Tanto el MK-677 como la ipamorelina elevan la hormona del crecimiento mediante la activación del mismo receptor de grelina. Sin embargo, se diferencian en un aspecto práctico inmediato. El MK-677 es un compuesto de molécula pequeña que se toma por vía oral. La ipamorelina es un péptido que debe inyectarse. El MK-677 también conlleva una señal de seguridad cardiovascular documentada a partir de su estudio en humanos más riguroso, que no tiene equivalente en la literatura sobre la ipamorelina.
Ipamorelina frente a MK-677: diferencias clave
A pesar de actuar sobre el mismo receptor, la ipamorelina y el MK-677 (ibutamoren) son tipos de compuestos químicamente muy diferentes. Esta distinción explica la mayoría de sus diferencias prácticas. La ipamorelina es un péptido, una cadena de cinco aminoácidos. Por lo tanto, debe inyectarse en lugar de tomarse por vía oral. Como se analizó en artículos anteriores de esta serie, los péptidos de este tipo generalmente son descompuestos por las enzimas digestivas antes de poder ser absorbidos intactos desde el intestino [1].
MK-677, por el contrario, es una pequeña molécula no peptídica. Esta estructura química diferente es exactamente lo que le permite sobrevivir a la digestión y tomarse como una tableta o cápsula oral. Esto la hace fundamentalmente diferente de la ipamorelina en cuanto a cómo se usa realmente a diario, a pesar de que ambas activan el mismo receptor de grelina (GHS-R1a) para estimular la liberación de la hormona del crecimiento.
En cuanto a los datos de seguridad en humanos, estos dos compuestos difieren significativamente. Vale la pena tomar esto en serio y no como una nota a pie de página menor.
El ensayo clínico en humanos más significativo sobre la ipamorelina, un estudio de fase 2 en pacientes que se recuperaban de una cirugía de resección intestinal, mostró una tasa de efectos adversos no mayor que la del placebo durante el breve período de tratamiento de siete días bajo supervisión médica [2].
El ensayo clínico más riguroso realizado con MK-677 en seres humanos, por el contrario, fue un ensayo de fase 2b en pacientes de edad avanzada que se recuperaban de una fractura de cadera. Este ensayo puso de manifiesto una preocupación concreta y notable en materia de seguridad. Aunque el MK-677 aumentó significativamente los niveles de IGF-1 en comparación con el placebo, tal y como se esperaba, el estudio reveló una tasa más elevada de insuficiencia cardíaca congestiva en el grupo de tratamiento —6,5% — frente al placebo — 1,7%. El propio informe publicado del estudio describió el perfil de seguridad del fármaco en esta población como desfavorable [3].
Es importante señalar que esta señal surgió específicamente en pacientes de edad avanzada con fractura de cadera, una población con una vulnerabilidad cardiovascular basal elevada, y su relevancia para otras poblaciones sigue siendo objeto de debate. Sin embargo, se trata de un hallazgo real y documentado sin un equivalente directo en la literatura sobre ipamorelina revisada para esta serie.
Ambos compuestos también comparten una consideración importante. El perfil mecanístico básico de la ipamorelina estimula el apetito a través de la vía de la grelina, lo que es relevante para cualquiera que utilice cualquiera de los dos compuestos con objetivos de control de peso. Ninguno ha completado el proceso de aprobación regulatoria requerido para el uso general en humanos en ningún país.
| cecha | Ipamorelin | MK-677 (Ibutamoren) |
|---|---|---|
| Clase química | Péptido (pentapéptido) [4] | Pequeña molécula no peptídica |
| Ruta de aplicación | Inyección (intravenosa en ensayos clínicos) [2] | Doustna (pastilla/cápsula) |
| Mecanismo | Agonista del receptor de grelina (GHS-R1a) [4] | Agonista del receptor de grelina (GHS-R1a) |
| Estatus regulatorio | No autorizada por la FDA | No autorizado por la FDA |
| Buenas observaciones en el estudio en humanos | Ensayo de fase II sobre la obstrucción intestinal paralítica; los efectos adversos no aumentaron en comparación con el placebo [2] | Ensayo de fase 2b sobre fracturas de cadera; interrumpido prematuramente debido a un señal de insuficiencia cardíaca congestiva (6,51 TP30T frente a 1,71 TP30T con placebo) [3] |
| Efecto sobre el cortisol/prolactina | No eleva significativamente ninguno de ellos, incluso a dosis altas [4] | No se realizó un análisis de los datos disponibles de los estudios |
| Estado de la prohibición de la AMA | Sí (categoría S2) | Toma |
Ipamorelina frente a GHRP-2 y GHRP-6
Dentro de la familia más amplia de agonistas del receptor de la grelina, los primeros estudios básicos sobre la ipamorelina la compararon directamente con el GHRP-2 y el GHRP-6. Es en esta comparación donde queda clara la característica definitoria de la ipamorelina. Estos estudios demostraron que los tres compuestos estimulaban la liberación de la hormona del crecimiento con una potencia, en general, comparable en ensayos con animales. Sin embargo, tanto el GHRP-6 como el GHRP-2 aumentaron significativamente los niveles de ACTH y cortisol, mientras que la ipamorelina no lo hizo, ni siquiera con dosis más de 200 veces superiores a las necesarias para su efecto de liberación de la hormona del crecimiento [4].
