MK-677 in ipamorelina sproščata rastni hormon z aktivacijo istega grelinskega receptorja. Vendar pa se razlikujeta v enem takojšnjem praktičnem pogledu. MK-677 je majhna molekula, ki se jemlje peroralno. Ipamorelina je peptid, ki ga je treba injicirati. MK-677 nosi tudi dokumentiran srčno-žilni varnostni signal iz svoje najstrožje klinične študije na ljudeh, ki nima primerjave v literaturi o ipamorelinu.
Ipamorelin vs MK-677 – ključne razlike
Kljub delovanju na isti receptor sta ipamorelin in MK-677 (ibutamoren) kemično zelo različni vrsti spojin. Ta razlika pojasnjuje večino njunih praktičnih razlik. Ipamorelin je peptid, veriga petih aminoklasovin. Zato ga je treba injicirati in ne pogoltniti. Kot je bilo obravnavano v prejšnjih člankih te serije, prebavni encimi peptide te vrste na splošno razgradijo, preden se lahko v celoti absorbirajo iz črevesja [1].
MK-677 je v nasprotju s tem majhna nepeptidna molekula. Ta drugačna kemijska struktura je ravno tista, ki ji omogoča, da preživi prebavo in se jemlje kot peroralna tableta ali kapsula. Zaradi tega se bistveno razlikuje od ipamorelina glede tega, kako se dejansko uporablja vsak dan, čeprav oba aktivirata isti receptor za grelin (GHS-R1a), da bi spodbudila sproščanje rastnega hormona.
Glede varnostnih podatkov pri ljudeh se ti dve spojini znatno razlikujeta. To je vredno obravnavati resno in ne kot nepomembno opombo.
Najpomembnejše klinično preskušanje ipamorelina pri ljudeh, študija 2. faze pri bolnikih, ki okrevajo po operaciji resekcije črevesja, je pokazalo stopnjo neželenih učinkov, ki ni bila višja kot pri placebu v kratkem, sedemdnevnem, medicinsko nadzorovanem obdobju zdravljenja [2].
Najstrožja študija MK-677 na ljudeh pa je bila, za primerjavo, študija faze 2b pri starejših bolnikih, ki so se okrevali po zlomu kolka. Ta je povzročila konkretno in zaskrbljujočo varnostno skrb. Čeprav je MK-677 v skladu z načrtom znatno povečal raven IGF-1 v primerjavi s placebom, je študija pokazala višjo stopnjo kongestivnega srčnega popuščanja v skupini, ki je prejemala zdravilo — 6,5% — v primerjavi s placebom — 1,7%. V objavljenem zaključku študije je bil varnostni profil zdravila v tej populaciji opisan kot neugoden [3].
Pomembno je opozoriti, da se je ta signal pojavil specifično pri starejših bolnikih Z zlomom kolka, populaciji s povečano izhodiščno srčno-žilno dovzetnostjo, njegov pomen za druge populacije pa ostaja predmet razprav. Vendar pa gre za resnično, dokumentirano ugotovitev brez neposredne primerjave v literaturi o ipamorelinu, pregledani za to serijo.
Oba spojenia si delijo tudi pomemben razmislek. Osnovni mehanski profil ipamorelina spodbuja apetit prek poti grelina, kar je pomembno za vsakogar, ki uporablja katero koli spojino s cilji uravnavanja telesne teže. Nobeden ni zaključil postopka regulativne odobritve, potrebne za splošno uporabo pri ljudeh v kateri koli državi.
| Cecha | Ipamorelin | MK-677 (Ibutamoren) |
|---|---|---|
| Kemični razred | Peptid (pentapeptid) [4] | Nepeptidna majhna molekula |
| Pot uporabe | Injekcija (intravenska v kliničnih preskušanjih) [2] | Peroralno (tableta/kapsula) |
| Mehanizem | Agonist receptorja za grelin (GHS-R1a) [4] | Agonist receptorja za grelin (GHS-R1a) |
| Regulativni status | Od FDA neodobrena | Odobreno s strani FDA ni |
| Opazna študija na ljudeh | Klinično preskušanje 2. faze za pooperativni ileus; neželeni dogodki se niso razlikovali od placeba [2] | Študija faze 2b o zlomih kolka; predčasno prekinjena zaradi znaka srčnega popuščanja (6,51 TP30T v primerjavi z 1,71 TP30T pri placebu) [3] |
| Vpliv na kortizol/prolaktin | Ne prenaša pomembno nobenega od njiju, celo pri visokih odmerkih [4] | Ni bila povzetek dostopnih podatkov raziskav |
| Stanje prepovedi WADA | Da (kategorija S2) | Tak |
Ipamorelin vs. GHRP-2 in GHRP-6
Znotraj širše družine agonistov grelinskih receptorjev so izvirne temeljne raziskave ipamorelina neposredno primerjale z GHRP-2 in GHRP-6. Ta primerjava je točka, kjer postane jasna odločilna lastnost ipamorelina. Te študije so pokazale, da so vse tri spojine v poskusih na živalih spodbujale sproščanje rastnega hormona s splošno primerljivo močjo. Vendar pa sta GHRP-6 in GHRP-2 oba znatno povišala ACTH in kortizol, medtem ko ipamorelina tega ni storila, celo pri odmerkih, ki so bili več kot 200-krat višji od tistih, ki so potrebni za njen učinek sproščanja rastnega hormona [4].
