MK-677 og ipamorelina øger begge væksthormon gennem aktivering af den samme ghrelin-receptor. De adskiller sig dog på én umiddelbart praktisk måde. MK-677 er en lavmolekylær forening, der tages oral. Ipamorelina er et peptid, som skal injiceres. MK-677 bærer også et dokumenteret kardiovaskulært sikkerhedssignal fra sit mest rigide humanstudie, som ikke har nogen modstykke i ipamorelina-litteraturen.
Ipamorelin vs MK-677 — de vigtigste forskelle
Selvom de virker på den samme receptor, er ipamorelin og MK-677 (ibutamoren) kemisk set meget forskellige typer forbindelser. Denne forskel forklarer de fleste af deres praktiske forskelle. Ipamorelin er et peptid, en kæde af fem aminosyrer. Derfor skal det injiceres i stedet for at sluges. Som diskuteret i tidligere artikler i denne serie, bliver peptider af denne type generelt nedbrudt af fordøjelsesenzymer, før de kan absorberes intakte fra tarmen [1].
MK-677 er til gengæld et lille, ikke-peptidholdigt molekyle. Denne anderledes kemiske struktur er netop det, der gør det muligt for det at modstå fordøjelsen og blive indtaget som en oral tablet eller kapsel. Dette gør det fundamentalt anderledes end ipamorelin med hensyn til, hvordan det faktisk bruges i dagligdagen, selvom begge aktiverer den samme ghrelin-receptor (GHS-R1a) for at stimulere frigivelsen af væksthormon.
Med hensyn til human sikkerhedsdata adskiller disse to stoffer sig betydeligt. Det er værd at tage alvorligt og ikke bare som en lille fodnote.
Det mest betydningsfulde kliniske forsøg med ipamorelin på mennesker, et fase 2-studie på patienter, der kom sig efter tarmresektionskirurgi, viste en bivirkningstakt, der ikke var højere end for placebo i den korte, syvdages, medicinsk overvågede behandlingsperiode [2].
Den mest omfattende undersøgelse af MK-677 på mennesker var derimod en fase 2b-undersøgelse blandt ældre patienter, der var i gang med at komme sig efter et hoftebrud. Den gav anledning til en konkret og bemærkelsesværdig sikkerhedsbekymring. Selvom MK-677 som forventet øgede IGF-1-niveauet markant i forhold til placebo, viste undersøgelsen en højere forekomst af kongestiv hjerteinsufficiens i behandlingsgruppen — 6,5% — sammenlignet med placebo — 1,7%. I selve den offentliggjorte konklusion fra undersøgelsen blev lægemidlets sikkerhedsprofil i denne population beskrevet som ugunstig [3].
Det er vigtigt at bemærke, at dette signal opstod specifikt hos ældre patienter med hoftebrud, en population med forhøjet kardiovaskulær sårbarhed ved baseline, og dets relevans for andre populationer forbliver til diskussion. Det er dog et reelt, dokumenteret fund uden direkte modstykke i den ipamorelin-litteratur, der blev gennemgået for denne serie.
Begge forbindelser deler også en vigtig overvejelse. Ipamorelins mekanistiske primærprofil stimulerer appetitten via ghrelin-vejen, hvilket er af betydning for enhver, der bruger en af forbindelserne med vægtstyring som mål. Ingen af dem har afsluttet den godkendelsesproces, der kræves til almindelig menneskelig brug i noget land.
