MK-677 ir ipamorelinas abu didina augimo hormono lygį, aktyvuodami tą patį grelino receptorių. Tačiau jie skiriasi vienu iš karto pastebimu praktiniu aspektu. MK-677 yra mažos molekulinės masės junginys, vartojamas per burną. Ipamorelinas yra peptidas, kurį reikia švirkšti. Be to, MK-677 turi patvirtintą širdies ir kraujagyslių sistemos saugumo profilį, nustatytą per griežčiausią tyrimą su žmonėmis, kurio atitikmens ipamorelino literatūroje nėra.
Ipamorelinas ir MK-677 – pagrindiniai skirtumai
Nors ipamorelinas ir MK-677 (ibutamorenas) veikia tą patį receptorių, tai yra chemiškai labai skirtingi junginiai. Šis skirtumas paaiškina daugumą jų praktinių skirtumų. Ipamorelinas yra peptidas, sudarytas iš penkių aminorūgščių grandinės. Todėl jis turi būti švirkščiamas, o ne geriamas. Kaip aptarta ankstesniuose šios serijos straipsniuose, tokio tipo peptidai paprastai yra suskaidomi virškinimo fermentų, prieš jiems galint būti nesugadintiems absorbuotiems iš žarnyno [1].
MK-677, priešingai, yra maža, nepeptidinė molekulė. Būtent ši kitokia cheminė struktūra leidžia jai išlikti virškinimo procese ir būti vartojamai kaip tabletė ar per burną vartojama kapsulė. Dėl to ji iš esmės skiriasi nuo ipamorelino tuo, kaip ji faktiškai vartojama kasdien, nors abi medžiagos aktyvuoja tą patį grelino receptorių (GHS-R1a), siekdamos stimuliuoti augimo hormono išsiskyrimą.
Kalbant apie saugumo duomenis, susijusius su žmonėmis, šie du teiginiai labai skiriasi. Verta į tai žiūrėti rimtai, o ne kaip į nereikšmingą pastabą.
Svarbiausias ipamorelino klinikinis tyrimas su žmonėmis – 2 fazės tyrimas su pacientais, atsigaunančiais po žarnyno rezekcijos operacijos – parodė, kad nepageidaujamų reiškinių dažnis per trumpą, septynių dienų trukmės, mediciniškai prižiūrimą gydymo laikotarpį nebuvo didesnis nei vartojant placebą [2].
Priešingai, griežčiausias MK-677 tyrimas su žmonėmis buvo 2b fazės tyrimas su vyresnio amžiaus pacientais, besigydančiais po klubo kaulo lūžio. Jis sukėlė konkretų, dėmesio vertą susirūpinimą dėl saugumo. Nors MK-677, kaip ir buvo numatyta, žymiai padidino IGF-1 lygį, palyginti su placebu, tyrimas parodė, kad gydymo grupėje stazinio širdies nepakankamumo rodiklis buvo didesnis – 6,5% — palyginti su placebu — 1,7%. Pačiame paskelbtame tyrimo apibendrinime vaisto saugumo profilis šioje pacientų grupėje buvo įvertintas kaip nepalankus [3].
Svarbu pažymėti, kad šis požymis išryškėjo būtent vyresnio amžiaus pacientams, patyrusiems klubo kaulo lūžį – tai yra populiacijoje, kuriai būdingas padidėjęs pradinis širdies ir kraujagyslių sistemos pažeidžiamumas, o jo reikšmė kitoms populiacijoms tebėra diskutuojama. Tačiau tai yra tikras, dokumentuotas atradimas, neturintis tiesioginio atitikmens literatūroje apie ipamoreliną, peržiūrėtoje šios serijos tyrimų kontekste.
