Tanto o MK-677 como a ipamorelina aumentam os níveis da hormona do crescimento através da ativação do mesmo recetor da grelina. No entanto, diferem num aspeto prático imediato. O MK-677 é um composto de molécula pequena administrado por via oral. A ipamorelina é um péptido que tem de ser injetado. O MK-677 apresenta também um perfil de segurança cardiovascular comprovado pelo seu estudo mais rigoroso em seres humanos, o que não tem equivalente na literatura sobre a ipamorelina.
Ipamorelina vs MK-677 — diferenças fundamentais
Apesar de atuarem no mesmo recetor, a ipamorelina e o MK-677 (ibutamoren) são tipos de compostos quimicamente muito diferentes. Esta distinção explica a maioria das suas diferenças práticas. A ipamorelina é um péptido, uma cadeia de cinco aminoácidos. Por isso, tem de ser injetada e não ingerida por via oral. Tal como discutido em artigos anteriores desta série, os peptídeos deste tipo são geralmente degradados pelas enzimas digestivas antes de poderem ser absorvidos intactos a partir do intestino [1].
O MK-677, em contrapartida, é uma molécula pequena e não peptídica. Esta estrutura química diferente é precisamente o que lhe permite resistir à digestão e ser administrado sob a forma de comprimido ou cápsula por via oral. Isto torna-a fundamentalmente diferente da ipamorelina no que diz respeito à forma como é efetivamente utilizada no dia a dia, apesar de ambas ativarem o mesmo recetor da grelina (GHS-R1a) para estimular a libertação da hormona do crescimento.
No que diz respeito aos dados de segurança em seres humanos, estas duas substâncias apresentam diferenças significativas. Vale a pena levar isto a sério, e não tratá-lo como uma nota de rodapé insignificante.
O ensaio clínico mais significativo com ipamorelina em seres humanos, um ensaio de fase 2 em doentes em recuperação após uma cirurgia de ressecção intestinal, revelou uma taxa de efeitos indesejáveis não superior à do placebo durante um curto período de tratamento de sete dias, sob supervisão médica [2].
Em contrapartida, o estudo mais rigoroso com MK-677 em seres humanos foi um ensaio de fase 2b em doentes idosos em recuperação após uma fratura da anca. Esse estudo levantou uma preocupação concreta e digna de nota em termos de segurança. Embora o MK-677 tenha aumentado significativamente os níveis de IGF-1 em comparação com o placebo, tal como pretendido, o estudo revelou uma taxa mais elevada de insuficiência cardíaca congestiva no grupo de tratamento — 6,5% — em comparação com o placebo — 1,7%. O próprio relatório do estudo, publicado, descreveu o perfil de segurança do medicamento nesta população como desfavorável [3].
É importante referir que este sinal surgiu especificamente em doentes idosos com fratura da anca, uma população com uma suscetibilidade cardiovascular inicial elevada, e a sua relevância para outras populações continua a ser objeto de debate. Trata-se, no entanto, de uma descoberta verdadeira e documentada, sem equivalente direto na literatura sobre a ipamorelina analisada para esta série.
Ambos os compostos partilham também uma consideração importante. O perfil mecânico básico da ipamorelina estimula o apetite através da via da grelina, o que é relevante para qualquer pessoa que utilize qualquer um dos compostos com o objetivo de controlar o peso. Nenhum deles concluiu o processo de aprovação regulamentar necessário para a utilização generalizada em seres humanos em qualquer país.
| Característica | Ipamorelina | MK-677 (Ibutamoren) |
|---|---|---|
| Aula de Química | Peptídeo (pentapéptido) [4] | Pequena molécula não peptídica |
| Via de aplicação | Injeção (intravenosa em ensaios clínicos) [2] | Por via oral (comprimido/cápsula) |
| Mecanismo | Agonista do recetor da grelina (GHS-R1a) [4] | Agonista do recetor da grelina (GHS-R1a) |
| Situação regulamentar | Não aprovado pela FDA | Não aprovado pela FDA |
| Um estudo em seres humanos digno de nota | Estudo de fase 2 sobre a obstrução intestinal paralisante; incidência de efeitos indesejáveis não superior à do placebo [2] | Estudo de fase 2b sobre fraturas da anca; interrompido prematuramente devido a um sinal de insuficiência cardíaca congestiva (6,51 TP30T vs. 1,71 TP30T no placebo) [3] |
| Efeito sobre o cortisol/prolactina | Não aumenta significativamente nenhum deles, mesmo em doses elevadas [4] | Não houve uma compilação dos dados disponíveis provenientes dos estudos |
| Situação da proibição da WADA | Sim (categoria S2) | Sim |
Ipamorelina vs GHRP-2 e GHRP-6
No âmbito da família mais ampla dos agonistas do recetor da grelina, os estudos básicos iniciais sobre a ipamorelina compararam-na diretamente com o GHRP-2 e o GHRP-6. É nessa comparação que a característica distintiva da ipamorelina se torna evidente. Estes estudos demonstraram que os três compostos estimularam a libertação da hormona do crescimento com uma potência geralmente comparável em ensaios em animais. No entanto, tanto o GHRP-6 como o GHRP-2 aumentaram significativamente os níveis de ACTH e cortisol, ao passo que a ipamorelina não o fez, mesmo com doses mais de 200 vezes superiores às necessárias para o seu efeito de libertação do hormona do crescimento [4].