| Tjekkisk | Ipamorelin | MK-677 (Ibutamoren) |
|---|---|---|
| Kemisk klasse | Peptid (pentapeptid) [4] | Ikke-peptid lille molekyle |
| Anvendelsesrute | Injektion (intravenøs i kliniske forsøg) [2] | Doustna (tablet/kapsel) |
| Mekanisme | Grelinreceptoragonist (GHS-R1a) [4] | Ghrelin-receptoragonist (GHS-R1a) |
| Regulatorisk status | Ikke godkendt af FDA | Ikke FDA-godkendt |
| Godkendelse af et studie på mennesker | Fase 2-studie af paralytisk ileus; ikke-forhøjede bivirkninger vs. placebo [2] | Fase 2b-undersøgelse af hoftebrud; afbrudt før tid på grund af tegn på hjerteinsufficiens (6,51 TP30T mod 1,71 TP30T for placebo) [3] |
| Effekt på kortisol/prolaktin | Det hæver ikke nogen af dem væsentligt, selv ved høje doser [4] | Det var ikke en samling af tilgængelige forskningsdata |
| Status for WADA-forbud | Tak (kategori S2) | Tak |
Ipamorelin vs. GHRP-2 og GHRP-6
Inden for den bredere familie af ghrelin-receptor-agonister sammenlignede ipamorelins originale basisforskning den direkte med GHRP-2 og GHRP-6. Det er her, ipamorelins definerende træk bliver tydeligt. Disse undersøgelser viste, at alle tre forbindelser stimulerede frigivelsen af væksthormon med generelt sammenlignelig styrke i dyreforsøg. GHRP-6 og GHRP-2 hævede dog begge ACTH og kortisol betydeligt, hvilket ipamorelina ikke gjorde, selv ved doser over 200 gange højere end dem, der var nødvendige for dens væksthormonfrigørende effekt [4].
Denne selektivitet er en grundlæggende, veldokumenteret årsag til, at ipamorelin i den videnskabelige litteratur generelt betragtes som en mere sofistikeret forening end de tidligere GHRP'er af ældre generation. At undgå uønsket stresshormonrespons ved siden af den tilsigtede væksthormoneffekt betragtes som farmakologisk fordelagtigt.
Hexarelin, et beslægtet og stærkere hexapeptid i den samme GHRP-familie, illustrerer dette kompromis endnu tydeligere. Fagfællebedømte menneskelige studier har gentagne gange dokumenteret, at hexarelin producerer en stærkere akut væksthormonstimulation end mange andre GHRP'er. Dette ledsages dog af en veldokumenteret, betydeligt større stigning i ACTH og cortisol. Denne effekt er blevet undersøgt specifikt på grund af dens kliniske betydning og har vist sig at ændre sig med alderen [5].
Dette mønster i GHRP-familien, hvor større styrke i visse forbindelser (hexarelin, GHRP-2, GHRP-6) har en tendens til at ledsage et større uønsket kortizolsvar, mens ipamorelin bytter noget af sin maksimale styrke for mærkbart bedre selektivitet, er en af de mest konsistente og godt understøttede opdagelser i hele dette forskningsområde.
Ipamorelin vs. HGH, IGF-1 LR3 og AOD-9604
Direkte humant væksthormon (HGH) og ipamorelin virker via fundamentalt forskellige tilgange, selvom begge ultimativt øger væksthormonaktiviteten i kroppen. HGH leverer en konstant, ekstern dosis af hormonet direkte. Ipamorelin stimulerer kroppens egen hypofyse til at frigive sit eget væksthormon, hvilket udløser en enkelt, selvstændig puls, der når et peak cirka 40 minutter efter administration og derefter aftager over et par timer [1]. Ingen publicerede studier har direkte sammenlignet ipamorelin med HGH for nogen specifik effekt. At erklære den ene for bedre end den anden er derfor ikke understøttet af den nuværende evidens, selvom forskellen i tilgang – eksternt hormon versus stimuleret, egen produktion – er veldokumenteret og betydelig.
IGF-1 LR3 repræsenterer endnu en, særskilt tilgang. I stedet for at stimulere frigivelsen af væksthormon som ipamorelin, er det en modificeret, langtidsvirkende form af selve IGF-1, der administreres længere nede i kæden end det sted, hvor ipamorelin virker. Ingen studier, der direkte sammenligner de to stoffer, er blevet identificeret i denne serie.
AOD-9604, som er omtalt mere detaljeret i sammenligningsartiklerne om CJC-1295 i denne serie, er et væksthormonfragment, aminosyrer 176–191, udviklet specifikt til at isolere de fedtforbrændende egenskaber, samtidig med at de bredere virkninger på væksthormonaksen minimeres. Det har gennemgået en betydeligt mere omfattende historie af kliniske studier på mennesker end ipamorelin, herunder adskillige fase 2-fedmeforsøg, selvom et centralt kontrolforsøg ikke gentog dets tidligere vægttabsresultater [6].
