MK-677 a ipamorelina zvyšujú hladinu rastového hormónu aktiváciou toho istého ghrelínového receptora. Líšia sa však jedným okamžite praktickým spôsobom. MK-677 je malomolekulárna zlúčenina užívaná perorálne. Ipamorelina je peptid, ktorý sa musí injekčne podávať. MK-677 navyše nesie dokumentovaný kardiovaskulárny bezpečnostný signál zo svojej najprísnejšej štúdie na ľuďoch, ktorý nemá v literatúre o ipamoreline obdobu.
Ipamorelina vs MK-677 — kľúčové rozdiely
Okrem pôsobenia na ten istý receptor sú ipamorelina a MK-677 (ibutamoren) chemicky veľmi odlišné druhy zlúčenín. Toto rozlíšenie vysvetľuje väčšinu ich praktických rozdielov. Ipamorelina je peptid, reťazec piatich aminokyselín. Preto sa musí injekčne podávať, a nie prehĺtať. Ako sa diskutovalo v predchádzajúcich článkoch tejto série, peptidy tohto druhu sú vo všeobecnosti rozkladané tráviacimi enzýmami predtým, ako môžu byť vstrebané v celistvom stave z čreva [1].
MK-677 je, naproti tomu, malá nepeptidová molekula. Práve táto odlišná chemická štruktúra jej umožňuje prežiť trávenie a užívať sa vo forme perorálnej tablety alebo kapsuly. To ju robí fundamentálne odlišnou od ipamorelins z hľadiska jej skutočného každodenného používania, hoci obe aktivujú ten istý grezínový receptor (GHS-R1a) na stimuláciu uvoľňovania rastového hormónu.
Pokiaľ ide o údaje o bezpečnosti u ľudí, tieto dve zlúčeniny sa výrazne líšia. Stojí za to brať to vážne a nie ako nepodstatnú poznámku pod čiarou.
Najvýznamnejšia klinická štúdia ipamorelinu u ľudí, štúdia fázy 2 u pacientov zotavujúcich sa po operácii resekcie čreva, preukázala mieru nežiaducich účinkov nie vyššiu ako pri placebe počas krátkeho, sedemdňového, medicínsky kontrolovaného obdobia liečby [2].
Naopak, najprísnejšia štúdia s MK-677 na ľuďoch bola štúdia fázy 2b u starších pacientov zotavujúcich sa po zlomenine bedrového kĺbu. Vyniesla konkrétne a pozoruhodné obavy týkajúce sa bezpečnosti. Hoci MK-677 v súlade s očakávaniami významne zvýšil hladinu IGF-1 v porovnaní s placebom, štúdia preukázala vyšší výskyt kongestívneho srdcového zlyhania v liečenej skupine – 6,5% — v porovnaní s placebom — 1,7%. Vlastný zverejnený záver štúdie opísal bezpečnostný profil lieku v tejto populácii ako nepriaznivý [3].
Je dôležité poznamenať, že tento signál sa objavil špecificky u starších pacientov so zlomeninou bedrového kĺbu, čo je populácia so zvýšenou východiskovou kardiovaskulárnou náchylnosťou, a jeho význam pre iné populácie zostáva diskutovaný. Ide však o skutočný, dokumentovaný nález bez priameho ekvivalentu v literatúre o ipamorelínovej sérii, ktorá bola pre túto sériu preskúmaná.
Oba zlúčeniny tiež spája dôležitá úvaha. Základný mechanistický profil ipamorelínu stimuluje chuť do jedla prostredníctvom grelínového dráhy, čo je dôležité pre každého, kto užíva niektorú z týchto zlúčenín s cieľom regulácie hmotnosti. Ani jedna neprešla procesom regulačného schvaľovania, ktorý sa vyžaduje na všeobecné použitie u ľudí v žiadnej krajine.