Ta selektivnost je temeljni, dobro dokumentiran razlog, zakaj velja ipamorelin v znanstveni literaturi na splošno za bolj prefinjeno spojino kot tere starejše GHRP-je prejšnje generacije. Izogibanje neželenemu odzivu stresnega hormona poleg želenega učinka rastnega hormona velja za farmakološko ugodno.
Heksarelin, sorodni in močnejši heksapeptid iz iste družine GHRP, to kompromisno razmerje prikazuje še bolj očitno. Recenzirane raziskave na ljudeh so večkrat dokumentirale, da heksarelin povzroča močnejšo akutno stimulacijo rastnega hormona kot številni drugi GHRP-ji. Temu pa sledi dobro ugotovljen, znatno večji porast ACTH in kortizola. Ta učinek je bil specifično raziskan zaradi njegove klinične pomembnosti in se izkazalo, da se spreminja s starostjo [5].
Ta vzorec v družini GHRP, kjer večja moč pri nekaterih spojinah (heksarelin, GHRP-2, GHRP-6) ponavadi spremlja večji neželeni odziv kortizola, medtem ko ipamorelin žrtvuje del največje moči za opazno boljšo selektivnost, je ena najbolj doslednih in dobro podprtih ugotovitev na celotnem tem raziskovalnem področju.
Ipamorelin vs. HGH, IGF-1 LR3 in AOD-9604
Neposredni človeški rastni hormon (HGH) in ipamorelina delujeta na podlagi temeljno različnih pristopov, čeprav oba navsezadnje povečujeta aktivnost rastnega hormona v telesu. HGH neposredno dovaja stalen, zunanji odmerek hormona. Ipamorelina spodbuja lastno hipofizo v telesu, da sprosti lastni rastni hormon, kar sproži enoten, samostojen utrip, ki doseže vrhunec približno 40 minut po aplikaciji, nato pa v nekaj urah pojenja [1]. Nobena objavljena študija ni neposredno primerjala ipamoreline s HGH za noben specifičen rezultat. Razglasitev enega za boljšega od drugega zato ni podprta z trenutnimi dokazi, čeprav je razlika v pristopu – zunanji hormon versus stimulirana lastna proizvodnja – dobro dokumentirana in pomembna.
IGF-1 LR3 predstavlja še en, drugačen pristop. Namesto da bi spodbujal sproščanje rastnega hormona kot ipamorelin, je spremenjena, dolgotrajnejša oblika samega IGF-1, ki deluje dlje v verigi kot mesto delovanja ipamorelina. V tej seriji niso bile odkrite nobene študije, ki bi neposredno primerjale ti dve spojini.
AOD-9604, ki je podrobneje obravnavan v primerjalnih člankih o CJC-1295 v tej seriji, je fragment rastnega hormona, aminokisline 176–191, razvit posebej za izolat lastnosti presnove maščob ob zmanjšanju širših učinkov na os rastnega hormona. Skozi obsežnejšo zgodovino kliničnih raziskav na ljudi je šel kot ipamorelin, vključno s številnimi študijami debelosti faze 2, čeprav ključna kontrolna študija ni ponovila njegovih prejšnjih ugotovitev o izgubi teže [6].
Nobena študija ni neposredno primerjala AOD-9604 in ipamorelina. Glede na lastne podatke o ipamorelinu pri živalih, ki nakazujejo potencialni učinek pridobivanja maščobe namesto izgube, o čemer je bilo razpravljano v prejšnjih člankih te serije, ti dve spojini na podlagi trenutnih dokazov nista zamenljivi za namene, povezane s telesno težo.
