Sekä MK-677 että ipamoreliini lisäävät kasvuhormonin tuotantoa aktivoimalla samaa greliinireseptoria. Ne eroavat toisistaan kuitenkin yhdellä välittömästi käytännöllisellä tavalla. MK-677 on pienimolekyylinen yhdiste, jota otetaan suun kautta. Ipamoreliini on peptidi, joka on annettava ruiskeena. MK-677:llä on myös dokumentoitu sydän- ja verisuoniturvallisuusprofiili, joka perustuu sen tiukimpaan ihmiskokeeseen, ja jolla ei ole vastinetta ipamoreliinia koskevassa kirjallisuudessa.
Ipamoreliini vs. MK-677 — keskeiset erot
Vaikka ipamoreliini ja MK-677 (ibutamoren) vaikuttavat samaan reseptoriin, ne ovat kemiallisesti hyvin erilaisia yhdisteitä. Tämä ero selittää suurimman osan niiden käytännön eroista. Ipamoreliini on peptidi, viiden aminohapon ketju. Siksi se on annettava ruiskeena, eikä sitä voi niellä. Kuten tämän sarjan aiemmissa artikkeleissa on käsitelty, tämän tyyppiset peptidit hajoavat yleensä ruoansulatusentsyymien vaikutuksesta ennen kuin ne ehtivät imeytyä ehjinä suolistosta [1].
MK-677 on sen sijaan pieni, ei-peptidinen molekyyli. Juuri tämä erilainen kemiallinen rakenne mahdollistaa sen, että se selviää ruoansulatuksesta ja voidaan ottaa suun kautta tabletin tai kapselin muodossa. Tämä tekee siitä perustavanlaatuisesti erilaisen kuin ipamoreliinin siinä suhteessa, miten sitä tosiasiassa käytetään päivittäin, vaikka molemmat aktivoivat samaa greliinireseptoria (GHS-R1a) kasvuhormonin vapautumisen stimuloimiseksi.
Ihmisillä tehtyjen turvallisuustutkimusten osalta nämä kaksi yhdistettä eroavat toisistaan merkittävästi. Tätä kannattaa ottaa vakavasti, eikä vain pienenä huomautuksena.
Merkittävin ipamoreliinia koskeva kliininen tutkimus ihmisillä – vaiheen 2 tutkimus potilailla, jotka toipuivat suolen resektioleikkauksesta – osoitti, että haittavaikutusten esiintyvyys ei ollut suurempi kuin lumelääkettä saaneilla potilailla lyhyen, seitsemän päivän mittaisen, lääkärin valvoman hoitojakson aikana [2].
Sen sijaan MK-677:n tiukin ihmiskokeilu oli vaiheen 2b tutkimus, johon osallistui iäkkäitä potilaita, jotka olivat toipumassa lonkkamurtumasta. Tutkimus herätti konkreettisen ja merkittävän turvallisuus huolenaiheen. Vaikka MK-677 nosti IGF-1-tasoa merkittävästi lumelääkkeeseen verrattuna, kuten oli tarkoituskin, tutkimuksessa havaittiin korkeampi kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan esiintyvyys hoitoryhmässä — 6,5% — verrattuna lumelääkeryhmään — 1,7%. Tutkimuksen omassa julkaistussa johtopäätöksessä lääkkeen turvallisuusprofiilia tässä potilasryhmässä kuvattiin epäsuotuisaksi [3].
On tärkeää huomata, että tämä havainto ilmeni nimenomaan iäkkäillä lonkkamurtumapotilailla, eli väestöryhmässä, jolla on kohonnut sydän- ja verisuonitautien alttius jo lähtötilanteessa, ja sen merkitys muille väestöryhmille on edelleen kiistanalainen. Kyseessä on kuitenkin todellinen, dokumentoitu havainto, jolla ei ole suoraa vastinetta tämän sarjan yhteydessä tarkastellussa ipamoreliinia koskevassa kirjallisuudessa.
