Sia l'MK-677 che l'ipamorelina aumentano l'ormone della crescita attivando lo stesso recettore della grelina. Tuttavia, differiscono in un modo immediatamente pratico. L'MK-677 è una molecola piccola assunta per via orale. L'ipamorelina è un peptide che deve essere iniettato. L'MK-677 comporta anche un segnale di sicurezza cardiovascolare documentato dal suo studio sugli esseri umani più rigoroso, che non ha eguali nella letteratura sull'ipamorelina.
Ipamorelina contro MK-677 — differenze chiave
Nonostante agiscano sullo stesso recettore, l'ipamorelina e l'MK-677 (ibutamoren) sono tipi di composti chimicamente molto diversi. Questa distinzione spiega la maggior parte delle loro differenze pratiche. L'ipamorelina è un peptide, una catena di cinque amminoacidi. Pertanto, deve essere iniettata anziché essere assunta per via orale. Come discusso nei precedenti articoli di questa serie, i peptidi di questo tipo vengono generalmente scomposti dagli enzimi digestivi prima di poter essere assorbiti intatti dall'intestino [1].
MK-677, per contro, è una piccola molecola non peptidica. Questa diversa struttura chimica è esattamente ciò che le permette di sopravvivere alla digestione e di essere assunta come compressa o capsula orale. Questo la rende fondamentalmente diversa dall'ipamorelin in termini di come viene effettivamente utilizzata quotidianamente, nonostante entrambe attivino lo stesso recettore della grelina (GHS-R1a) per stimolare il rilascio dell'ormone della crescita.
In termini di dati di sicurezza sugli esseri umani, questi due composti divergono significativamente. Vale la pena prenderlo sul serio, e non come una nota a piè di pagina marginale.
Lo studio clinico sull'ipamorelin in assoluto più rilevante sull'uomo, uno studio di fase 2 su pazienti in fase di recupero da un intervento di resezione intestinale, ha mostrato un tasso di eventi avversi non superiore a quello del placebo nel breve periodo di trattamento di sette giorni sotto controllo medico [2].
Lo studio più rigoroso condotto sull’MK-677 sugli esseri umani, al contrario, è stato uno studio di fase 2b su pazienti anziani in fase di recupero da una frattura dell’anca. Ha evidenziato una preoccupazione concreta e degna di nota in materia di sicurezza. Sebbene l’MK-677 abbia aumentato significativamente i livelli di IGF-1 rispetto al placebo, come previsto, lo studio ha evidenziato un tasso più elevato di insufficienza cardiaca congestizia nel gruppo trattato — 6,5% — rispetto al placebo — 1,7%. La stessa conclusione pubblicata dello studio ha descritto il profilo di sicurezza del farmaco in questa popolazione come sfavorevole [3].
È importante notare che questo segnale è emerso specificamente nei pazienti anziani con frattura dell'anca, una popolazione con aumentata vulnerabilità cardiovascolare di base, e la sua rilevanza per altre popolazioni rimane dibattuta. Si tratta tuttavia di un reperto reale e documentato, senza un riscontro diretto nella letteratura sull'ipamorelina esaminata per questa serie.
Entrambi i composti condividono anche una considerazione importante. Il profilo meccanicistico di base dell'ipamorelina stimola l'appetito attraverso la via della grelina, il che è rilevante per chiunque utilizzi uno qualsiasi dei composti con obiettivi di gestione del peso. Nessuno dei due ha completato il processo di approvazione normativa richiesto per l'uso generale nell'uomo in alcun paese.