Essa seletividade é a razão fundamental e bem documentada pela qual a ipamorelina é geralmente considerada na literatura científica como um composto mais sofisticado do que os GHRP de gerações anteriores. Evitar uma resposta indesejada da hormona do stress, para além do efeito pretendido da hormona do crescimento, é considerado farmacologicamente benéfico.
A hexarelina, um hexapéptido relacionado e mais potente da mesma família dos GHRP, ilustra este compromisso de forma ainda mais clara. Estudos revistos em seres humanos documentaram repetidamente que a hexarelina produz uma estimulação aguda mais forte da hormona do crescimento do que muitos outros GHRP. No entanto, isto é acompanhado por um aumento bem estabelecido e significativamente maior do ACTH e do cortisol. Este efeito foi estudado especificamente devido à sua importância clínica e demonstrou-se que varia com a idade [5].
Este padrão na família dos GHRP, em que uma potência superior em alguns compostos (hexarelina, GHRP-2, GHRP-6) tende a estar associada a uma resposta indesejada mais acentuada do cortisol, enquanto a ipamorelina troca parte da potência máxima por uma seletividade visivelmente superior, constitui uma das descobertas mais consistentes e bem fundamentadas em toda esta área de investigação.
Ipamorelina vs HGH, IGF-1 LR3 e AOD-9604
O hormônio do crescimento humano (HGH) e a ipamorelina atuam através de mecanismos fundamentalmente diferentes, embora ambos acabem por aumentar a atividade do hormônio do crescimento no organismo. O HGH fornece diretamente uma dose constante e externa do hormônio. A ipamorelina estimula a hipófise do próprio organismo a libertar o seu próprio hormona do crescimento, desencadeando um único pulso autônomo que atinge o pico cerca de 40 minutos após a administração, o qual depois diminui ao longo de algumas horas [1]. Nenhum estudo publicado comparou diretamente a ipamorelina com o HGH relativamente a qualquer resultado específico. Afirmar que um é melhor do que o outro não é, portanto, sustentado pelas evidências atuais, embora a diferença na abordagem — hormona exógena versus produção endógena estimulada — seja bem documentada e significativa.
O IGF-1 LR3 representa uma abordagem ainda diferente e distinta. Em vez de estimular a libertação da hormona do crescimento, como a ipamorelina, trata-se de uma forma modificada e de ação prolongada do próprio IGF-1, administrada diretamente mais a jusante na cadeia do que o local onde a ipamorelina atua. Não foram identificados, nesta série, quaisquer estudos que comparassem diretamente estas duas substâncias.
O AOD-9604, abordado mais detalhadamente nos artigos comparativos sobre o CJC-1295 desta série, é um fragmento da hormona do crescimento, correspondente aos aminoácidos 176–191, desenvolvido especificamente para isolar as propriedades de metabolização de gordura, minimizando simultaneamente os efeitos mais amplos no eixo do hormônio do crescimento. Passou por um historial de ensaios clínicos em seres humanos significativamente mais extenso do que a ipamorelina, incluindo vários ensaios de fase 2 sobre a obesidade, embora um ensaio controlado fundamental não tenha repetido as suas descobertas anteriores relativas à perda de peso [6].
Nenhum estudo comparou diretamente o AOD-9604 e a ipamorelina. Tendo em conta os dados de estudos em animais relativos à ipamorelina, que sugerem um potencial efeito de aumento de gordura, e não de perda de gordura, discutidos em artigos anteriores desta série, estes dois compostos não são intercambiáveis para fins relacionados com o peso, com base nas evidências atuais.
