MK-677 i ipamorelina obie podnoszą hormon wzrostu przez aktywację tego samego receptora greliny. Różnią się jednak w jeden natychmiast praktyczny sposób. MK-677 to związek małocząsteczkowy przyjmowany doustnie. Ipamorelina to peptyd, który musi być wstrzykiwany. MK-677 niesie też udokumentowany sygnał bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego z jej najbardziej rygorystycznego badania na ludziach, który nie ma odpowiednika w literaturze ipamoreliny.
Ipamorelina vs MK-677 — kluczowe różnice
Mimo działania na ten sam receptor, ipamorelina i MK-677 (ibutamoren) to chemicznie bardzo różne rodzaje związków. To rozróżnienie wyjaśnia większość ich praktycznych różnic. Ipamorelina to peptyd, łańcuch pięciu aminokwasów. Dlatego musi być wstrzykiwana, a nie połykana. Jak omówiono we wcześniejszych artykułach tej serii, peptydy tego rodzaju są generalnie rozkładane przez enzymy trawienne, zanim mogą zostać wchłonięte nienaruszone z jelita [1].
MK-677, dla kontrastu, to mała, niepeptydowa cząsteczka. Ta odmienna struktura chemiczna jest dokładnie tym, co pozwala jej przetrwać trawienie i być przyjmowaną jako tabletka czy kapsułka doustna. Czyni to ją fundamentalnie różną od ipamoreliny pod względem tego, jak jest faktycznie stosowana na co dzień, mimo że oba aktywują ten sam receptor greliny (GHS-R1a), aby stymulować uwalnianie hormonu wzrostu.
Pod względem danych bezpieczeństwa na ludziach, te dwa związki znacząco się rozchodzą. Warto potraktować to poważnie, a nie jako drobny przypis.
Najbardziej znaczące badanie kliniczne ipamoreliny na ludziach, badanie fazy 2 u pacjentów regenerujących się po operacji resekcji jelita, wykazało wskaźnik zdarzeń niepożądanych nie wyższy niż przy placebo w krótkim, siedmiodniowym, nadzorowanym medycznie okresie leczenia [2].
Najbardziej rygorystyczne badanie MK-677 na ludziach, dla kontrastu, było badaniem fazy 2b u starszych pacjentów regenerujących się po złamaniu biodra. Wyprodukowało konkretną, godną uwagi obawę bezpieczeństwa. Choć MK-677 znacząco podniósł IGF-1 w porównaniu z placebo zgodnie z zamierzeniem, badanie wykazało wyższy wskaźnik zastoinowej niewydolności serca w grupie leczenia — 6,5% — w porównaniu z placebo — 1,7%. Własny opublikowany wniosek badania opisał profil bezpieczeństwa leku w tej populacji jako niekorzystny [3].
Ważne jest odnotowanie, że ten sygnał wyłonił się specyficznie u starszych pacjentów ze złamaniem biodra, populacji o podwyższonej wyjściowej podatności sercowo-naczyniowej, a jego istotność dla innych populacji pozostaje dyskutowana. Jest to jednak prawdziwe, udokumentowane odkrycie bez bezpośredniego odpowiednika w literaturze ipamoreliny przeglądanej dla tej serii.
Oba związki dzielą też istotne rozważenie. Podstawowy profil mechanistyczny ipamoreliny stymuluje apetyt przez szlak greliny, co ma znaczenie dla każdego stosującego którykolwiek związek z celami zarządzania wagą. Żaden nie ukończył procesu zatwierdzania regulacyjnego wymaganego do ogólnego stosowania u ludzi w jakimkolwiek kraju.