Omejitve sedanjih dokazov
Pomanjkanje zvišanja kortizola/prolaktina s strani ipamorelina je dobro dokumentirano v njegovih temeljnih farmakoloških študijah [4]. To prednost selektywnosti pred heksarelinom, GHRP-2 in GHRP-6 dosledno podpirajo številne strokovno pregledane študije na ljudeh [4], [5].
Varnostni signal za srce in ožilje za MK-677 iz študije zloma kolka je resnično, objavljeno odkritje, čeprav njegova pomembnost zunaj te specifične starejše populacije z visokim tveganjem ostaja odprto vprašanje [3].
Nobena objavljena študija ne primerja neposredno ipamorelina s HGH, IGF-1 LR3 ali AOD-9604 v primerjalni študiji na ljudeh. Vse primerjave v tem članku zato opisujejo ločeno dokazno osnovo posamezne spojine in ne potrjene relativne učinkovitosti.
Zavrnitev odgovornosti
Ipamorelin, MK-677, heksarelin, GHRP-2, GHRP-6 in AOD-9604 niso odobreni s strani ameriške Agencije za hrano in zdravila (FDA), Evropske agencije za zdravila (EMA) ali katere koli enakovredne regulativne agencije za nobeno splošno terapevtsko ali z zmogljivostjo povezano uporabo pri ljudeh. Nobena od teh spojin ni proizvedena ali prodajana pod nadzorom kakovosti in varnosti, ki velja za odobrena zdravila. Informacije v tem članku temeljijo na objavljenih podatkih kliničnih in farmakoloških raziskav ter ne potrjujejo, da je katera koli od teh spojin varna ali učinkovita za splošno uporabo. Ta članek je na voljo izključno v splošne izobraževalne in informativne namene, odraža stanje objavljene znanstvene literature v času pisanja in ne predstavlja zdravstvenega nasveta. Nič v tem članku se ne sme uporabljati za izbiro, kombiniranje ali samostojno dajanje katere koli od teh spojin.
Reference
[1] Gobburu, J. V., Agersø, H., Jusko, W. J., & Ynddal, L. (1999). Farmakokinetično-farmakodinamično modeliranje ipamorelina, peptida, ki sprošča rastni hormon, pri zdravih prostovoljcih. Farmacevtske raziskave, 16(9), 1412–1416. https://doi.org/10.1023/a:1018955126402
[2] Beck, D. E., Sweeney, W. B., McCarter, M. D. & Ipamorelin 201 Study Group. (2014). Prospektivna, randomizirana, kontrolirana, konceptna študija Grelinskega mimetika ipamorelin za obvladovanje pooperativne atonije [ileusa] pri bolnikih po resekciji črevesja. International Journal of Colorectal Disease, 29(12), 1527–1534. https://doi.org/10.1007/s00384-014-2030-8
[3] Adunsky, A., Chandler, J., Heyden, N., Lutkiewicz, J., Scott, B. B., Berd, Y., Liu, N., in Papanicolaou, D. A. (2011). MK-0677 (ibutamoren mesilat) za zdravljenje bolnikov, ki okrevajo po zlomu kolka: multicentrična, randomizirana, s placebom nadzorovana študija faze IIb. Archives of Gerontology and Geriatrics, 53(2), 183–189. https://doi.org/10.1016/j.archger.2010.10.004
[4] Raun, K., Hansen, B. S., Johansen, N. L., Thøgersen, H., Madsen, K., Ankersen, M. & Andersen, P. H. (1998). Ipamorelin, prvo selektivno sredstvo za spodbujanje rastnega hormona. Evropski časopis za endokrinologijo, 139(5), 552–561. https://doi.org/10.1530/eje.0.1390552
[5] Arvat, E., Ramunni, J., Bellone, J., Di Vito, L., Baffoni, C., Broglio, F., Deghenghi, R., Bartolotta, E., & Ghigo, E. (1997). Odzivi rastnega hormona, prolaktina, ACTH in kortizola na heksarelin, sintetični heksapeptid, kažejo različne starostne spremembe. European Journal of Endocrinology, 137(6), 635–642. https://doi.org/10.1530/eje.0.1370635
[6] Wittert, G. A., Hunter, C. E., Zsombor-Murray, E., et al. (2005). AOD9604, peroralno aktiven peptid za zdravljenje debelosti: Rezultati klinične študije faze 2b. Diabetes, 54(Dopolnilo 1), A101.