MK-677 i ipamorelina obie podnoszą hormon wzrostu przez aktywację tego samego receptora greliny. Różnią się jednak w jeden natychmiast praktyczny sposób. MK-677 to związek małocząsteczkowy przyjmowany doustnie. Ipamorelina to peptyd, który musi być wstrzykiwany. MK-677 niesie też udokumentowany sygnał bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego z jej najbardziej rygorystycznego badania na ludziach, który nie ma odpowiednika w literaturze ipamoreliny.
Ipamorelin vs MK-677 — klíčové rozdíly
Kromě působení na stejný receptor jsou ipamorelin a MK-677 (ibutamoren) chemicky zcela odlišné typy sloučenin. Tento rozdíl vysvětluje většinu jejich praktických rozdílů. Ipamorelin je peptid, řetězec pěti aminokyselin. Proto se musí injekčně podávat, nikoli užívat perorálně. Jak bylo diskutováno v dřívějších článcích této série, peptidy tohoto druhy jsou obvykle rozloženy trávicími enzymy, než mohou být vniknout neporušené ze střeva [1].
Naproti tomu MK-677 je malá nepeptidová molekula. Právě tato odlišná chemická struktura jí umožňuje odolat trávení a být užívána ve formě perorální tablety nebo kapsule. To ji činí zásadně odlišnou od ipamorelinu v tom, jak se ve skutečnosti denně používá, přestože oba aktivují stejný grelinový receptor (GHS-R1a), aby stimulovaly uvolňování růstového hormonu.
Pokud jde o bezpečnostní data u lidí, tyto dvě látky se výrazně liší. Stojí za to brát to vážně a ne jako nějakou drobnou poznámku pod čarou.
Nejvýznamnější klinická studie ipamorelinu u lidí, studie fáze 2 u pacientů zotavujících se po operaci resekce střeva, prokázala míru nežádoucích účinků, která nebyla vyšší než u placeba během krátkého, sedmidenního, lékařsky sledovaného období léčby [2].
Naproti tomu nejpřísnější studie MK-677 na lidech byla studií fáze 2b u starších pacientů zotavujících se po zlomenině kyčle. Vyvolala konkrétní a závažné obavy ohledně bezpečnosti. Ačkoli MK-677 v souladu s očekáváním významně zvýšil hladinu IGF-1 ve srovnání s placebem, studie prokázala vyšší výskyt městnavého srdečního selhání ve skupině užívající léčivo — 6,5% — ve srovnání s placebem — 1,7%. Vlastní zveřejněná závěrečná zpráva studie popsala bezpečnostní profil léku v této populaci jako nepříznivý [3].
Je důležité poznamenat, že tento signál se objevil specificky u starších pacientů se zlomeninou kyčle, tedy v populaci se zvýšenou počáteční kardiovaskulární náchylností, a jeho význam pro jiné populace zůstává předmětem diskuse. Jedná se však o reálný, doložený nález bez přímé obdoby v literatuře o ipamorelinu hodnocené pro tuto sérii.
Obě sloučeniny mají také společnou důležitou úvahu. Základní mechanistický profil ipamorelinu stimuluje chuť k jídlu prostřednictvím ghrelinové dráhy, což je důležité pro každého, kdo užívá kteroukoli sloučeninu s cílem regulace hmotnosti. Ani jedna neprošla procesem regulačního schválení vyžadovaného pro všeobecné použití u lidí v žádné zemi.
| Čech | Ipamorelin | MK-677 (Ibutamoren) |
|---|---|---|
| Chemická třída | Peptid (pentapeptid) [4] | Nepeptidová malá molekula |
| Cesta aplikace | Vstřik (intravenózní v klinických studiích) [2] | Orální (tableta/kapsle) |
| Mechanismus | Agonista receptoru ghrelinu (GHS-R1a) [4] | Agonista receptoru grelinu (GHS-R1a) |
| Regulační status | Neschváleno FDA | Neschváleno úřadem FDA |
| Hodnotná studie na lidech | Studie fáze 2 ileu; nežádoucí příhody nezvýšené vs. placebo [2] | Studie fáze 2b zaměřená na zlomeniny kyčle; předčasně ukončena z důvodu signálu CHF (6,51 TP30T vs. 1,71 TP30T u placeba) [3] |
| Vliv na kortizol/prolaktin | Nezvyšuje výrazně ani jeden z nich, a to ani při vysokých dávkách [4] | Nebylo to souhrnem dostupných údajů z výzkumu |
| Status zákazu WADA | Ano (kategorie S2) | Ano |
Ipamorelin vs GHRP-2 a GHRP-6
V rámci širší skupiny agonistů receptoru ghrelinu ji původní základní studie ipamorelinu přímo porovnávaly s GHRP-2 a GHRP-6. Právě v tomto srovnání se jasně projevuje charakteristická vlastnost ipamorelinu. Tyto studie prokázaly, že všechny tři sloučeniny stimulovaly uvolňování růstového hormonu v testech na zvířatech s obecně srovnatelnou účinností. GHRP-6 i GHRP-2 však oba významně zvýšily hladiny ACTH a kortizolu, zatímco ipamorelin nikoli, a to ani při dávkách více než 200krát vyšších, než je nutné pro jeho účinek uvolňující růstový hormon [4].