| Cecha | Ipamorelina | MK-677 (Ibutamoren) |
|---|---|---|
| Klasa chemiczna | Peptyd (pentapeptyd) [4] | Niepeptydowa mała cząsteczka |
| Droga podania | Iniekcja (dożylna w badaniach klinicznych) [2] | Doustna (tabletka/kapsułka) |
| Mechanizm | Agonista receptora greliny (GHS-R1a) [4] | Agonista receptora greliny (GHS-R1a) |
| Status regulacyjny | Niezatwierdzona przez FDA | Niezatwierdzony przez FDA |
| Godne uwagi badanie na ludziach | Badanie fazy 2 niedrożności porażennej jelit; zdarzenia niepożądane niepodwyższone vs. placebo [2] | Badanie fazy 2b złamania biodra; przerwane wcześnie ze względu na sygnał CHF (6,5% vs. 1,7% placebo) [3] |
| Efekt na kortyzol/prolaktynę | Nie podnosi znacząco żadnego z nich, nawet przy wysokich dawkach [4] | Nie było skupieniem dostępnych danych z badań |
| Status zakazu WADA | Tak (kategoria S2) | Tak |
Ipamorelina vs GHRP-2 i GHRP-6
W obrębie szerszej rodziny agonistów receptora greliny, oryginalne podstawowe badania ipamoreliny bezpośrednio porównały ją z GHRP-2 i GHRP-6. To porównanie jest miejscem, gdzie definiująca cecha ipamoreliny staje się jasna. Te badania wykazały, że wszystkie trzy związki stymulowały uwalnianie hormonu wzrostu z generalnie porównywalną siłą w testach na zwierzętach. GHRP-6 i GHRP-2 oba jednak znacząco podniosły ACTH i kortyzol, podczas gdy ipamorelina nie, nawet przy dawkach ponad 200 razy wyższych niż potrzebne dla jej efektu uwalniającego hormon wzrostu [4].
Ta selektywność to podstawowy, dobrze udokumentowany powód, dla którego ipamorelina jest generalnie postrzegana w literaturze naukowej jako bardziej wyrafinowany związek niż te wcześniejsze GHRP starszej generacji. Unikanie niechcianej odpowiedzi hormonu stresu obok zamierzonego efektu hormonu wzrostu jest uważane za farmakologicznie korzystne.
Heksarelina, powiązany i silniejszy heksapeptyd w tej samej rodzinie GHRP, ilustruje ten kompromis jeszcze wyraźniej. Recenzowane badania na ludziach wielokrotnie udokumentowały, że heksarelina produkuje silniejszą ostrą stymulację hormonu wzrostu niż wiele innych GHRP. Towarzyszy temu jednak dobrze ugruntowany, znacząco większy wzrost ACTH i kortyzolu. Ten efekt był badany specyficznie ze względu na jego znaczenie kliniczne i wykazano, że zmienia się z wiekiem [5].
Ten wzorzec w rodzinie GHRP, gdzie większa siła w niektórych związkach (heksarelina, GHRP-2, GHRP-6) ma tendencję do towarzyszenia większej niechcianej odpowiedzi kortyzolu, podczas gdy ipamorelina wymienia część szczytowej siły na zauważalnie lepszą selektywność, jest jednym z najbardziej spójnych i dobrze wspartych odkryć w tym całym obszarze badawczym.
Ipamorelina vs HGH, IGF-1 LR3 i AOD-9604
Bezpośredni ludzki hormon wzrostu (HGH) i ipamorelina działają przez fundamentalnie różne podejścia, mimo że oba ostatecznie podnoszą aktywność hormonu wzrostu w organizmie. HGH dostarcza stałą, zewnętrzną dawkę hormonu bezpośrednio. Ipamorelina pobudza własną przysadkę mózgową organizmu do uwalniania własnego hormonu wzrostu, wyzwalając pojedynczy, samodzielny puls osiągający szczyt po około 40 minutach od podania, który następnie ustępuje w ciągu kilku godzin [1]. Żadne opublikowane badanie nie porównało bezpośrednio ipamoreliny z HGH dla żadnego konkretnego wyniku. Ogłoszenie jednego lepszym od drugiego nie jest więc wsparte obecnymi dowodami, choć różnica w podejściu — zewnętrzny hormon versus stymulowana samodzielna produkcja — jest dobrze udokumentowana i znacząca.
IGF-1 LR3 reprezentuje jeszcze inne, odrębne podejście. Zamiast stymulować uwalnianie hormonu wzrostu jak ipamorelina, jest zmodyfikowaną, dłużej działającą formą samego IGF-1, podawaną bezpośrednio dalej w łańcuchu niż miejsce, gdzie działa ipamorelina. Żadne badania bezpośrednio porównujące te dwa związki nie zostały zidentyfikowane w tej serii.
AOD-9604, omówiony bardziej szczegółowo w artykułach porównawczych CJC-1295 w tej serii, to fragment hormonu wzrostu, aminokwasy 176–191, opracowany specjalnie w celu wyizolowania właściwości metabolizujących tłuszcz przy jednoczesnym minimalizowaniu szerszych efektów na oś hormonu wzrostu. Przeszedł znacząco bardziej rozległą historię badań klinicznych na ludziach niż ipamorelina, w tym wiele badań fazy 2 otyłości, choć kluczowe badanie kontrolne nie powtórzyło jej wcześniejszych odkryć dotyczących utraty wagi [6].