Molemmilla yhdisteillä on myös yksi tärkeä yhteinen piirre. Ipamoreliinin perusvaikutusmekanismi on ruokahalun stimuloiminen greliinireitin kautta, mikä on merkittävää kaikille, jotka käyttävät kumpaakin yhdistettä painonhallintatarkoituksessa. Kumpikaan aine ei ole läpäissyt sääntelyviranomaisten hyväksymisprosessia, jota vaaditaan yleiseen käyttöön ihmisillä missään maassa.
| Ominaisuus | Ipamoreliini | MK-677 (Ibutamoren) |
|---|---|---|
| Kemian luokka | Peptidi (pentapeptidi) [4] | Ei-peptidinen pieni molekyyli |
| Hakureitti | Injektio (laskimonsisäinen kliinisissä tutkimuksissa) [2] | Suun kautta otettava (tabletti/kapseli) |
| Mekanismi | Ghreliinin reseptorin (GHS-R1a) agonisti [4] | Ghreliinin reseptorin (GHS-R1a) agonisti |
| Sääntelytilanne | FDA:n hyväksymätön | FDA:n hyväksymätön |
| Huomionarvoinen ihmisillä tehty tutkimus | Paralytisen suoliston tukoksen vaiheen 2 tutkimus; haittavaikutusten määrä ei ollut suurempi kuin lumelääkettä saaneilla [2] | Lonkkamurtuman vaiheen 2b tutkimus; keskeytettiin ennenaikaisesti sydämen vajaatoiminnan (CHF) merkkien vuoksi (6,51 TP30T vs. 1,71 TP30T lumelääkkeellä) [3] |
| Vaikutus kortisoliin/prolaktiiniin | Se ei nosta merkittävästi minkään näistä arvoista, edes suurilla annoksilla [4] | Käytettävissä olevia tutkimustietoja ei ollut koottu yhteen |
| WADA:n kiellon tilanne | Kyllä (luokka S2) | Kyllä |
Ipamoreliini vs. GHRP-2 ja GHRP-6
Ghreliinireseptorin agonistien laajemmassa perheessä ipamoreliinia koskevissa alkuperäisissä perustutkimuksissa sitä verrattiin suoraan GHRP-2:een ja GHRP-6:een. Juuri tässä vertailussa ipamoreliinin määrittelevä ominaisuus tulee selvästi esiin. Tutkimukset osoittivat, että kaikki kolme yhdistettä stimuloivat kasvuhormonin vapautumista eläinkokeissa yleisesti ottaen vertailukelpoisella voimakkuudella. GHRP-6 ja GHRP-2 kuitenkin molemmat nostivat merkittävästi ACTH:n ja kortisolin pitoisuuksia, kun taas ipamoreliini ei tehnyt niin edes annoksilla, jotka olivat yli 200 kertaa suurempia kuin mitä sen kasvuhormonin vapauttavaan vaikutukseen tarvittiin [4].
Tämä selektiivisyys on keskeinen ja hyvin dokumentoitu syy siihen, miksi ipamoreliinia pidetään tieteellisessä kirjallisuudessa yleisesti edistyneempänä yhdisteenä kuin aikaisempia, vanhemman sukupolven GHRP-yhdisteitä. Stressihormonin ei-toivotun vasteen välttäminen kasvuhormonin tavoitellun vaikutuksen ohella katsotaan farmakologisesti edulliseksi.
Heksareliini, joka on samaan GHRP-perheeseen kuuluva, siihen liittyvä ja voimakkaampi heksapeptidi, havainnollistaa tätä kompromissia vielä selkeämmin. Ihmisillä tehdyt vertaisarvioidut tutkimukset ovat toistuvasti osoittaneet, että heksareliini tuottaa voimakkaamman akuutin kasvuhormonin stimulaation kuin monet muut GHRP:t. Tähän liittyy kuitenkin vakiintunut, huomattavasti suurempi ACTH:n ja kortisolin nousu. Tätä vaikutusta on tutkittu erityisesti sen kliinisen merkityksen vuoksi, ja on osoitettu, että se muuttuu iän myötä [5].
Tämä on tyypillistä GHRP-perheelle, jossa joissakin yhdisteissä (heksareliini, GHRP-2, GHRP-6) liittyy yleensä voimakkaampaan ei-toivottuun kortisoliin reaktioon, kun taas ipamoreliini vaihtaa osan huipputehosta huomattavasti parempaan selektiivisyyteen, on yksi johdonmukaisimmista ja parhaiten todisteilla tuetuista havainnoista koko tällä tutkimusalueella.