Abiem junginiams taip pat būdingas svarbus aspektas. Pagrindinis ipamorelino veikimo mechanizmas – apetito stimuliavimas per grelino signalų kelią, o tai svarbu kiekvienam vartotojui, kuris naudoja bet kurį iš šių junginių svorio valdymo tikslais. Nė vienas iš jų nėra baigęs reguliavimo patvirtinimo proceso, reikalingo plačiam naudojimui žmonėms bet kurioje šalyje.
| Savybė | Ipamorelinas | MK-677 (Ibutamorenas) |
|---|---|---|
| Chemijos klasė | Peptidas (pentapeptidas) [4] | Nepepidinė maža molekulė |
| Taikymo maršrutas | Injekcija (į veną atliekant klinikinius tyrimus) [2] | Vartojama per burną (tabletė/kapsulė) |
| Mechanizmas | Grelino receptoriaus agonistas (GHS-R1a) [4] | Grelino receptoriaus agonistas (GHS-R1a) |
| Reguliavimo statusas | Ne patvirtinta FDA | Ne patvirtintas FDA |
| Įdomus tyrimas su žmonėmis | 2 fazės tyrimas dėl paralyžinės žarnyno obstrukcijos; nepageidaujamų reiškinių dažnis nepadidėjo, palyginti su placebu [2] | 2b fazės tyrimas dėl klubo kaulo lūžio; nutrauktas anksčiau laiko dėl širdies nepakankamumo požymių (6,51 TP30T palyginti su 1,71 TP30T placebą) [3] |
| Poveikis kortizoliui ir prolaktinui | Nė vieno iš jų žymiai nepadidina, net vartojant dideles dozes [4] | Nebuvo atliktas turimų tyrimų duomenų apibendrinimas |
| WADA draudimo statusas | Taip (S2 kategorija) | Taip |
Ipamorelinas palyginti su GHRP-2 ir GHRP-6
Platesnėje grelino receptorių agonistų šeimoje pirminiuose pagrindiniuose ipamorelino tyrimuose ji buvo tiesiogiai lyginama su GHRP-2 ir GHRP-6. Būtent šiame palyginime aiškiai išryškėja pagrindinis ipamorelino bruožas. Šie tyrimai parodė, kad visi trys junginiai gyvūnų bandymuose stimuliavo augimo hormono išsiskyrimą iš esmės panašiu stiprumu. Tačiau GHRP-6 ir GHRP-2 abu žymiai padidino ACTH ir kortizolio koncentraciją, o ipamorelinas – ne, net vartojant dozes, daugiau nei 200 kartų didesnes už tas, kurios reikalingos augimo hormono išsiskyrimui sukelti [4].
Šis selektyvumas yra pagrindinė, gerai pagrįsta priežastis, dėl kurios ipamorelinas mokslinėje literatūroje paprastai laikomas sudėtingesniu junginiu nei ankstesnės kartos GHRP. Nepageidaujamos streso hormono reakcijos išvengimas, kartu su numatytu augimo hormono poveikiu, laikomas farmakologiškai naudingu.
Heksarelinas – susijęs ir stipresnis heksapeptidas iš tos pačios GHRP šeimos – dar aiškiau iliustruoja šį kompromisą. Recenzuojami tyrimais su žmonėmis ne kartą įrodyta, kad heksarelinas sukelia stipresnę ūmų augimo hormono stimuliaciją nei daugelis kitų GHRP. Tačiau tai lydi gerai žinomas, žymiai didesnis ACTH ir kortizolio padidėjimas. Šis poveikis buvo specialiai tiriamas dėl jo klinikinės reikšmės, ir buvo įrodyta, kad jis kinta su amžiumi [5].
Šis modelis būdingas GHRP šeimai, kurioje kai kurie junginiai pasižymi didesniu stiprumu (heksarelinas, GHRP-2, GHRP-6) paprastai sukelia stipresnę nepageidaujamą kortizolio reakciją, o ipamorelinas dalį maksimalaus stiprumo iškeičia į pastebimai geresnį selektyvumą, yra vienas iš nuosekliausių ir geriausiai pagrįstų atradimų visoje šioje mokslinių tyrimų srityje.