Żadne badanie nie porównało bezpośrednio AOD-9604 i ipamoreliny. Biorąc pod uwagę własne dane zwierzęce ipamoreliny sugerujące potencjalny efekt przyrostu tłuszczu, a nie jego utraty, omówiony we wcześniejszych artykułach tej serii, te dwa związki nie są wymienne dla celów związanych z wagą na podstawie obecnych dowodów.
Ograniczenia obecnych dowodów
Brak podwyższenia kortyzolu/prolaktyny przez ipamorelinę jest dobrze udokumentowany przez jej podstawowe badania farmakologiczne [4]. Ta przewaga selektywności nad heksareliną, GHRP-2 i GHRP-6 jest konsekwentnie wsparta w wielu recenzowanych badaniach na ludziach [4], [5].
Sygnał bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego MK-677 z jej badania złamania biodra jest prawdziwym, opublikowanym odkryciem, choć jego istotność poza tą konkretną starszą, wysokiego ryzyka populacją pozostaje otwartym pytaniem [3].
Żadne opublikowane badania nie porównują bezpośrednio ipamoreliny z HGH, IGF-1 LR3 czy AOD-9604 w badaniu porównawczym na ludziach. Wszystkie porównania w tym artykule opisują więc oddzielną bazę dowodową każdego związku, a nie potwierdzoną wydajność względną.
Zastrzeżenie
Ipamorelina, MK-677, heksarelina, GHRP-2, GHRP-6 i AOD-9604 nie są zatwierdzone przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA), Europejską Agencję Leków (EMA) ani żaden równoważny organ regulacyjny do żadnego ogólnego terapeutycznego czy związanego z wydajnością zastosowania u ludzi. Żaden z tych związków nie jest produkowany ani sprzedawany pod nadzorem jakości i bezpieczeństwa, jaki ma zastosowanie do zatwierdzonych farmaceutyków. Informacje w tym artykule opierają się na opublikowanych danych z badań klinicznych i badań farmakologicznych, i nie ustalają, że którykolwiek z tych związków jest bezpieczny czy skuteczny do ogólnego stosowania. Ten artykuł jest dostarczony wyłącznie do ogólnych celów edukacyjnych i informacyjnych, odzwierciedla stan opublikowanej literatury naukowej w chwili pisania i nie stanowi porady medycznej. Nic w tym artykule nie powinno być używane do wyboru, łączenia czy samodzielnego podawania żadnego z tych związków.
References
[1] Gobburu, J. V., Agersø, H., Jusko, W. J., & Ynddal, L. (1999). Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of ipamorelin, a growth hormone releasing peptide, in human volunteers. Pharmaceutical Research, 16(9), 1412–1416. https://doi.org/10.1023/a:1018955126402
[2] Beck, D. E., Sweeney, W. B., McCarter, M. D., & Ipamorelin 201 Study Group. (2014). Prospective, randomized, controlled, proof-of-concept study of the Ghrelin mimetic ipamorelin for the management of postoperative ileus in bowel resection patients. International Journal of Colorectal Disease, 29(12), 1527–1534. https://doi.org/10.1007/s00384-014-2030-8
[3] Adunsky, A., Chandler, J., Heyden, N., Lutkiewicz, J., Scott, B. B., Berd, Y., Liu, N., & Papanicolaou, D. A. (2011). MK-0677 (ibutamoren mesylate) for the treatment of patients recovering from hip fracture: A multicenter, randomized, placebo-controlled phase IIb study. Archives of Gerontology and Geriatrics, 53(2), 183–189. https://doi.org/10.1016/j.archger.2010.10.004
[4] Raun, K., Hansen, B. S., Johansen, N. L., Thøgersen, H., Madsen, K., Ankersen, M., & Andersen, P. H. (1998). Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue. European Journal of Endocrinology, 139(5), 552–561. https://doi.org/10.1530/eje.0.1390552
[5] Arvat, E., Ramunni, J., Bellone, J., Di Vito, L., Baffoni, C., Broglio, F., Deghenghi, R., Bartolotta, E., & Ghigo, E. (1997). The GH, prolactin, ACTH and cortisol responses to Hexarelin, a synthetic hexapeptide, undergo different age-related variations. European Journal of Endocrinology, 137(6), 635–642. https://doi.org/10.1530/eje.0.1370635
[6] Wittert, G. A., Hunter, C. E., Zsombor-Murray, E., et al. (2005). AOD9604, an orally active peptide for the treatment of obesity: Results of a phase 2b study. Diabetes, 54(Suppl. 1), A101.