Az MK-677 és az ipamorelin is azonos ghrelinreceptor aktiválásával növelik a növekedési hormont. Azonban egy azonnali, gyakorlati szempontból eltérő módon viselkednek. Az MK-677 egy kis molekulájú vegyület, amelyet szájon át szednek. Az ipamorelin egy peptid, amelyet injektálni kell. Az MK-677-nek továbbá van egy dokumentált kardiovaszkuláris biztonsági jele a legszigorúbb emberi vizsgálatából, amelynek nincs megfelelője az ipamorelin szakirodalmában.
Ipamorelin vs. MK-677 — fő különbségek
Annak ellenére, hogy ugyanarra a receptorra hatnak, az ipamorelin és a MK-677 (ibutamoren) kémiailag nagyon eltérő vegyületcsaládok. Ez a különbség magyarázza a legtöbb gyakorlati különbségüket. Az ipamorelin egy peptid, amely öt aminosavláncból áll. Ezért be kell injektálni, nem pedig lenyelni. Amint a sorozat korábbi cikkeiben tárgyaltuk, az ilyen típusú peptideket általában az emésztőenzimek lebontják, mielőtt ép formában felszívódnának a bélből [1].
MK-677 ezzel szemben egy kis, nem-peptidszerű molekula. Ez a különbség a kémiai szerkezetében pontosan az, ami lehetővé teszi, hogy túlélje az emésztést, és szájon át, tabletta vagy kapszula formájában szedhető legyen. Ez alapvetően megkülönbözteti az ipamorelin-től abban, hogy hogyan használják a mindennapokban, annak ellenére, hogy mindkettő ugyanazt a ghrelin receptort (GHS-R1a) aktiválja a növekedési hormon felszabadulásának serkentése érdekében.
Az embereken végzett biztonsági adatok szempontjából ez a két vegyület jelentősen eltér. Ezt komolyan kell venni, nem pedig apró lábjegyzetként.
Az ipamorelin emberi felhasználására irányuló legjelentősebb klinikai vizsgálata, amely egy II. fázisú, vastagbél-resectión átesett betegeken végzett vizsgálat volt, a rövid, hétnapos, orvosilag felügyelt kezelési időszak alatt nem mutatott magasabb mellékhatás-arányt, mint a placebo [2].
Ezzel szemben az MK-677-re vonatkozó legszigorúbb humán vizsgálat egy 2b. fázisú vizsgálat volt, amelyben csípőtörés után lábadozó idős betegek vettek részt. Ez a vizsgálat konkrét, figyelemre méltó biztonsági aggályokat vetett fel. Bár az MK-677 a várakozásoknak megfelelően jelentősen emelte az IGF-1 szintjét a placebóhoz képest, a vizsgálat a kezelési csoportban magasabb arányú pangásos szívelégtelenséget mutatott ki – 6,5% – szemben a placebo 1,7% értékével. A vizsgálat saját, közzétett következtetése a gyógyszer biztonsági profilját ebben a populációban kedvezőtlennek minősítette [3].
Fontos megjegyezni, hogy ez a jelenség kifejezetten idős, csípőtörött betegeknél jelentkezett, ami egy olyan populáció, amelynek eleve magasabb a kardiovaszkuláris kockázata, és ennek jelentősége más populációkra nézve továbbra is vitatott. Ez azonban egy valódi, dokumentált felfedezés, amelynek nincs közvetlen párja az ipamorelin irodalmában ezen a szerven keresztül.
Mindkét vegyületnek van egy fontos megfontolása is. Az ipamorelin alapvető mechanisztikai profilja az étvágyat a grelin útvonalon keresztül serkenti, ami mindenki számára releváns, aki bármelyik vegyületet alkalmazza testsúlykezelési célokra. Egyik sem fejezte be a szabályozási jóváhagyási folyamatot, amely bármely országban az emberi felhasználásra történő általános felhasználáshoz szükséges.
