Le MK-677 et l'ipamoréline augmentent tous deux l'hormone de croissance en activant le même récepteur de la ghréline. Ils diffèrent cependant d'une manière immédiate et pratique. Le MK-677 est une petite molécule prise par voie orale. L'ipamoréline est un peptide qui doit être injecté. Le MK-677 comporte également un signal de sécurité cardiovasculaire documenté issu de son étude humaine la plus rigoureuse, qui n'a pas d'équivalent dans la littérature sur l'ipamoréline.
Ipamoréline vs MK-677 — différences clés
Bien qu'agissant sur le même récepteur, l'ipamoréline et le MK-677 (ibutamoréne) sont des types de composés chimiquement très différents. Cette distinction explique la plupart de leurs différences pratiques. L'ipamoréline est un peptide, une chaîne de cinq acides aminés. Par conséquent, elle doit être injectée et non avalée. Comme indiqué dans de précédents articles de cette série, les peptides de ce type sont généralement dégradés par les enzymes digestives avant de pouvoir être absorbés intacts par l'intestin [1].
MK-677, par contrastes, est une petite molécule non peptidique. Cette structure chimique différente est précisément ce qui lui permet de survivre à la digestion et d'être prise sous forme de comprimé ou de gélule orale. Cela la rend fondamentalement différente de l'ipamoréline quant à la manière dont elle est réellement utilisée au quotidien, même si toutes deux activent le même récepteur de la ghréline (GHS-R1a) pour stimuler la libération de l'hormone de croissance.
En matière de données de sécurité chez l'homme, ces deux composés divergent considérablement. Il convient de prendre cela au sérieux et non comme une simple note de bas de page.
L'essai clinique sur l'humain le plus significatif concernant l'ipamoréline, un essai de phase 2 mené auprès de patients se remettant d'une chirurgie de résection intestinale, a révélé un taux d'événements indésirables non supérieur à celui du placebo au cours d'une courte période de traitement supervisée médicalement de sept jours [2].
L'étude la plus rigoureuse menée sur le MK-677 chez l'homme, en revanche, était une étude de phase 2b portant sur des patients âgés en convalescence après une fracture de la hanche. Elle a soulevé une préoccupation concrète et notable en matière de sécurité. Bien que le MK-677 ait significativement augmenté les taux d’IGF-1 par rapport au placebo, conformément à l’objectif visé, l’étude a révélé un taux plus élevé d’insuffisance cardiaque congestive dans le groupe traité — 6,5% — contre 1,7% dans le groupe placebo. La conclusion de l’étude, telle que publiée, a qualifié le profil de sécurité du médicament dans cette population de défavorable [3].
Il est important de noter que ce signal a émergé spécifiquement chez des patients âgés souffrant d'une fracture de la hanche, une population présentant une vulnérabilité cardiovasculaire basale accrue, et sa pertinence pour d'autres populations reste sujette à discussion. Il s'agit néanmoins d'une découverte réelle et documentée sans équivalent direct dans la littérature sur l'ipamoréline examinée pour cette série.
Les deux composés partagent également une considération importante. Le profil mécanistique de base de l'ipamoréline stimule l'appétit par la voie de la ghréline, ce qui est pertinent pour quiconque utilise l'un ou l'autre composé dans le cadre d'objectifs de gestion du poids. Aucun n'a achevé le processus d'approbation réglementaire requis pour un usage général chez l'humain dans aucun pays.
| Cecha | Ipamorelina | MK-677 (Ibutamoren) |
|---|---|---|
| Classe chimique | Peptide (pentapeptide) [4] | Petite molécule non peptidique |
| Voie d'application | Injection (intraveineuse dans les essais cliniques) [2] | Doustna (comprimé/capsule) |
| Mécanisme | Agoniste des récepteurs de la ghréline (GHS-R1a) [4] | Agoniste du récepteur de la ghréline (GHS-R1a) |
| Statut réglementaire | Non approuvé par la FDA | Non approuvé par la FDA |
| Une étude digne de mention sur des humains | Étude de phase 2 sur l'iléus paralytique ; événements indésirables non augmentés vs placebo [2] | Essai de phase 2b sur les fractures de la hanche ; interrompu prématurément en raison d'un signal d'insuffisance cardiaque congestive (6,51 TP30T contre 1,71 TP30T sous placebo) [3] |
| Effet sur le cortisol/la prolactine | Il n'en rehausse aucun de manière significative, même à des doses élevées [4] | Ce n'était pas une synthèse des données de recherche disponibles |
| Statut de l'interdiction de l'AMA | Oui (catégorie S2) | Prends |
Ipamoréline vs GHRP-2 et GHRP-6
Au sein de la famille plus large des agonistes du récepteur de la ghréline, les recherches fondamentales originales sur l'ipamoréline l'ont directement comparée au GHRP-2 et au GHRP-6. C'est dans cette comparaison que la caractéristique déterminante de l'ipamoréline devient évidente. Ces études ont montré que les trois composés stimulaient la libération de l'hormone de croissance avec une puissance généralement comparable lors de tests sur des animaux. Cependant, le GHRP-6 et le GHRP-2 ont tous deux augmenté de manière significative l'ACTH et le cortisol, tandis que l'ipamoréline ne l'a pas fait, même à des doses plus de 200 fois supérieures à celles nécessaires pour son effet de libération de l'hormone de croissance [4].