Ipamorelinas prieš HGH, IGF-1 LR3 ir AOD-9604
Tiesioginis žmogaus augimo hormonas (HGH) ir ipamorelinas veikia iš esmės skirtingais būdais, nors abu galiausiai padidina augimo hormono aktyvumą organizme. HGH tiesiogiai tiekia pastovią išorinę hormono dozę. Ipamorelinas skatina organizmo hipofizę išskirti savo augimo hormoną, sukelia vienkartinį, savarankišką impulsą, kuris pasiekia maksimumą maždaug po 40 minučių nuo vartojimo ir vėliau per kelias valandas nuslūgsta [1]. Nė viename paskelbtame tyrime ipamorelinas nebuvo tiesiogiai lyginamas su HGH pagal kokį nors konkretų rezultatą. Todėl teiginys, kad vienas iš jų yra geresnis už kitą, nėra pagrįstas esamais įrodymais, nors skirtumas tarp šių metodų – išorinis hormonas ir stimuliuota savarankiška gamyba – yra gerai dokumentuotas ir reikšmingas.
IGF-1 LR3 atstovauja dar kitokį, savarankišką požiūrį. Vietoj to, kad stimuliuotų augimo hormono išsiskyrimą, kaip tai daro ipamorelinas, tai yra modifikuota, ilgiau veikianti paties IGF-1 forma, skiriama tiesiogiai toliau grandinėje nei ta vieta, kurioje veikia ipamorelinas. Šioje serijoje nebuvo rasta jokių tyrimų, kuriuose šie du junginiai būtų tiesiogiai lyginami.
AOD-9604, išsamiau aptartas šioje serijoje esančiuose CJC-1295 palyginamuosiuose straipsniuose, yra augimo hormono fragmentas, sudarytas iš 176–191 aminorūgščių, sukurtas specialiai siekiant išskirti riebalų apykaitos savybes, tuo pačiu sumažinant platesnį poveikį augimo hormono ašiai. Jis buvo tiriamas žymiai išsamesniais klinikiniais tyrimais su žmonėmis nei ipamorelinas, įskaitant daugelį 2 fazės tyrimų dėl nutukimo, nors pagrindiniame kontroliniame tyrime nepavyko pakartoti ankstesnių jo atradimų dėl svorio netekimo [6].
Nė viename tyrime nebuvo tiesiogiai palyginti AOD-9604 ir ipamorelinas. Atsižvelgiant į pačių ipamorelino tyrimų su gyvūnais duomenis, rodančius galimą riebalų kaupimosi, o ne jų netekimo poveikį, kaip aptarta ankstesniuose šios serijos straipsniuose, remiantis dabartiniais įrodymais šie du junginiai nėra tarpusavyje pakeičiami svorio reguliavimo tikslais.
Dabartinių įrodymų ribotumas
Tai, kad ipamorelinas nepadidina kortizolio ir prolaktino koncentracijos, yra gerai pagrįsta pagrindiniais farmakologiniais tyrimais [4]. Šis selektyvumo pranašumas, palyginti su heksarelinu, GHRP-2 ir GHRP-6, nuosekliai patvirtinamas daugelyje recenzuojamų tyrimų su žmonėmis [4], [5].
MK-677 sukeliamas širdies ir kraujagyslių sistemos saugumo signalas, nustatytas jos atliktame klubo kaulo lūžio tyrime, yra tikras, paskelbtas atradimas, nors jo reikšmė už šios konkrečios vyresnio amžiaus, didelės rizikos gyventojų grupės ribų lieka atviras klausimas [3].
Nė viename paskelbtame tyrime ipamorelinas nėra tiesiogiai lyginamas su HGH, IGF-1 LR3 ar AOD-9604 atliekant lyginamąjį tyrimą su žmonėmis. Todėl visi šio straipsnio palyginimai apibūdina atskirą kiekvienos medžiagos įrodymų bazę, o ne patvirtintą santykinį veiksmingumą.