| Cecha | Ipamorelina | MK-677 (Ibutamoren) |
|---|---|---|
| Classe chimica | Peptide (pentapeptide) [4] | Piccola molecola non peptidica |
| Percorso di applicazione | Iniezione (endovenosa negli studi clinici) [2] | Doustne (tabletka/kapsułka) |
| Meccanismo | Agonista del recettore della grelina (GHS-R1a) [4] | Agonista del recettore della grelina (GHS-R1a) |
| Stato regolamentare | Non approvato dalla FDA | Non approvato dalla FDA |
| Studio degno di nota su esseri umani | Studio di fase 2 sull'ileo paralitico; eventi avversi non aumentati rispetto al placebo [2] | Studio di fase 2b sulla frattura dell'anca; interrotto anticipatamente a causa di un segnale di CHF (6,51 TP30T vs. 1,71 TP30T con placebo) [3] |
| Effetto sul cortisolo/prolattina | Non ne alza significativamente alcuno, nemmeno a dosi elevate [4] | Non era una sintesi dei dati di ricerca disponibili |
| Stato del divieto WADA | Sì (categoria S2) | Sì |
Ipamorelin vs GHRP-2 e GHRP-6
All'interno della più ampia famiglia degli agonisti del recettore della grelina, la ricerca di base originale sull'ipamorelina l'ha confrontata direttamente con GHRP-2 e GHRP-6. Questo confronto è il punto in cui diventa chiara la caratteristica definitoria dell'ipamorelina. Questi studi hanno dimostrato che tutti e tre i composti stimolavano il rilascio dell'ormone della crescita con una potenza generalmente comparabile nei test sugli animali. Tuttavia, sia il GHRP-6 che il GHRP-2 hanno aumentato significativamente l'ACTH e il cortisolo, mentre l'ipamorelina no, anche a dosi oltre 200 volte superiori a quelle necessarie per il suo effetto di rilascio dell'ormone della crescita [4].
Questa selettività è una ragione fondamentale e ben documentata per cui l'ipamorelin è generalmente considerata nella letteratura scientifica come un composto più sofisticato rispetto a quei GHRP di vecchia generazione precedenti. Evitare la risposta indesiderata dell'ormone dello stress accanto all'effetto desiderato dell'ormone della crescita è considerato farmacologicamente vantaggioso.
L'esarelina, un esapeptide correlato e più potente della stessa famiglia dei GHRP, illustra questo compromesso in modo ancora più chiaro. Studi clinici sottoposti a revisione paritaria sull'uomo hanno ripetutamente documentato che l'esarelina produce una stimolazione acuta dell'ormone della crescita più forte rispetto a molti altri GHRP. Ciò è tuttavia accompagnato da un aumento ben consolidato e significativamente maggiore di ACTH e cortisolo. Questo effetto è stato studiato specificamente per la sua rilevanza clinica ed è stato dimostrato che varia con l'età [5].
Questo schema nella famiglia dei GHRP, in cui una maggiore potenza in alcuni composti (esarelina, GHRP-2, GHRP-6) tende ad accompagnarsi a una maggiore risposta indesiderata del cortisolo, mentre l'ipamorelin scambia parte della potenza di picco con una selettività notevolmente migliore, è una delle scoperte più coerenti e ben supportate in quest'intera area di ricerca.
Ipamorelina contro HGH, IGF-1 LR3 e AOD-9604
Il somatotropina umana diretta (HGH) e l'ipamorelina agiscono attraverso approcci fondamentalmente diversi, sebbene entrambi alla fine aumentino l'attività dell'ormone della crescita nell'organismo. L'HGH fornisce una dose esterna costante di ormone direttamente. L'ipamorelina stimola la ghiandola pituitaria del corpo a rilasciare il proprio ormone della crescita, innescando un singolo impulso autonomo che raggiunge il picco circa 40 minuti dopo la somministrazione, per poi attenuarsi nel giro di poche ore [1]. Nessuno studio pubblicato ha confrontato direttamente l'ipamorelina con l'HGH per un qualsiasi risultato specifico. Dichiarare l'uno superiore all'altro non è quindi supportato dalle prove attuali, sebbene la differenza di approccio – ormone esterno rispetto a produzione autonoma stimolata – sia ben documentata e significativa.
IGF-1 LR3 rappresenta un altro approccio ancora, distinto. Invece di stimolare il rilascio dell'ormone della crescita come l'ipamorelin, è una forma modificata e a più lunga durata d'azione dell'IGF-1 stesso, somministrata più avanti nella catena rispetto al punto in cui agisce l'ipamorelin. Non sono stati identificati studi che confrontino direttamente questi due composti in questa serie.
L'AOD-9604, discusso più in dettaglio negli articoli di confronto sul CJC-1295 in questa serie, è un frammento dell'ormone della crescita, amminoacidi 176–191, sviluppato specificamente per isolare le proprietà di metabolismo dei grassi riducendo al minimo gli effetti più ampi sull'asse dell'ormone della crescita. Ha una storia di ricerca clinica umana significativamente più estesa rispetto all'ipamorelina, inclusi molteplici studi di fase 2 sull'obesità, sebbene uno studio cardine controllato non sia riuscito a replicare i suoi precedenti risultati di perdita di peso [6].
