Atât MK-677, cât și ipamorelina cresc nivelul hormonului de creștere prin activarea aceluiași receptor al grelinei. Totuși, ele diferă într-un aspect practic imediat. MK-677 este un compus cu moleculă mică, administrat pe cale orală. Ipamorelina este un peptid care trebuie administrat prin injectare. MK-677 prezintă, de asemenea, un profil de siguranță cardiovasculară documentat, rezultat din cel mai riguros studiu efectuat pe oameni, care nu are echivalent în literatura de specialitate referitoare la ipamorelină.
Ipamorelină vs MK-677 — diferențele esențiale
Deși acționează asupra aceluiași receptor, ipamorelina și MK-677 (ibutamoren) sunt tipuri de compuși foarte diferiți din punct de vedere chimic. Această distincție explică majoritatea diferențelor lor practice. Ipamorelina este un peptid, un lanț format din cinci aminoacizi. Prin urmare, trebuie administrată prin injectare, nu prin ingestie. Așa cum s-a discutat în articolele anterioare din această serie, peptidele de acest tip sunt, în general, descompuse de enzimele digestive înainte de a putea fi absorbite intacte din intestin [1].
MK-677, în schimb, este o moleculă mică, nepeptidică. Această structură chimică diferită este exact ceea ce îi permite să reziste digestiei și să fie administrată sub formă de comprimat sau capsulă pe cale orală. Acest lucru o face fundamental diferită de ipamorelină în ceea ce privește modul în care este utilizată efectiv în viața de zi cu zi, deși ambele activează același receptor al grelinei (GHS-R1a) pentru a stimula eliberarea hormonului de creștere.
Din punctul de vedere al datelor privind siguranța la om, aceste două compuși prezintă diferențe semnificative. Merită să luăm acest aspect în serios, nu doar ca pe o simplă notă de subsol.
Cel mai important studiu clinic cu ipamorelină efectuat pe oameni, un studiu de fază 2 la pacienți aflați în proces de recuperare după o intervenție chirurgicală de rezecție intestinală, a evidențiat o rată a reacțiilor adverse care nu a depășit cea observată în cazul placebo, pe parcursul unei perioade scurte de tratament, de șapte zile, sub supraveghere medicală [2].
În schimb, cel mai riguros studiu cu MK-677 efectuat pe oameni a fost un studiu de fază 2b realizat pe pacienți vârstnici aflați în proces de recuperare după o fractură de șold. Acesta a evidențiat o problemă concretă și îngrijorătoare legată de siguranță. Deși MK-677 a crescut semnificativ nivelul de IGF-1 în comparație cu placebo, conform obiectivelor studiului, acesta a evidențiat o incidență mai mare a insuficienței cardiace congestive în grupul de tratament — 6,5% — față de placebo — 1,7%. Concluzia studiului, publicată de autorii acestuia, a descris profilul de siguranță al medicamentului în această populație ca fiind nefavorabil [3].
Este important de menționat că acest semnal a apărut în mod specific la pacienții vârstnici cu fractură de șold, o populație cu o predispoziție cardiovasculară inițială crescută, iar relevanța sa pentru alte populații rămâne subiect de dezbatere. Cu toate acestea, este vorba de o descoperire reală și documentată, fără un echivalent direct în literatura de specialitate privind ipamorelina analizată pentru această serie de studii.
Ambele substanțe au, de asemenea, o caracteristică importantă în comun. Profilul mecanic de bază al ipamorelinei stimulează apetitul prin intermediul căii grelinei, ceea ce este relevant pentru orice utilizator care ia oricare dintre aceste substanțe în scopul controlului greutății. Niciuna dintre ele nu a finalizat procesul de aprobare reglementară necesar pentru utilizarea generală la om în vreo țară.