Ipamoreliini vs. HGH, IGF-1 LR3 ja AOD-9604
Suora ihmisen kasvuhormoni (HGH) ja ipamoreliini toimivat täysin erilaisilla mekanismeilla, vaikka molemmat lopulta lisäävät kasvuhormonin aktiivisuutta elimistössä. HGH toimittaa suoraan tasaisen, ulkoisen hormoniannoksen. Ipamoreliini stimuloi kehon omaa aivolisäkettä vapauttamaan omaa kasvuhormoniaan, jolloin syntyy yksittäinen, itsenäinen pulssi, joka saavuttaa huippunsa noin 40 minuuttia annostelun jälkeen ja laantuu sitten muutaman tunnin kuluessa [1]. Missään julkaistussa tutkimuksessa ei ole verrattu suoraan ipamoreliinia ja HGH:ta minkään tietyn tuloksen osalta. Toisen aineen julistaminen toista paremmaksi ei siis ole nykyisen näytön perusteella perusteltua, vaikka ero lähestymistavoissa – ulkoinen hormoni verrattuna stimuloituun omaan tuotantoon – on hyvin dokumentoitu ja merkittävä.
IGF-1 LR3 edustaa vielä erilaista, erillistä lähestymistapaa. Sen sijaan, että se stimuloisi kasvuhormonin vapautumista kuten ipamoreliini, se on muunnettu, pidempään vaikuttava muoto itse IGF-1:stä, jota annetaan suoraan ipamoreliinin vaikutuskohdan jälkeen. Tässä sarjassa ei ole löydetty tutkimuksia, joissa näitä kahta yhdistettä olisi suoraan verrattu toisiinsa.
AOD-9604, jota käsitellään tarkemmin tämän sarjan CJC-1295-vertailuartikkeleissa, on kasvuhormonin fragmentti, aminohapot 176–191, joka on kehitetty nimenomaan eristämään rasvaa polttavat ominaisuudet ja samalla minimoimaan laajemmat vaikutukset kasvuhormonin toimintaan. Sillä on huomattavasti laajempi kliinisten ihmistutkimusten historia kuin ipamoreliinilla, mukaan lukien useita vaiheen 2 tutkimuksia liikalihavuuden hoidossa, vaikka keskeisessä vertailututkimuksessa ei pystytty toistamaan sen aiempia painonpudotusta koskevia havaintoja [6].
Missään tutkimuksessa ei ole verrattu suoraan AOD-9604:ää ja ipamoreliinia. Kun otetaan huomioon ipamoreliinin omat eläinkokeiden tulokset, jotka viittaavat mahdolliseen rasvan kertymiseen sen sijaan, että se johtaisi rasvan menetykseen – kuten aiemmissa tämän sarjan artikkeleissa on käsitelty –, nämä kaksi yhdistettä eivät nykyisen näytön perusteella ole keskenään vaihdettavissa painoon liittyvissä tarkoituksissa.
Nykyisen näytön rajoitukset
Se, että ipamoreliini ei nosta kortisolin tai prolaktiinin pitoisuuksia, on hyvin dokumentoitu sen perustutkimuksissa [4]. Tämä selektiivisyysetu heksareliiniin, GHRP-2:een ja GHRP-6:een verrattuna on johdonmukaisesti vahvistettu lukuisissa vertaisarvioiduissa ihmistutkimuksissa [4], [5].
MK-677:n sydän- ja verisuoniterveydellinen merkitys, joka ilmeni hänen lonkkamurtumatutkimuksessaan, on todellinen, julkaistu havainto, vaikka sen merkitys tämän nimenomaisen iäkkään, korkean riskin väestöryhmän ulkopuolella on edelleen avoin kysymys [3].
Missään julkaistussa tutkimuksessa ei verrata suoraan ipamoreliinia HGH:hen, IGF-1 LR3:een tai AOD-9604:ään ihmisillä tehdyssä vertailututkimuksessa. Kaikki tässä artikkelissa esitetyt vertailut kuvaavat siis kunkin yhdisteen erillistä näyttöä, eivätkä vahvistettua suhteellista tehokkuutta.