Esta selectividad es la razón fundamental y bien documentada por la que la ipamorelina se considera generalmente en la literatura científica como un compuesto más sofisticado que los GHRP anteriores de generaciones anteriores. Se considera farmacológicamente beneficioso evitar una respuesta indeseada de la hormona del estrés, además del efecto deseado de la hormona del crecimiento.
La hexarelina, un hexapéptido relacionado y más potente de la misma familia de los GHRP, ilustra este compromiso de forma aún más clara. Estudios revisados por pares en seres humanos han documentado en repetidas ocasiones que la hexarelina produce una estimulación aguda de la hormona del crecimiento más intensa que muchos otros GHRP. Sin embargo, esto va acompañado de un aumento bien establecido y significativamente mayor de la ACTH y el cortisol. Este efecto se ha estudiado específicamente debido a su importancia clínica y se ha demostrado que varía con la edad [5].
Este patrón en la familia de los GHRP, en la que una mayor potencia en algunos compuestos (hexarelina, GHRP-2, GHRP-6) tiende a ir acompañada de una mayor respuesta indeseada del cortisol, mientras que la ipamorelina sacrifica parte de su potencia máxima a cambio de una selectividad notablemente superior, es uno de los hallazgos más coherentes y mejor documentados de todo este campo de investigación.
Ipamorelina frente a HGH, IGF-1 LR3 y AOD-9604
La hormona del crecimiento humana (HGH) y la ipamorelina actúan mediante mecanismos fundamentalmente diferentes, aunque ambas aumentan en última instancia la actividad de la hormona del crecimiento en el organismo. La HGH aporta directamente una dosis constante y externa de la hormona. La ipamorelina estimula la propia hipófisis del organismo para que libere su propia hormona del crecimiento, provocando un único pulso independiente que alcanza su punto máximo aproximadamente 40 minutos después de la administración y que, a continuación, desaparece en el transcurso de unas horas [1]. Ningún estudio publicado ha comparado directamente la ipamorelina con la HGH en relación con ningún resultado concreto. Por lo tanto, afirmar que una es mejor que la otra no está respaldado por las pruebas actuales, aunque la diferencia en el enfoque —hormona exógena frente a producción endógena estimulada— está bien documentada y es significativa.
IGF-1 LR3 representa otro enfoque diferente. En lugar de estimular la liberación de hormona del crecimiento como la ipamorelina, es una forma modificada y de acción más prolongada del propio IGF-1, administrada más abajo en la cadena que el lugar donde actúa la ipamorelina. No se han identificado estudios que comparen directamente estos dos compuestos en esta serie.
AOD-9604, analizado con más detalle en los artículos comparativos de CJC-1295 de esta serie, es un fragmento de la hormona del crecimiento, aminoácidos 176–191, desarrollado específicamente para aislar las propiedades de metabolización de grasas al tiempo que minimiza los efectos más amplios sobre el eje de la hormona del crecimiento. Ha pasado por una historia significativamente más extensa de ensayos clínicos en humanos que la ipamorelina, incluidos múltiples ensayos de obesidad de fase 2, aunque un ensayo de control clave no logró replicar sus hallazgos anteriores de pérdida de peso [6].
Ningún estudio ha comparado directamente el AOD-9604 y la ipamorelina. Teniendo en cuenta los propios datos en animales sobre la ipamorelina, que sugieren un posible efecto de aumento de grasa, y no de pérdida de la misma, tal y como se ha comentado en artículos anteriores de esta serie, estos dos compuestos no son intercambiables a efectos relacionados con el peso, según las pruebas disponibles actualmente.