Nessuno studio ha confrontato direttamente AOD-9604 e ipamorelin. Considerando i dati sugli animali dell'ipamorelin che suggeriscono un potenziale effetto di aumento del grasso anziché di perdita, discusso nei precedenti articoli di questa serie, i due composti non sono intercambiabili per scopi legati al peso sulla base delle prove attuali.
Limiti delle prove attuali
La mancanza di innalzamento del cortisolo/prolattina da parte dell'ipamorelin è ben documentata dai suoi studi farmacologici di base [4]. Questo vantaggio di selettività rispetto a esarelina, GHRP-2 e GHRP-6 è costantemente supportato da numerosi studi clinici peer-reviewed [4], [5].
Il segnale di sicurezza cardiovascolare di MK-677 dal suo studio sulla frattura dell'anca è un reperto reale e pubblicato, sebbene la sua rilevanza al di fuori di questa specifica popolazione anziana ad alto rischio rimanga una questione aperta [3].
Nessuno studio pubblicato confronta direttamente l'ipamorelina con HGH, IGF-1 LR3 o AOD-9604 in uno studio comparativo sull'uomo. Tutti i confronti in questo articolo descrivono quindi la base di prove separata di ciascun composto, anziché una prestazione relativa confermata.
Disclaimer
L'ipamorelina, l'MK-677, l'esarelina, il GHRP-2, il GHRP-6 e l'AOD-9604 non sono approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense, dall'Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) o da qualsiasi altro ente regolatore equivalente per alcun uso terapeutico o legato alle prestazioni negli esseri umani. Nessuno di questi composti è prodotto o venduto sotto il controllo di qualità e sicurezza applicato ai prodotti farmaceutici approvati. Le informazioni contenute in questo articolo si basano su dati pubblicati da studi clinici e ricerche farmacologiche e non stabiliscono che alcuno di questi composti sia sicuro o efficace per l'uso generale. Questo articolo è fornito esclusivamente a scopo educativo e informativo generale, riflette lo stato della letteratura scientifica pubblicata al momento della stesura e non costituisce parere medico. Nulla di quanto contenuto in questo articolo deve essere utilizzato per scegliere, combinare o somministrare autonomamente alcuno di questi composti.
Riferimenti
[1] Gobburu, J. V., Agersø, H., Jusko, W. J., & Ynddal, L. (1999). Modellazione farmacocinetico-farmacodinamica dell'ipamorelin, un peptide che rilascia l'ormone della crescita, in volontari umani. Ricerche Farmaceutiche, 16(9), 1412–1416. https://doi.org/10.1023/a:1018955126402
[2] Beck, D. E., Sweeney, W. B., McCarter, M. D., & Ipamorelin 201 Study Group. (2014). Studio prospettico, randomizzato, controllato, proof-of-concept del mimetico della grelina ipamorelin per la gestione dell'ileo postoperatorio in pazienti sottoposti a resezioni intestinali. International Journal of Colorectal Disease, 29(12), 1527–1534. https://doi.org/10.1007/s00384-014-2030-8
[3] Adunsky, A., Chandler, J., Heyden, N., Lutkiewicz, J., Scott, B. B., Berd, Y., Liu, N., & Papanicolaou, D. A. (2011). MK-0677 (ibutamoren mesilato) per il trattamento di pazienti in convalescenza da frattura dell'anca: uno studio di fase IIb multicentrico, randomizzato, controllato verso placebo. Archivi di Gerontologia e Geriatria, 53(2), 183–189. https://doi.org/10.1016/j.archger.2010.10.004
[4] Raun, K., Hansen, B. S., Johansen, N. L., Thøgersen, H., Madsen, K., Ankersen, M., & Andersen, P. H. (1998). Ipamorelina, il primo secretagogo selettivo dell'ormone della crescita. European Journal of Endocrinology, 139(5), 552–561. https://doi.org/10.1530/eje.0.1390552
[5] Arvat, E., Ramunni, J., Bellone, J., Di Vito, L., Baffoni, C., Broglio, F., Deghenghi, R., Bartolotta, E., & Ghigo, E. (1997). Le risposte di GH, prolattina, ACTH e cortisolo all'Esarelin, un esapeptide sintetico, subiscono diverse variazioni correlate all'età. European Journal of Endocrinology, 137(6), 635–642. https://doi.org/10.1530/eje.0.1370635
[6] Wittert, G. A., Hunter, C. E., Zsombor-Murray, E., et al. (2005). AOD9604, un peptide attivo per via orale per il trattamento dell'obesità: Risultati di uno studio di fase 2b. Diabete, 54(Suppl. 1), A101.