Vastuuvapauslauseke
Ipamoreliini, MK-677, heksareliini, GHRP-2, GHRP-6 ja AOD-9604 eivät ole saaneet hyväksyntää Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirastolta (FDA), Euroopan lääkevirasto (EMA) tai mikään vastaava sääntelyviranomainen ei ole hyväksynyt niitä mihinkään yleiseen terapeuttiseen tai suorituskykyyn liittyvään käyttöön ihmisillä. Mitään näistä yhdisteistä ei valmisteta eikä myydä sellaisen laatu- ja turvallisuusvalvonnan alaisena, jota sovelletaan hyväksyttyihin lääkkeisiin. Tämän artikkelin tiedot perustuvat julkaistuihin kliinisten tutkimusten ja farmakologisten tutkimusten tuloksiin, eivätkä ne osoita, että mikään näistä yhdisteistä olisi turvallinen tai tehokas yleiseen käyttöön. Tämä artikkeli on tarkoitettu yksinomaan yleisiin koulutus- ja tiedotustarkoituksiin, se heijastaa julkaistun tieteellisen kirjallisuuden tilaa kirjoitushetkellä eikä se ole lääketieteellistä neuvontaa. Mitään tämän artikkelin sisältöä ei tule käyttää minkään näiden yhdisteiden valintaan, yhdistämiseen tai itsenäiseen antamiseen.
Viitteet
[1] Gobburu, J. V., Agersø, H., Jusko, W. J., & Ynddal, L. (1999). Kasvuhormonia vapauttavan peptidin, ipamoreliinin, farmakokineettinen ja farmakodynaaminen mallinnus ihmisillä. Lääketutkimus, 16(9), 1412–1416. https://doi.org/10.1023/a:1018955126402
[2] Beck, D. E., Sweeney, W. B., McCarter, M. D., & Ipamorelin 201 -tutkimusryhmä. (2014). Prospektiivinen, satunnaistettu, kontrolloitu, proof-of-concept-tutkimus greliinimimeetin ipamoreliinin käytöstä leikkauksen jälkeisen suoliston toimintahäiriön hoidossa suoliston resektiopotilailla. International Journal of Colorectal Disease, 29(12), 1527–1534. https://doi.org/10.1007/s00384-014-2030-8
[3] Adunsky, A., Chandler, J., Heyden, N., Lutkiewicz, J., Scott, B. B., Berd, Y., Liu, N., & Papanicolaou, D. A. (2011). MK-0677 (ibutamorenimesylaatti) lonkkamurtumasta toipuvien potilaiden hoidossa: monikeskustutkimus, satunnaistettu, lumelääkekontrolloitu vaiheen IIb tutkimus. Archives of Gerontology and Geriatrics, 53(2), 183–189. https://doi.org/10.1016/j.archger.2010.10.004
[4] Raun, K., Hansen, B. S., Johansen, N. L., Thøgersen, H., Madsen, K., Ankersen, M., & Andersen, P. H. (1998). Ipamoreliini, ensimmäinen selektiivinen kasvuhormonin eritystä stimuloiva aine. European Journal of Endocrinology, 139(5), 552–561. https://doi.org/10.1530/eje.0.1390552
[5] Arvat, E., Ramunni, J., Bellone, J., Di Vito, L., Baffoni, C., Broglio, F., Deghenghi, R., Bartolotta, E., & Ghigo, E. (1997). Kasvuhormonin, prolaktiinin, ACTH:n ja kortisolin vasteet synteettiselle heksapeptidille, heksareliinille, vaihtelevat eri tavoin iän mukaan. European Journal of Endocrinology, 137(6), 635–642. https://doi.org/10.1530/eje.0.1370635
[6] Wittert, G. A., Hunter, C. E., Zsombor-Murray, E., ym. (2005). AOD9604, suun kautta otettava peptidi liikalihavuuden hoitoon: Vaiheen 2b tutkimuksen tulokset. Diabetes, 54(Lisäosa 1), A101.