| Csehország | Ipamorelin | MK-677 (Ibutamoren) |
|---|---|---|
| Kémiai osztály | Peptid (pentapeptid) [4] | Nem peptid molekula |
| Alkalmazási útvonal | Injekció (intravénás a klinikai vizsgálatokban) [2] | Doustna (tabletta/kapszula) |
| Mechanizmus | Ghrelin receptor agonista (GHS-R1a) [4] | Grelin receptor agonista (GHS-R1a) |
| Szabályozási státusz | FDA által nem jóváhagyott | FDA által nem jóváhagyott |
| Érdemes megfontolni az embereken végzett vizsgálatot | A paralitikus ileusz 2. fázisú vizsgálata; nem emelkedett mellékhatások vs. placebo [2] | A csípőtörés 2b. fázisú vizsgálata; a vizsgálatot a szívelégtelenségre utaló jel miatt idő előtt leállították (6,51 TP30T vs. 1,71 TP30T placebo) [3] |
| Hatás a kortizolra/prolaktinra | Nem emeli meg jelentősen egyiket sem, még magas dózisokban sem [4] | Nem volt a rendelkezésre álló adatok fókuszában a kutatás |
| A WADA tilalmi státusza | Takaró (S2 kategória) | Tak |
Ipamorelin vs GHRP-2 és GHRP-6
Az obén grelin receptor agonista családjában az ipamorelin eredeti alapkutatásai közvetlenül összehasonlították a GHRP-2-vel és a GHRP-6-tal. Ez az összehasonlítás az a pont, ahol az ipamorelin meghatározó tulajdonsága világossá válik. Ezek a vizsgálatok kimutatták, hogy mindhárom vegyület hasonló erővel stimulálta a növekedési hormon felszabadulását állatkísérletekben. A GHRP-6 és a GHRP-2 azonban jelentősen megemelte az ACTH-t és a kortizolt, míg az ipamorelin nem, még olyan dózisokban is, amelyek több mint 200-szor magasabbak voltak, mint a növekedési hormon felszabadító hatásához szükségesek [4].
Ez a szelektivitás az elsődleges, jól dokumentált ok, amiért az ipamorelinát a tudományos szakirodalomban általában kifinomultabb vegyületnek tekintik, mint a korábbi, régebbi generációs GHRP-ket. A kívánt növekedési hormonhatás mellett a nem kívánt stresszhormonválasz elkerülése farmakológiailag előnyösnek tekinthető.
A GHRP családba tartozó, rokon és erősebb hexarelin még inkább szemlélteti ezt a kompromisszumot. A humán, lektorált tanulmányok többször dokumentálták, hogy a hexarelin erősebb, akut növekedési hormonszint-stimulációt eredményez, mint sok más GHRP. Ezt azonban egy jól megalapozott, jelentősen megnövekedett ACTH és kortizol szint kíséri. Ezt a hatást kifejezetten vizsgálták klinikai jelentősége miatt, és kimutatták, hogy az életkorral változik [5].
A GHRP családban megfigyelhető minta, ahol bizonyos vegyületek (hexarelin, GHRP-2, GHRP-6) nagyobb ereje általában nagyobb nem kívánt kortizolválasszal jár együtt, míg az ipamorelin a csúcs potencia egy részét cseréli egy észrevehetően jobb szelektivitásért, az egyik legkövetkezetesebb és legjobban alátámasztott megállapítás ezen a kutatási területen.
Ipamorelin vs HGH, IGF-1 LR3 és AOD-9604
A közvetlen emberi növekedési hormon (HGH) és az ipamorelin alapvetően eltérő megközelítéseken keresztül működik, annak ellenére, hogy mindkettő végső soron növeli a szervezet növekedési hormon aktivitását. A HGH közvetlenül külső, állandó hormondózist biztosít. Az ipamorelin a szervezet saját hipofízisét serkenti a saját növekedési hormon felszabadítására, egyetlen, önálló pulzust váltva ki, amely az adagolás után körülbelül 40 perccel éri el a csúcsot, majd néhány órán belül megszűnik [1]. Egyik közzétett tanulmány sem hasonlította össze közvetlenül az ipamorelint a HGH-val semmilyen specifikus eredmény szempontjából. Ezért az egyiknek a másiknál jobbként való meghirdetését a jelenlegi bizonyítékok nem támasztják alá, bár a megközelítések közötti különbség – külső hormon versus stimulált saját termelés – jól dokumentált és jelentős.
Az IGF-1 LR3 még egy másik, különálló megközelítést képvisel. Ahelyett, hogy a növekedési hormon felszabadulását stimulálná, mint az ipamorelin, ez az IGF-1 maga egy módosított, hosszabb hatású formája, amelyet közvetlenül a láncon tovább adnak, mint ahol az ipamorelin hat. Ebben a sorozatban nem azonosítottak olyan vizsgálatokat, amelyek közvetlenül összehasonlították volna ezt a két vegyületet.
Az AOD-9604, amelyet a cikksorozatban tárgyalt CJC-1295 összehasonlító cikkekben részletesebben ismertetünk, egy növekedési hormon fragmentum, az 176–191 aminosavak, amelyet kifejezetten a zsírégető tulajdonságok izolálására fejlesztettek ki, miközben minimalizálják a növekedési hormon tengelyre gyakorolt szélesebb hatásokat. Jelentősen kiterjedtebb humán klinikai vizsgálati múlttal rendelkezik, mint az ipamorelin, beleértve számos 2. fázisú elhízás vizsgálatot, bár egy kulcsfontosságú kontroll vizsgálat nem tudta megismételni a korábbi fogyási eredményeket [6].