| Cecha | Ipamorelín | MK-677 (Ibutamoren) |
|---|---|---|
| Chemická trieda | Peptid (pentapeptid) [4] | Nepeptidová malá molekula |
| Cesta aplikácie | Injekcia (intravenózna v klinických štúdiách) [2] | Perorálne (tableta/kapsula) |
| Mechanizmus | Agonista receptora grelínu (GHS-R1a) [4] | Agonista grelínového receptora (GHS-R1a) |
| Regulačný status | Neschválené FDA | Neschválené FDA |
| Hodnotná štúdia na ľuďoch | Štúdia fázy 2 paralytického ileus; nežiaduce udalosti nezvýšené vs. placebo [2] | Štúdia fázy 2b zameraná na zlomeniny bedrového kĺbu; predčasne ukončená z dôvodu signálu CHF (6,51 TP30T oproti 1,71 TP30T u placeba) [3] |
| Účinok na kortizol/prolaktín | Nezvyšuje výrazne ani jeden z nich, a to ani pri vysokých dávkach [4] | Nebolo to sústredením dostupných údajov z výskumu |
| Stav zákazu WADA | Tak (kategória S2) | Dobre |
Ipamorelín vs. GHRP-2 a GHRP-6
V rámci širšej rodiny agonistov grelínového receptora sa pôvodný základný výskum ipamorelín priamo porovnával s GHRP-2 a GHRP-6. Toto porovnanie je miestom, kde sa definujúca vlastnosť ipamorelínu stáva jasnou. Tieto štúdie ukázali, že všetky tri zlúčeniny stimulovali uvoľňovanie rastového hormónu s vo všeobecnosti porovnateľnou účinnosťou v testoch na zvieratách. GHRP-6 a GHRP-2 však oba výrazne zvýšili hladiny ACTH a kortizolu, zatiaľ čo ipamorelín nie, a to ani pri dávkach viac ako 200-krát vyšších, než aké boli potrebné pre jeho účinok na uvoľňovanie rastového hormónu [4].
Táto selektivita je základným, dobre udokumentovaným dôvodom, prečo je ipamorelina v odbornej literatúre vo všeobecnosti vnímaná ako sofistikovanejšia látka než staršie GHRP staršej generácie. Vyhnutie sa nežiaducej odpovedi stresového hormónu popri zamýšľanom účinku rastového hormónu sa považuje za farmakologicky výhodné.
Heksarelina, príbuzný a silnejší hexapeptid v tej istej rodine GHRP, tento kompromis ilustruje ešte jasnejšie. Recenzované ľudské štúdie opakovane dokumentovali, že heksarelinaprodukuje silnejšiu akútnu stimuláciu rastového hormónu ako mnohé iné GHRP. To je však sprevádzané dobre podloženým, výrazne väčším nárastom ACTH a kortizolu. Tento účinok sa skúmal špecificky vzhľadom na jeho klinický význam a preukázalo sa, že sa s vekom mení [5].
Tento vzorec v rodine GHRP, kde väčšia sila v niektorých zlúčeninách (hexarelín, GHRP-2, GHRP-6) má tendenciu sprevádzať väčšiu nežiaducu odpoveď kortizolu, zatiaľ čo ipamorelín vymieňa časť vrcholebnej sily za citeľne lepšiu selektivitu, je jedným z najkonzistentnejších a dobre podložených objavov v celej tejto oblasti výskumu.
Ipamorelina vs HGH, IGF-1 LR3 a AOD-9604
Priamy ľudský rastový hormón (HGH) a ipamorelina fungujú na základe fundamentálne odlišných prístupov, hoci oba nakoniec zvyšujú aktivitu rastového hormónu v tele. HGH dodáva stálu, vonkajšiu dávku hormónu priamo. Ipamorelina stimuluje vlastnú hypofýzu tela, aby uvoľňovala vlastný rastový hormón, čím spúšťa jeden samostatný pulz, ktorý dosahuje vrchol približne 40 minút po podaní a potom v priebehu niekoľkých hodín ustúpi [1]. Žiadna publikovaná štúdia priamo neporovnala ipamorelinu s HGH pre žiaden konkrétny výsledok. Označiť jednu možnosť za lepšiu ako druhú preto nie je podporené súčasnými dôkazmi, hoci rozdiel v prístupe – vonkajší hormón versus stimulovaná vlastná produkcia – je dobre udokumentovaný a významný.
IGF-1 LR3 predstavuje ďalší, odlišný prístup. Namiesto stimulácie uvoľňovania rastového hormónu ako ipamorelín, je modifikovanou, dlhšie pôsobiacou formou samotného IGF-1, ktorá sa podáva priamo ďalej v reťazci ako miesto, kde pôsobí ipamorelín. Žiadne štúdie priamo porovnávajúce tieto dve zlúčeniny neboli v tejto sérii identifikované.
AOD-9604, podrobnejšie rozobratý v porovnávacích článkoch o CJC-1295 v tejto sérii, je fragment rastového hormónu, aminokyseliny 176–191, vyvinutý špeciálne na izoláciu vlastností metabolizujúcich tuk pri súčasnej minimalizácii širších účinkov na os rastového hormónu. Prešiel výrazne rozsiahlejšou históriou klinických výskumov na ľuďoch ako ipamorelín, vrátane viacerých štúdií obezity fázy 2, hoci kľúčová kontrolná štúdia nezopakovala jeho skoršie zistenia týkajúce sa úbytku hmotnosti [6].
Žiadna štúdia priamo neporovnala AOD-9604 a ipamorelín. Vzhľadom na vlastné údaje o ipamorelíne na zvieratách, ktoré naznačujú potenciálny účinok priberania tuku namiesto jeho úbytku, ako sa diskutovalo v predchádzajúcich článkoch tejto série, tieto dve zlúčeniny nie sú na základe súčasných dôkazov zameniteľné na účely súvisiace s hmotnosťou.