| Caracteristică | Ipamorelină | MK-677 (Ibutamoren) |
|---|---|---|
| Clasa de chimie | Peptidă (pentapeptidă) [4] | O moleculă mică nepeptidică |
| Traseu de aplicare | Injecție (intravenoasă în studiile clinice) [2] | Administrare orală (comprimat/capsulă) |
| Mecanismul | Agonist al receptorului grelinei (GHS-R1a) [4] | Agonist al receptorului grelinei (GHS-R1a) |
| Statutul de reglementare | Neaprobată de FDA | Neaprobat de FDA |
| Un studiu demn de remarcat, realizat pe oameni | Studiu de fază 2 privind obstrucția intestinală paralitică; incidența evenimentelor adverse nu a fost mai mare decât în cazul placebo [2] | Studiu de fază 2b privind fracturile de șold; întrerupt prematur din cauza unui semnal de insuficiență cardiacă congestivă (6,51 TP30T față de 1,71 TP30T în cazul placebo) [3] |
| Efectul asupra cortizolului/prolactinei | Nu determină o creștere semnificativă a niciunuia dintre aceștia, nici măcar la doze mari [4] | Nu a fost realizată o sinteză a datelor disponibile din studii |
| Statutul interdicției WADA | Da (categoria S2) | Da |
Ipamorelină vs GHRP-2 și GHRP-6
În cadrul familiei mai largi a agoniștilor receptorului grelinei, studiile inițiale de bază privind ipamorelina au comparat-o direct cu GHRP-2 și GHRP-6. Această comparație este punctul în care caracteristica definitorie a ipamorelinei devine evidentă. Aceste studii au arătat că toate cele trei compuși au stimulat eliberarea hormonului de creștere cu o intensitate, în general, comparabilă în testele pe animale. Cu toate acestea, atât GHRP-6, cât și GHRP-2 au determinat o creștere semnificativă a nivelurilor de ACTH și de cortizol, în timp ce ipamorelina nu a produs acest efect, nici măcar la doze de peste 200 de ori mai mari decât cele necesare pentru a-și exercita efectul de eliberare a hormonului de creștere [4].
Această selectivitate reprezintă motivul principal, bine documentat, pentru care ipamorelina este considerată, în general, în literatura științifică, ca fiind un compus mai sofisticat decât GHRP-urile anterioare, de generație mai veche. Evitarea răspunsului nedorit al hormonului de stres, pe lângă efectul dorit al hormonului de creștere, este considerată benefică din punct de vedere farmacologic.
Hexarelina, un hexapeptid înrudit și mai puternic din aceeași familie GHRP, ilustrează acest compromis și mai clar. Studiile clinice pe oameni, supuse evaluării inter pares, au demonstrat în repetate rânduri că hexarelina produce o stimulare acută mai puternică a hormonului de creștere decât multe alte GHRP. Totuși, acest efect este însoțit de o creștere semnificativ mai mare, bine documentată, a nivelurilor de ACTH și de cortizol. Acest efect a fost studiat în mod specific datorită importanței sale clinice și s-a demonstrat că se modifică odată cu vârsta [5].
Acest model din familia GHRP, în care anumite compuși (hexarelina, GHRP-2, GHRP-6) tinde să fie însoțită de o reacție nedorită mai puternică a cortizolului, în timp ce ipamorelina sacrifică o parte din potența maximă în favoarea unei selectivități semnificativ mai bune, este una dintre cele mai coerente și bine documentate descoperiri din întregul domeniu de cercetare.
Ipamorelină vs HGH, IGF-1 LR3 și AOD-9604
Hormonul de creștere uman (HGH) și ipamorelina acționează prin mecanisme fundamental diferite, deși ambele conduc, în cele din urmă, la creșterea activității hormonului de creștere în organism. HGH furnizează direct o doză constantă de hormon din sursă externă. Ipamorelina stimulează hipofiza proprie a organismului să elibereze propriul hormon de creștere, declanșând un singur impuls independent care atinge valoarea maximă la aproximativ 40 de minute de la administrare, care apoi scade în decurs de câteva ore [1]. Niciun studiu publicat nu a comparat direct ipamorelina cu HGH în ceea ce privește vreun rezultat specific. Prin urmare, afirmația că unul ar fi mai bun decât celălalt nu este susținută de dovezile actuale, deși diferența de abordare — hormonul extern versus producția proprie stimulată — este bine documentată și semnificativă.
IGF-1 LR3 reprezintă o altă abordare distinctă. În loc să stimuleze eliberarea hormonului de creștere, așa cum face ipamorelina, acesta este o formă modificată, cu acțiune prelungită, a IGF-1 în sine, administrată direct mai departe în lanț decât locul în care acționează ipamorelina. În această serie nu au fost identificate studii care să compare direct aceste două compuși.
AOD-9604, prezentat mai detaliat în articolele comparative despre CJC-1295 din această serie, este un fragment al hormonului de creștere, reprezentat de aminoacizii 176–191, dezvoltat special pentru a izola proprietățile de metabolizare a grăsimilor, minimizând în același timp efectele mai ample asupra axei hormonului de creștere. Acesta a beneficiat de un istoric de studii clinice pe oameni semnificativ mai amplu decât ipamorelina, incluzând numeroase studii de fază 2 privind obezitatea, deși studiul controlat cheie nu a confirmat descoperirile anterioare privind pierderea în greutate [6].