Limitaciones de la evidencia actual
La falta de elevación del cortisol y la prolactina por parte de la ipamorelina está bien documentada por sus estudios farmacológicos básicos [4]. Esta ventaja de selectividad sobre la hexarelina, el GHRP-2 y el GHRP-6 está respaldada consistentemente en múltiples estudios revisados por pares en humanos [4], [5].
La señal de seguridad cardiovascular de MK-677 procedente de su ensayo sobre fractura de cadera es un hallazgo real y publicado, aunque su relevancia más allá de esta población específica de edad avanzada y alto riesgo sigue siendo una pregunta abierta [3].
No hay ningún estudio publicado que compare directamente la ipamorelina con la HGH, el IGF-1 LR3 o el AOD-9604 en un ensayo comparativo en seres humanos. Por lo tanto, todas las comparaciones que figuran en este artículo describen la base empírica independiente de cada compuesto, y no su eficacia relativa confirmada.
Descargo de responsabilidad
La ipamorelina, el MK-677, la hexarelina, el GHRP-2, el GHRP-6 y el AOD-9604 no están aprobados por la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA), la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ni ningún organismo regulador equivalente para ningún uso terapéutico general o relacionado con el rendimiento en humanos. Ninguno de estos compuestos se fabrica ni se vende bajo el control de calidad y seguridad que se aplica a los productos farmacéuticos aprobados. La información de este artículo se basa en datos publicados de ensayos clínicos y estudios farmacológicos, y no establece que ninguno de estos compuestos sea seguro o eficaz para su uso general. Este artículo se proporciona exclusivamente con fines educativos e informativos generales, refleja el estado de la literatura científica publicada en el momento de su redacción y no constituye consejo médico. Nada en este artículo debe utilizarse para elegir, combinar o autoadministrarse ninguno de estos compuestos.
Referencias
[1] Gobburu, J. V., Agersø, H., Jusko, W. J., & Ynddal, L. (1999). Modelado farmacocinético-farmacodinámico de ipamorelin, un péptido liberador de hormona del crecimiento, en voluntarios humanos. Investigación Farmacéutica, 16(9), 1412–1416. https://doi.org/10.1023/a:1018955126402
[2] Beck, D. E., Sweeney, W. B., McCarter, M. D., & Ipamorelin 201 Study Group. (2014). Estudio prospectivo, aleatorizado, controlado, de prueba de concepto del mimetizador de grelina ipamorelin para el manejo del íleo posoperatorio en pacientes con resección intestinal. International Journal of Colorectal Disease, 29(12), 1527–1534. https://doi.org/10.1007/s00384-014-2030-8
[3] Adunsky, A., Chandler, J., Heyden, N., Lutkiewicz, J., Scott, B. B., Berd, Y., Liu, N., y Papanicolaou, D. A. (2011). MK-0677 (mesilato de ibutamoren) para el tratamiento de pacientes en recuperación de una fractura de cadera: un estudio multicéntrico, aleatorizado y controlado con placebo de fase IIb. Archivos de Gerontología y Geriatría, 53(2), 183–189. https://doi.org/10.1016/j.archger.2010.10.004
[4] Raun, K., Hansen, B. S., Johansen, N. L., Thøgersen, H., Madsen, K., Ankersen, M. y Andersen, P. H. (1998). Ipamorelina, el primer secretagogo selectivo de la hormona del crecimiento. European Journal of Endocrinology, 139(5), 552–561. https://doi.org/10.1530/eje.0.1390552
[5] Arvat, E., Ramunni, J., Bellone, J., Di Vito, L., Baffoni, C., Broglio, F., Deghenghi, R., Bartolotta, E., y Ghigo, E. (1997). Las respuestas de la GH, la prolactina, la ACTH y el cortisol a la hexarelina, un hexapéptido sintético, presentan diferentes variaciones relacionadas con la edad. European Journal of Endocrinology, 137(6), 635–642. https://doi.org/10.1530/eje.0.1370635
[6] Wittert, G. A., Hunter, C. E., Zsombor-Murray, E., et al. (2005). AOD9604, un péptido de administración oral para el tratamiento de la obesidad: Resultados de un estudio de fase 2b. Diabetes, 54(Supl. 1), A101.