Limitações das evidências atuais
A ausência de aumento dos níveis de cortisol/prolactina induzido pela ipamorelina está bem documentada nos seus estudos farmacológicos básicos [4]. Esta vantagem em termos de seletividade em relação à hexarelina, ao GHRP-2 e ao GHRP-6 é consistentemente corroborada em vários estudos revistos por pares realizados em seres humanos [4], [5].
O sinal de segurança cardiovascular do MK-677, resultante do seu estudo sobre fraturas da anca, é uma descoberta real e publicada, embora a sua relevância fora desta população específica de idosos de alto risco continue a ser uma questão em aberto [3].
Não existem estudos publicados que comparem diretamente a ipamorelina com o HGH, o IGF-1 LR3 ou o AOD-9604 num estudo comparativo em seres humanos. Todas as comparações apresentadas neste artigo descrevem, portanto, a base de evidências específica de cada composto, e não a eficácia relativa comprovada.
Aviso legal
A ipamorelina, o MK-677, a hexarelina, o GHRP-2, o GHRP-6 e o AOD-9604 não estão aprovados pela Agência Norte-Americana de Alimentos e Medicamentos (FDA), pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) nem por qualquer entidade reguladora equivalente para qualquer utilização terapêutica geral ou relacionada com o desempenho em seres humanos. Nenhum destes compostos é produzido ou comercializado sob a supervisão de qualidade e segurança aplicável aos medicamentos aprovados. As informações contidas neste artigo baseiam-se em dados publicados de ensaios clínicos e estudos farmacológicos, e não estabelecem que qualquer um destes compostos seja seguro ou eficaz para uso geral. Este artigo é fornecido exclusivamente para fins educativos e informativos gerais, reflete o estado da literatura científica publicada no momento da sua redação e não constitui aconselhamento médico. Nada do que está contido neste artigo deve ser utilizado para selecionar, combinar ou administrar por conta própria qualquer um destes compostos.
Referências
[1] Gobburu, J. V., Agersø, H., Jusko, W. J., & Ynddal, L. (1999). Modelização farmacocinética e farmacodinâmica da ipamorelina, um péptido liberador da hormona do crescimento, em voluntários humanos. Pesquisa Farmacêutica, 16(9), 1412–1416. https://doi.org/10.1023/a:1018955126402
[2] Beck, D. E., Sweeney, W. B., McCarter, M. D., & Grupo de Estudo Ipamorelin 201. (2014). Estudo prospetivo, aleatório, controlado e de prova de conceito do mimético da grelina ipamorelina para o tratamento do íleo pós-operatório em doentes submetidos a ressecção intestinal. Revista Internacional de Doenças Colorretais, 29(12), 1527–1534. https://doi.org/10.1007/s00384-014-2030-8
[3] Adunsky, A., Chandler, J., Heyden, N., Lutkiewicz, J., Scott, B. B., Berd, Y., Liu, N., & Papanicolaou, D. A. (2011). MK-0677 (mesilato de ibutamoren) para o tratamento de doentes em recuperação de uma fratura da anca: um estudo multicêntrico, aleatório e controlado por placebo de fase IIb. Archives of Gerontology and Geriatrics, 53(2), 183–189. https://doi.org/10.1016/j.archger.2010.10.004
[4] Raun, K., Hansen, B. S., Johansen, N. L., Thøgersen, H., Madsen, K., Ankersen, M., & Andersen, P. H. (1998). Ipamorelina, o primeiro secretagogo seletivo da hormona do crescimento. European Journal of Endocrinology, 139(5), 552–561. https://doi.org/10.1530/eje.0.1390552
[5] Arvat, E., Ramunni, J., Bellone, J., Di Vito, L., Baffoni, C., Broglio, F., Deghenghi, R., Bartolotta, E., & Ghigo, E. (1997). As respostas do GH, da prolactina, do ACTH e do cortisol à hexarelina, um hexapéptido sintético, apresentam variações diferentes relacionadas com a idade. European Journal of Endocrinology, 137(6), 635–642. https://doi.org/10.1530/eje.0.1370635
[6] Wittert, G. A., Hunter, C. E., Zsombor-Murray, E., et al. (2005). AOD9604, um péptido de administração oral para o tratamento da obesidade: Resultados de um estudo de fase 2b. Diabetes, 54(Suplemento 1), A101.