Cette sélectivité est une raison fondamentale et bien documentée pour laquelle l'ipamoréline est généralement considérée dans la littérature scientifique comme un composé plus sophistiqué que les GHRP de la génération précédente. Éviter la réponse hormonale de stress indésirable en plus de l'effet recherché sur l'hormone de croissance est considéré comme pharmacologiquement avantageux.
L'hexaréline, un hexapeptide apparenté et plus puissant de la même famille des GHRP, illustre ce compromis de manière encore plus évidente. Des études cliniques évaluées par des pairs ont documenté à plusieurs reprises que l'hexaréline produit une stimulation aiguë de l'hormone de croissance plus forte que de nombreux autres GHRP. Cela s'accompagne toutefois d'une augmentation bien établie et nettement plus importante de l'ACTH et du cortisol. Cet effet a été étudié spécifiquement en raison de sa pertinence clinique et il a été démontré qu'il varie avec l'âge [5].
Ce schéma au sein de la famille des GHRP, où une plus grande puissance de certains composés (hexaréline, GHRP-2, GHRP-6) tend à s'accompagner d'une réponse indésirable plus forte du cortisol, tandis que l'ipamoréline échange une partie de sa puissance maximale contre une sélectivité sensiblement meilleure, est l'une des découvertes les plus cohérentes et les mieux étayées de tout ce domaine de recherche.
Ipamoréline vs HGH, IGF-1 LR3 et AOD-9604
L'hormone de croissance humaine (HGH) directe et l'ipamoreline agissent par des approches fondamentalement différentes, bien qu'elles augmentent toutes deux l'activité de l'hormone de croissance dans l'organisme. L'HGH fournit directement une dose externe constante d'hormone. L'ipamoreline stimule la propre glande pituitaire de l'organisme pour qu'elle libère sa propre hormone de croissance, déclenchant une impulsion unique et autonome qui atteint un pic environ 40 minutes après l'administration, avant de s'estomper en quelques heures [1]. Aucune étude publiée n'a comparé directement l'ipamoreline à l'HGH pour un résultat spécifique. Déclarer que l'une est meilleure que l'autre n'est donc pas étayé par les preuves actuelles, bien que la différence d'approche — hormone externe par rapport à une production autonome stimulée — soit bien documentée et significative.
L'IGF-1 LR3 représente encore une autre approche distincte. Plutôt que de stimuler la libération d'hormone de croissance comme l'ipamoréline, il s'agit d'une forme modifiée et à action plus longue de l'IGF-1 lui-même, administrée plus loin dans la chaîne que le site d'action de l'ipamoréline. Aucune étude comparant directement ces deux composés n'a été identifiée dans cette série.
L'AOD-9604, abordé plus en détail dans les articles comparatifs sur le CJC-1295 de cette série, est un fragment d'hormone de croissance, les acides aminés 176 à 191, développé spécifiquement pour isoler les propriétés de métabolisation des graisses tout en minimisant les effets plus larges sur l'axe de l'hormone de croissance. Il a fait l'objet d'un historique de recherche clinique humaine nettement plus étendu que l'ipamoréline, comprenant de nombreux essais de phase 2 sur l'obésité, bien qu'un essai contrôlé clé n'ait pas reproduit ses conclusions antérieures concernant la perte de poids [6].
Aucune étude n'a comparé directement l'AOD-9604 et l'ipamoréline. Compte tenu des propres données sur les animaux concernant l'ipamoréline suggérant un effet potentiel de gain de graisse plutôt que de perte, abordé dans de précédents articles de cette série, ces deux composés ne sont pas interchangeables à des fins de gestion du poids sur la base des preuves actuelles.
