة لكل مركب على حدة، وليس الأداء النسبي المؤكد.
تنويه
لم يتم اعتماد الإيباموريلين، وMK-677، والهيكساريلين، وGHRP-2، وGHRP-6، وAOD-9604 من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA)، ولا الوكالة الأوروبية للأدوية (EMA)، ولا أي هيئة تنظيمية معادلة لها، لأي استخدام علاجي عام أو متعلق بالأداء لدى البشر. ولا يتم إنتاج أو بيع أي من هذه المركبات في ظل معايير الجودة والسلامة التي تنطبق على المستحضرات الصيدلانية المعتمدة. تستند المعلومات الواردة في هذه المقالة إلى بيانات منشورة من الدراسات السريرية والدراسات الدوائية، ولا تثبت أن أيًا من هذه المركبات آمن أو فعال للاستخدام العام. يُقدَّم هذا المقال لأغراض تعليمية وإعلامية عامة فقط، وهو يعكس حالة الأدبيات العلمية المنشورة وقت كتابة المقال ولا يُعد نصيحة طبية. لا ينبغي استخدام أي شيء وارد في هذا المقال لاختيار أي من هذه المركبات أو مزجها أو تناولها دون إشراف طبي.
المراجع
[1] Gobburu, J. V., Agersø, H., Jusko, W. J., & Ynddal, L. (1999). النمذجة الدوائية-الديناميكية لعقار إيباموريلين، وهو ببتيد محفز لإفراز هرمون النمو، في متطوعين من البشر. الأبحاث الصيدلانية، 16(9), 1412–1416. https://doi.org/10.1023/a:1018955126402
[2] بيك، د. إي.، وسويني، و. ب.، وماكارتر، م. د.، ومجموعة دراسة إيباموريلين 201. (2014). دراسة مستقبلية عشوائية خاضعة للرقابة لإثبات صحة المفهوم لمركب إيباموريلين المقلد لهرمون الغريلين في علاج انسداد الأمعاء بعد الجراحة لدى مرضى استئصال الأمعاء. المجلة الدولية لأمراض القولون والمستقيم، العدد 29(12), 1527–1534. https://doi.org/10.1007/s00384-014-2030-8
[3] أدونسكي، أ.، تشاندلر، ج.، هايدن، ن.، لوتكيفيتش، ج.، سكوت، ب. ب.، بيرد، ي.، ليو، ن.، & Papanicolaou, D. A. (2011). MK-0677 (ميسيلات الإيبوتامورين) لعلاج المرضى الذين يتعافون من كسر في الورك: دراسة متعددة المراكز، عشوائية، خاضعة للرقابة بالغفل، من المرحلة IIb. مجلة علم الشيخوخة وطب المسنين، 53(2), 183–189. https://doi.org/10.1016/j.archger.2010.10.004
[4] راون، ك.، هانسن، ب. س.، يوهانسن، ن. ل.، ثوجرسن، ه.، مادسن، ك.، أنكيرسن، م.، وأندرسن، ب. ه. (1998). إيباموريلين، أول محفز انتقائي لإفراز هرمون النمو. المجلة الأوروبية للغدد الصماء، 139(5), 552–561. https://doi.org/10.1530/eje.0.1390552
[5] أرفات، إ.، راموني، ج.، بيلوني، ج.، دي فيتو، ل.، بافوني، ك.، بروغليو، ف.، ديغينغي، ر.، بارتولوتا، إ.، & غيغو، إ. (1997). تخضع استجابات هرمون النمو، والبرولاكتين، وهرمون المنبه للمحور النخاعي-القشري (ACTH)، والكورتيزول، لـ«هيكساريلين» — وهو ببتيد سداسي اصطناعي — لتغيرات مختلفة مرتبطة بالعمر. المجلة الأوروبية للغدد الصماء، 137(6), 635–642. https://doi.org/10.1530/eje.0.1370635
[6] Wittert, G. A., Hunter, C. E., Zsombor-Murray, E., وآخرون (2005). AOD9604، ببتيد فعال عند تناوله عن طريق الفم لعلاج السمنة: نتائج دراسة المرحلة 2b. مرض السكري، 54(الملحق 1)، A101.