Egyetlen vizsgálat sem hasonlította össze közvetlenül az AOD-9604-et és az ipamorelint. Tekintettel az ipamorelin saját állati adataira, amelyek potenciális zsírnövelő hatást sugallnak, nem pedig zsírvesztést, ahogy azt e cikksorozat korábbi cikkeiben tárgyaltuk, a jelenlegi bizonyítékok alapján a két vegyület nem cserélhető fel a súlykezelési célokra.
A jelenlegi bizonyítékok korlátai
Az ipamorelin által a kortizol/prolaktin szintjének emelkedése jól dokumentált a farmakológiai alapvizsgálatokban [4]. Ez a szelektivitási előny a hexarelin, GHRP-2 és GHRP-6 felett következetesen alátámasztott számos lektorált emberi vizsgálatban [4], [5].
Az MK-677 kardiovaszkuláris biztonsági jele a csípőtörési vizsgálatából egy valódi, publikált felfedezés, bár annak jelentősége ezen a specifikus, idősebb, magas kockázatú populáción kívül továbbra is nyitott kérdés [3].
Egyetlen publikált tanulmány sem hasonlítja össze közvetlenül az ipamorelint a HGH-val, az IGF-1 LR3-mal vagy az AOD-9604-gyel emberi összehasonlító vizsgálatban. Tehát a cikkben található összes összehasonlítás az egyes vegyületek különálló bizonyítékain alapul, nem pedig a megerősített relatív teljesítményen.
Jogi nyilatkozat
Az Ipamorelin, MK-677, Hexarelin, GHRP-2, GHRP-6 és AOD-9604 nem rendelkezik jóváhagyással az Amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóságtól (FDA), az Európai Gyógyszerügynökségtől (EMA) vagy bármely hasonló szabályozó hatóságtól emberi általános terápiás vagy teljesítménynövelő célú felhasználásra. Ezen vegyületek egyike sem kerül gyártásra vagy forgalomba a jóváhagyott gyógyszerekre vonatkozó minőség- és biztonsági felügyelet alatt. A cikkben található információk publikált klinikai és farmakológiai kutatási adatokon alapulnak, és nem állítják, hogy ezen vegyületek bármelyike biztonságos vagy hatékony lenne általános használatra. Ez a cikk kizárólag általános oktatási és tájékoztatási célokat szolgál, az írás időpontjában a publikált tudományos irodalom állapotát tükrözi, és nem minősül orvosi tanácsnak. A cikk semmije sem használható ezen vegyületek kiválasztására, kombinálására vagy önálló alkalmazására.
Hivatkozások
[1] Gobburu, J. V., Agersø, H., Jusko, W. J., & Ynddal, L. (1999). Az ipamorelin, egy növekedési hormon felszabadító peptid farmakokinetikai-farmakodinámiás modellezése emberi önkéntesekben. Gyógyszerkutatás, 16(9), 1412–1416. https://doi.org/10.1023/a:1018955126402
[2] Beck, D. E., Sweeney, W. B., McCarter, M. D., & Ipamorelin 201 Study Group. (2014). Előretekintő, randomizált, kontrollált, bizonyíték-koncepciós vizsgálat a ghrelin mimétikum, az ipamorelin alkalmazásáról bélresectiós betegek posztoperatív ileusa kezelésében. International Journal of Colorectal Disease, 29(12), 1527–1534. https://doi.org/10.1007/s00384-014-2030-8
[3] Adunsky, A., Chandler, J., Heyden, N., Lutkiewicz, J., Scott, B. B., Berd, Y., Liu, N. és Papanicolaou, D. A. (2011). MK-0677 (ibutamoren-mezilát) combnyaktörésből lábadozó betegek kezelésére: Multicentrikus, randomizált, placebo-kontrollált IIb. fázisú vizsgálat. Az Időskor és Öregedésometriai Archívum, 53(2), 183–189. https://doi.org/10.1016/j.archger.2010.10.004
[4] Raun, K., Hansen, B. S., Johansen, N. L., Thøgersen, H., Madsen, K., Ankersen, M., & Andersen, P. H. (1998). Ipamorelin, az első szelektív növekedési hormon-szekretagóg. European Journal of Endocrinology, 139(5), 552–561. https://doi.org/10.1530/eje.0.1390552
Arvat, E., Ramunni, J., Bellone, J., Di Vito, L., Baffoni, C., Broglio, F., Deghenghi, R., Bartolotta, E., & Ghigo, E. (1997). A GH, prolaktin, ACTH és kortizol válaszok a Hexarelinre, egy szintetikus hexapeptidre, eltérő életkorral összefüggő változásokat mutatnak. European Journal of Endocrinology, 137(6), 635–642. https://doi.org/10.1530/eje.0.1370635
[6] Wittert, G. A., Hunter, C. E., Zsombor-Murray, E. és mtsai. (2005). Az AOD9604, egy orálisan hatékony peptid az elhízás kezelésére: Egy 2b fázisú vizsgálat eredményei. Cukorbetegség, 54(1. melléklet), A101.