Niciun studiu nu a comparat direct AOD-9604 și ipamorelina. Având în vedere datele proprii obținute pe animale privind ipamorelina, care sugerează un potențial efect de creștere a masei grase, și nu de pierdere a acesteia, discutate în articolele anterioare din această serie, aceste două compuși nu sunt interschimbabili în ceea ce privește obiectivele legate de greutate, pe baza dovezilor actuale.
Limitele dovezilor actuale
Faptul că ipamorelina nu determină o creștere a nivelului de cortizol/prolactină este bine documentat în studiile farmacologice de bază privind această substanță [4]. Acest avantaj al selectivității față de hexarelină, GHRP-2 și GHRP-6 este susținut în mod consecvent de numeroase studii revizuite efectuate pe oameni [4], [5].
Semnalul privind siguranța cardiovasculară al MK-677, identificat în cadrul studiului său privind fracturile de șold, reprezintă o descoperire reală și publicată, deși relevanța sa în afara acestei populații specifice de vârstnici cu risc ridicat rămâne o chestiune deschisă [3].
Niciun studiu publicat nu compară direct ipamorelina cu HGH, IGF-1 LR3 sau AOD-9604 într-un studiu comparativ realizat pe oameni. Prin urmare, toate comparațiile din acest articol descriu baza de dovezi separată pentru fiecare compus, și nu eficacitatea relativă confirmată.
Mențiune
Ipamorelina, MK-677, hexarelina, GHRP-2, GHRP-6 și AOD-9604 nu sunt aprobate de Agenția Americană pentru Alimente și Medicamente (FDA), de către Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) și nici de către vreo autoritate de reglementare echivalentă pentru vreo utilizare terapeutică generală sau legată de performanță la om. Niciunul dintre aceste compuși nu este produs sau comercializat sub supravegherea privind calitatea și siguranța aplicabilă medicamentelor aprobate. Informațiile din acest articol se bazează pe date publicate din studii clinice și farmacologice și nu stabilesc că vreunul dintre aceste compuși este sigur sau eficient pentru utilizare generală. Acest articol este furnizat exclusiv în scopuri educaționale și informative generale, reflectă stadiul actual al literaturii științifice publicate la momentul redactării și nu constituie un sfat medical. Nicio informație din acest articol nu trebuie utilizată pentru alegerea, combinarea sau administrarea pe cont propriu a oricăruia dintre aceste compuși.
Referințe
[1] Gobburu, J. V., Agersø, H., Jusko, W. J. și Ynddal, L. (1999). Modelarea farmacocinetică și farmacodinamică a ipamorelinei, o peptidă care stimulează eliberarea hormonului de creștere, la voluntari umani. Cercetări farmaceutice, 16(9), 1412–1416. https://doi.org/10.1023/a:1018955126402
[2] Beck, D. E., Sweeney, W. B., McCarter, M. D. și Grupul de studiu Ipamorelin 201. (2014). Studiu prospectiv, randomizat, controlat, de validare a conceptului privind ipamorelinul, un mimetic al grelinei, pentru tratamentul ileusului postoperator la pacienții cu rezecție intestinală. Revista internațională de boli colorectale, 29(12), 1527–1534. https://doi.org/10.1007/s00384-014-2030-8
[3] Adunsky, A., Chandler, J., Heyden, N., Lutkiewicz, J., Scott, B. B., Berd, Y., Liu, N., & Papanicolaou, D. A. (2011). MK-0677 (mesilat de ibutamoren) pentru tratamentul pacienților în recuperare după o fractură de șold: un studiu multicentric, randomizat, controlat cu placebo, de fază IIb. Archives of Gerontology and Geriatrics, 53(2), 183–189. https://doi.org/10.1016/j.archger.2010.10.004
[4] Raun, K., Hansen, B. S., Johansen, N. L., Thøgersen, H., Madsen, K., Ankersen, M. și Andersen, P. H. (1998). Ipamorelin, primul secretagog selectiv al hormonului de creștere. European Journal of Endocrinology, 139(5), 552–561. https://doi.org/10.1530/eje.0.1390552
[5] Arvat, E., Ramunni, J., Bellone, J., Di Vito, L., Baffoni, C., Broglio, F., Deghenghi, R., Bartolotta, E., & Ghigo, E. (1997). Răspunsurile la Hexarelin, un hexapeptid sintetic, ale hormonului de creștere (GH), prolactinei, ACTH și cortizolului prezintă variații diferite în funcție de vârstă. European Journal of Endocrinology, 137(6), 635–642. https://doi.org/10.1530/eje.0.1370635
[6] Wittert, G. A., Hunter, C. E., Zsombor-Murray, E., și colab. (2005). AOD9604, o peptidă cu administrare orală pentru tratamentul obezității: Rezultatele unui studiu de fază 2b. Diabet, 54(Supl. 1), A101.