Obmedzenia súčasných dôkazov
Absencia zvýšenia kortizolu/prolaktínu ipamorelínom je dobre doložená jeho základnými farmakologickými štúdiami [4]. Táto výhoda selektivity oproti hexarelínu, GHRP-2 a GHRP-6 je dôsledne podporená v mnohých recenzovaných štúdiách na ľuďoch [4], [5].
Kardiovaskulárny bezpečnostný signál MK-677 z jej štúdie zlomeniny bedrového kĺbu je reálnym, publikovaným zistením, hoci jeho význam mimo tejto konkrétnej staršej, vysoko rizikovej populácie zostáva otvorenou otázkou [3].
Žiadne publikované štúdie priamo neporovnávajú ipamorelín s HGH, IGF-1 LR3 ani AOD-9604 v rámci porovnávacej štúdie na ľuďoch. Všetky porovnania v tomto článku preto opisujú samostatnú dôkazovú základňu každej zlúčeniny, a nie overený relatívny výkon.
Zrieknutie sa zodpovednosti
Ipamorelín, MK-677, hexarelín, GHRP-2, GHRP-6 a AOD-9604 nie sú schválené Americkým úradom pre kontrolu potravín a liekov (FDA), Európskou liekovou agentúrou (EMA) ani žiadnym iným rovnocenným regulačným orgánom na žiadne všeobecné terapeutické použitie u ľudí ani na použitie súvisiace s výkonnosťou. Žiadna z týchto zlúčenín sa nevyrába ani nepredáva pod dohľadom kvality a bezpečnosti, aký sa uplatňuje na schválené liečivá. Informácie v tomto článku vychádzajú z publikovaných údajov z klinických a farmakologických štúdií a nestanovujú, že niektorá z týchto zlúčenín je bezpečná alebo účinná na všeobecné použitie. Tento článok je poskytovaný výhradne na všeobecné vzdelávacie a informačné účely, odráža stav publikovanej vedeckej literatúry v čase písania a nepredstavuje lekársku pomoc. Nic v tomto článku by sa nemalo používať na výber, kombinovanie alebo samopodávanie ktorejkoľvek z týchto zlúčenín.
Odkazy
[1] Gobburu, J. V., Agersø, H., Jusko, W. J., & Ynddal, L. (1999). Farmakokinetické-farmakodynamické modelovanie ipamorelinu, peptidu uvoľňujúceho rastový hormón, u ľudských dobrovoľníkov. Farmaceutický výskum, 16(9), 1412–1416. https://doi.org/10.1023/a:1018955126402
[2] Beck, D. E., Sweeney, W. B., McCarter, M. D., & Ipamorelin 201 Study Group. (2014). Prospektívna, randomizovaná, kontrolovaná, dôkazovo-konceptuálna štúdia ghrelínového mimetika ipamorelinu na zvládanie pooperačného ilea u pacientov po resekcii čreva. Medzinárodný časopis pre kolorektálne choroby, 29(12), 1527–1534. https://doi.org/10.1007/s00384-014-2030-8
[3] Adunsky, A., Chandler, J., Heyden, N., Lutkiewicz, J., Scott, B. B., Berd, Y., Liu, N., & Papanicolaou, D. A. (2011). MK-0677 (ibutamoren mesylát) na liečbu pacientov zotavujúcich sa po zlomenine bedrového kĺbu: Multicentrická, randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia fázy IIb. Archívy gerontológie a geriatrie, 53(2), 183–189. https://doi.org/10.1016/j.archger.2010.10.004
[4] Raun, K., Hansen, B. S., Johansen, N. L., Thøgersen, H., Madsen, K., Ankersen, M. & Andersen, P. H. (1998). Ipamorelín, prvý selektívny sekretagog rastového hormónu. European Journal of Endocrinology, 139(5), 552–561. https://doi.org/10.1530/eje.0.1390552
[5] Arvat, E., Ramunni, J., Bellone, J., Di Vito, L., Baffoni, C., Broglio, F., Deghenghi, R., Bartolotta, E., & Ghigo, E. (1997). Odpovede rastového hormónu, prolaktínu, ACTH a kortizolu na hexarelín, syntetický hexapeptid, podliehajú rôznym vekovým zmenám. European Journal of Endocrinology, 137(6), 635–642. https://doi.org/10.1530/eje.0.1370635
[6] Wittert, G. A., Hunter, C. E., Zsombor-Murray, E., et al. (2005). AOD9604, perorálne aktívny peptid na liečbu obezity: Výsledky štúdie fázy 2b. Diabetes, 54(Doplnok 1), A101.