Tato selektivita je základním, dobře dokumentovaným důvodem, proč je ipamorelin ve vědecké literatuře obecně považován za sofistikovanější sloučeninu než dřívější GHRP starší generace. Vyhnutí se nežádoucí reakci stresového hormonu vedle zamýšleného účinku růstového hormonu je považováno za farmakologicky přínosné.
Hexarelin, příbuzný a silnější hexapeptid ze stejné rodiny GHRP, tento kompromis ilustruje ještě zřetelněji. Recenzované studie na lidech opakovaně prokázaly, že heksarelina vyvolává silnější akutní stimulaci růstového hormonu než mnoho jiných GHRP. S tím však souvisí i dobře zdokumentovaný, výrazně větší nárůst ACTH a kortizolu. Tento účinek byl zkoumán zejména s ohledem na jeho klinický význam a bylo prokázáno, že se s věkem mění [5].
Tento vzorec v rodině GHRP, kde větší síla u některých sloučenin (hexarelin, GHRP-2, GHRP-6) obvykle doprovází větší nežádoucí odpověď kortizolu, zatímco ipamorelin vyměňuje část maximální síly za znatelně lepší selektivitu, je jedním z nejkonzistentnějších a nejlépe podložených objevů v celé této oblasti výzkumu.
Ipamorelin vs HGH, IGF-1 LR3 a AOD-9604
Přímý lidský růstový hormon (HGH) a ipamorelina fungují na základě fundamentálně odlišných přístupů, přestože oba nakonec zvyšují aktivitu růstového hormonu v těle. HGH dodává stálou, vnější dávku hormonu přímo. Ipamorelina stimuluje vlastní hypofýzu těla k uvolňování vlastního růstového hormonu, čímž vyvolává jeden samostatný puls, který dosahuje vrcholu přibližně 40 minut po podání a poté během několika hodin odezní [1]. Žádná publikovaná studie dosud přímo neporovnala ipamorelinu s HGH pro žádný konkrétní výsledek. Prohlásit jedno za lepší než druhé proto není podloženo současnými důkazy, ačkoliv rozdíl v přístupu – vnější hormon versus stimulovaná vlastní produkce – je dobře doložený a významný.
IGF-1 LR3 představuje ještě jiný, samostatný přístup. Namísto stimulace uvolňování růstového hormonu jako ipamorelin je modifikovanou, déle působící formou samotného IGF-1, podávanou přímo dále v řetězci než místo, kde působí ipamorelin. Žádné studie přímo porovnávající tyto dvě sloučeniny nebyly v této sérii identifikovány.
AOD-9604, který je podrobněji popsán v článcích věnovaných srovnání CJC-1295 v této sérii, je fragment růstového hormonu, konkrétně aminokyseliny 176–191, vyvinutý speciálně za účelem izolace vlastností podporujících odbourávání tuků při současném minimalizování širších účinků na osu růstového hormonu. Prošel výrazně rozsáhlejšími klinickými studiemi na lidech než ipamorelin, včetně mnoha studií fáze 2 zaměřených na obezitu, ačkoli klíčová kontrolovaná studie nepotvrdila jeho dřívější zjištění týkající se úbytku hmotnosti [6].
Žádná studie přímo neporovnala AOD-9604 a ipamorelin. Vzhledem k vlastním údajům ipamorelinu na zvířatech, které naznačují potenciální účinek přibírání tuku namísto jeho úbytku, jak bylo rozebráno v dřívějších článcích této série, nejsou tyto dvě látky na základě současných důkazů pro účely související s hmotností zaměnitelné.