Limitations des preuves actuelles
L'absence d'augmentation du cortisol et de la prolactine par l'ipamoréline est bien documentée par ses études pharmacologiques fondamentales [4]. Cet avantage de sélectivité par rapport à l'hexaréline, au GHRP-2 et au GHRP-6 est constamment étayé par de nombreuses études cliniques évaluées par des pairs [4], [5].
Le signal de sécurité cardiovasculaire du MK-677 issu de son étude sur la fracture de la hanche est une découverte réelle et publiée, bien que sa pertinence en dehors de cette population spécifique, âgée et à haut risque, reste une question ouverte [3].
Aucune étude publiée ne compare directement l'ipamorélin au HGH, à l'IGF-1 LR3 ou à l'AOD-9604 dans le cadre d'un essai comparatif sur l'homme. Par conséquent, toutes les comparaisons de cet article décrivent la base de données probantes distincte de chaque composé, et non une performance relative confirmée.
Avis de non-responsabilité
L'ipamoréline, le MK-677, l'hexaréline, le GHRP-2, le GHRP-6 et l'AOD-9604 ne sont approuvés ni par la Food and Drug Administration (FDA) américaine, ni par l'Agence européenne des médicaments (EMA), ni par aucune autre autorité de régulation équivalente pour une utilisation thérapeutique générale ou liée à la performance chez l'humain. Aucun de ces composés n'est fabriqué ou vendu sous le contrôle de qualité et de sécurité qui s'applique aux produits pharmaceutiques approuvés. Les informations contenues dans cet article reposent sur des données publiées issues d'essais cliniques et de recherches pharmacologiques, et n'établissent pas que l'un de ces composés soit sûr ou efficace pour un usage général. Cet article est fourni uniquement à des fins éducatives et d'information générale, reflète l'état de la littérature scientifique publiée au moment de sa rédaction et ne constitue pas un avis médical. Rien dans cet article ne doit être utilisé pour choisir, combiner ou s'administrer soi-même l'un de ces composés.
Références
[1] Gobburu, J. V., Agersø, H., Jusko, W. J., & Ynddal, L. (1999). Modélisation pharmacocinétique-pharmacodynamique de l'ipamorelne, un peptide libérateur de l'hormone de croissance, chez des volontaires humains. Recherche pharmaceutique, 16(9), 1412–1416. https://doi.org/10.1023/a:1018955126402
[2] Beck, D. E., Sweeney, W. B., McCarter, M. D., & Ipamorelin 201 Study Group. (2014). Étude prospective, randomisée, contrôlée, de preuve de concept du mimétique de la ghréline, l'ipamoléline, pour la gestion de l'iléus postopératoire chez les patients ayant subi une résection intestinale. Revue internationale de pathologie colorectale, 29(12), 1527–1534. https://doi.org/10.1007/s00384-014-2030-8
[3] Adunsky, A., Chandler, J., Heyden, N., Lutkiewicz, J., Scott, B. B., Berd, Y., Liu, N., & Papanicolaou, D. A. (2011). MK-0677 (mésilate d'ibutamorène) pour le traitement des patients en convalescence après une fracture de la hanche : une étude de phase IIb multicentrique, randomisée et contrôlée par placebo. Archives de Gérontologie et Gériatrie, 53(2), 183–189. https://doi.org/10.1016/j.archger.2010.10.004
[4] Raun, K., Hansen, B. S., Johansen, N. L., Thøgersen, H., Madsen, K., Ankersen, M., & Andersen, P. H. (1998). Ipamoréline, le premier sécrétagogue sélectif de l'hormone de croissance. Revue européenne d'endocrinologie, 139(5), 552–561. https://doi.org/10.1530/eje.0.1390552
[5] Arvat, E., Ramunni, J., Bellone, J., Di Vito, L., Baffoni, C., Broglio, F., Deghenghi, R., Bartolotta, E., & Ghigo, E. (1997). The GH, prolactin, ACTH and cortisol responses to Hexarelin, a synthetic hexapeptide, undergo different age-related variations. European Journal of Endocrinology, 137(6), 635–642. https://doi.org/10.1530/eje.0.1370635
[6] Wittert, G. A., Hunter, C. E., Zsombor-Murray, E., et al. (2005). AOD9604, un peptide actif par voie orale pour le traitement de l'obésité : Résultats d'une étude de phase 2b. Diabète, 54(Suppl. 1), A101.