Atsakomybės apribojimas
Ipamorelinas, MK-677, heksarelinas, GHRP-2, GHRP-6 ir AOD-9604 nėra patvirtinti JAV Maisto ir vaistų administracijos (FDA), Europos vaistų agentūros (EMA) ar jokios kitos lygiavertės reguliavimo institucijos patvirtinti jokiam bendram terapiniam ar su fizinio pajėgumo didinimu susijusiam naudojimui žmonėms. Nė vienas iš šių junginių nėra gaminamas ar parduodamas laikantis kokybės ir saugos reikalavimų, taikomų patvirtintiems vaistams. Šiame straipsnyje pateikta informacija grindžiama paskelbtais klinikinių tyrimų ir farmakologinių tyrimų duomenimis ir nepatvirtina, kad kuris nors iš šių junginių yra saugus ar veiksmingas bendram naudojimui. Šis straipsnis pateikiamas tik bendriems švietimo ir informavimo tikslams, atspindi mokslinės literatūros būklę straipsnio rašymo metu ir nėra medicininė rekomendacija. Jokia šio straipsnio informacija neturėtų būti naudojama pasirenkant, derinant ar savarankiškai vartojant bet kurį iš šių junginių.
Nuorodos
[1] Gobburu, J. V., Agersø, H., Jusko, W. J., & Ynddal, L. (1999). Augimo hormono išskyrimą skatinančio peptido ipamorelino farmakokinetinis ir farmakodinaminis modeliavimas žmogaus savanorių organizmuose. Farmaciniai tyrimai, 16(9), 1412–1416. https://doi.org/10.1023/a:1018955126402
[2] Beck, D. E., Sweeney, W. B., McCarter, M. D., ir „Ipamorelin 201“ tyrimo grupė. (2014). Prospektyvusis, atsitiktinių imčių, kontroliuojamas, koncepcijos patvirtinimo tyrimas, skirtas grelino mimetiko ipamorelino veiksmingumui įvertinti gydant pooperacinę žarnų nepraeinamumą pacientams, kuriems buvo atlikta žarnų rezekcija. Tarptautinis kolorektalinių ligų žurnalas, 29(12), 1527–1534. https://doi.org/10.1007/s00384-014-2030-8
[3] Adunsky, A., Chandler, J., Heyden, N., Lutkiewicz, J., Scott, B. B., Berd, Y., Liu, N., & Papanicolaou, D. A. (2011). MK-0677 (ibutamoren mesilatas) pacientų, besigydančių po klubo kaulo lūžio, gydymui: daugiacentrinis, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamas IIb fazės tyrimas. „Archives of Gerontology and Geriatrics“, 53(2), 183–189. https://doi.org/10.1016/j.archger.2010.10.004
[4] Raun, K., Hansen, B. S., Johansen, N. L., Thøgersen, H., Madsen, K., Ankersen, M., ir Andersen, P. H. (1998). Ipamorelinas – pirmasis selektyvus augimo hormono sekretagogas. „European Journal of Endocrinology“, 139(5), 552–561. https://doi.org/10.1530/eje.0.1390552
[5] Arvat, E., Ramunni, J., Bellone, J., Di Vito, L., Baffoni, C., Broglio, F., Deghenghi, R., Bartolotta, E., & Ghigo, E. (1997). GH, prolaktino, ACTH ir kortizolio reakcijos į sintetinį heksapeptidą heksareliną skiriasi priklausomai nuo amžiaus. „European Journal of Endocrinology“, 137(6), 635–642. https://doi.org/10.1530/eje.0.1370635
[6] Wittert, G. A., Hunter, C. E., Zsombor-Murray, E. ir kt. (2005). AOD9604 – per burną vartojamas peptidas nutukimui gydyti: 2b fazės tyrimo rezultatai. Cukrinis diabetas, 54(1 priedas), A101.