Omezení současných důkazů
Absence zvýšení kortizolu/prolaktinu ipamorelinem je dobře doložena jeho základními farmakologickými studiemi [4]. Tato výhoda selektivity oproti hexarelinu, GHRP-2 a GHRP-6 je konzistentně podporována v mnoha recenzovaných studiích na lidech [4], [5].
Bezpečnostní kardiovaskulární signál přípravku MK-677 z jeho studie zlomeniny kyčle je skutečným, publikovaným zjištěním, ačkoliv jeho význam mimo tuto konkrétní starší vysoce rizikovou populaci zůstává otevřenou otázkou [3].
Žádné publikované studie nepřímo neporovnávají ipamorelin s HGH, IGF-1 LR3 nebo AOD-9604 v komparativní studii na lidech. Všechna srovnání v tomto článku proto popisují samostatnou důkazní základnu každé sloučeniny, nikoli potvrzenou relativní účinnost.
Zastrzeżenie
Ipamorelin, MK-677, hexarelin, GHRP-2, GHRP-6 a AOD-9604 nejsou schváleny Americkým úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA), Evropskou lékovou agenturou (EMA) ani žádným jiným srovnatelným regulačním orgánem pro žádné všeobecné terapeutické použití u lidí ani pro použití ke zlepšení výkonnosti. Žádná z těchto látek není vyráběna ani prodávána pod dohledem nad kvalitou a bezpečností, který se vztahuje na schválené léčivé přípravky. Informace v tomto článku vycházejí z publikovaných údajů z klinických a farmakologických studií a nestanovují, že by kterákoli z těchto látek byla bezpečná nebo účinná pro všeobecné použití. Tento článek je poskytován pouze pro všeobecné vzdělávací a informační účely, odráží stav publikované vědecké literatury v době psaní a nepředstavuje lékařskou pomoc. Nic v tomto článku by nemělo být používáno k výběru, kombinování nebo samopodávání žádné z těchto látek.
Odkazy
[1] Gobburu, J. V., Agersø, H., Jusko, W. J., & Ynddal, L. (1999). Farmakokinetické-farmakodynamické modelování ipamorelinu, peptidu uvolňujícího růstový hormon, u lidských dobrovolníků. Farmaceutický výzkum, 16(9), 1412–1416. https://doi.org/10.1023/a:1018955126402
[2] Beck, D. E., Sweeney, W. B., McCarter, M. D. & Ipamorelin 201 Study Group. (2014). Prospektivní, randomizovaná, kontrolovaná, koncepčně ověřující studie mimetika ghrelinu ipamorelinu pro léčbu pooperačního ileu u pacientů po resekci střeva. Mezinárodní časopis pro kolorektální onemocnění, 29(12), 1527–1534. https://doi.org/10.1007/s00384-014-2030-8
[3] Adunsky, A., Chandler, J., Heyden, N., Lutkiewicz, J., Scott, B. B., Berd, Y., Liu, N., & Papanicolaou, D. A. (2011). MK-0677 (ibutamoren mesylát) pro léčbu pacientů zotavujících se po zlomenině kyčle: Multicentrická, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze IIb. Archivy gerontologie a geriatrie, 53(2), 183–189. https://doi.org/10.1016/j.archger.2010.10.004
[4] Raun, K., Hansen, B. S., Johansen, N. L., Thøgersen, H., Madsen, K., Ankersen, M. & Andersen, P. H. (1998). Ipamorelin, první selektivní sekretagog růstového hormonu. European Journal of Endocrinology, 139(5), 552–561. https://doi.org/10.1530/eje.0.1390552
[5] Arvat, E., Ramunni, J., Bellone, J., Di Vito, L., Baffoni, C., Broglio, F., Deghenghi, R., Bartolotta, E., & Ghigo, E. (1997). The GH, prolactin, ACTH and cortisol responses to Hexarelin, a synthetic hexapeptide, undergo different age-related variations. European Journal of Endocrinology, 137(6), 635–642. https://doi.org/10.1530/eje.0.1370635
[6] Wittert, G. A., Hunter, C. E., Zsombor-Murray, E., et al. (2005). AOD9604, perorálně aktivní peptid pro léčbu obezity: Výsledky studie fáze 2b. Cukrovka, 54(Dod. 1), A101.