Ingen undersøgelse har direkte sammenlignet AOD-9604 og ipamorelin. I betragtning af ipamorelins egne dyredata, der antyder en potentiel effekt af fedtforøgelse frem for fedttab, som diskuteret i tidligere artikler i denne serie, kan de to forbindelser ikke udskiftes i vægtrelaterede øjemed på baggrund af de nuværende evidenser.
Begrænsninger af de nuværende beviser
Mangelen på stigning i kortizol/prolaktin ved brug af ipamorelin er veldokumenteret af dens grundlæggende farmakologiske studier [4]. Denne fordel i selektivitet over for hexarelin, GHRP-2 og GHRP-6 understøttes konsekvent i adskillige fagfællebedømte studier på mennesker [4], [5].
Det kardiovaskulære sikkerhedssignal for MK-677 fra dens hoftebrudssstudie er et reelt, publiceret fund, selvom dets relevans uden for denne specifikke ældre, højrisikopopulation forbliver et åbent spørgsmål [3].
Ingen publicerede studier sammenligner direkte ipamorelin med HGH, IGF-1 LR3 eller AOD-9604 i et komparativt forsøg på mennesker. Alle sammenligninger i denne artikel beskriver derfor den separate evidensbase for hvert stof og ikke en bekræftet relativ ydeevne.
Ansvarsfraskrivelse
Ipamorelin, MK-677, hexarelin, GHRP-2, GHRP-6 og AOD-9604 er ikke godkendt af den amerikanske fødevare- og lægemiddelstyrelse (FDA), Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) eller nogen tilsvarende regulerende myndighed til nogen generel terapeutisk eller præstationsrelateret anvendelse til mennesker. Ingen af disse forbindelser er produceret eller solgt under den kvalitets- og sikkerhedsovervågning, der gælder for godkendte lægemidler. Oplysningerne i denne artikel er baseret på offentliggjorte data fra kliniske forsøg og farmakologiske studier og fastslår ikke, at nogen af disse forbindelser er sikre eller effektive til generel brug. Denne artikel leveres udelukkende til generelle uddannelsesmæssige og informationsmæssige formål, afspejler tilstanden i den offentliggjorte videnskabelige litteratur på tidspunktet for skrivningen og udgør ikke medicinsk rådgivning. Intet i denne artikel bør bruges til at vælge, kombinere eller selvadministrere nogen af disse forbindelser.
Referencer
[1] Gobburu, J. V., Agersø, H., Jusko, W. J., & Ynddal, L. (1999). Farmakokinetisk-farmakodynamisk modellering af ipamorelin, et væksthormonfrigørende peptid, hos frivillige forsøgspersoner. Farmaceutisk Forskning, 16(9), 1412–1416. https://doi.org/10.1023/a:1018955126402
[2] Beck, D. E., Sweeney, W. B., McCarter, M. D., & Ipamorelin 201 Study Group. (2014). Prospektiv, randomiseret, kontrolleret, proof-of-concept-undersøgelse af ghrelin-mimetikum ipamorelin til håndtering af postoperativ ileus hos patienter med tarmresektion. International Journal of Colorectal Disease, 29(12), 1527–1534. https://doi.org/10.1007/s00384-014-2030-8
[3] Adunsky, A., Chandler, J., Heyden, N., Lutkiewicz, J., Scott, B. B., Berd, Y., Liu, N., & Papanicolaou, D. A. (2011). MK-0677 (ibutamorenmesylat) til behandling af patienter, der kommer sig efter hoftefractur: Et multicenter, randomiseret, placebokontrolleret fase IIb-studie. Arkiver for Gerontologi og Geriatri, 53(2), 183–189. https://doi.org/10.1016/j.archger.2010.10.004
[4] Raun, K., Hansen, B. S., Johansen, N. L., Thøgersen, H., Madsen, K., Ankersen, M. & Andersen, P. H. (1998). Ipamorelin, den første selektive væksthormonfrigører. European Journal of Endocrinology, 139(5), 552–561. https://doi.org/10.1530/eje.0.1390552
[5] Arvat, E., Ramunni, J., Bellone, J., Di Vito, L., Baffoni, C., Broglio, F., Deghenghi, R., Bartolotta, E., & Ghigo, E. (1997). GH-, prolaktin-, ACTH- og kortisolresponsen på Hexarelin, et syntetisk hexapeptid, gennemgår forskellige aldersrelaterede variationer. European Journal of Endocrinology, 137(6), 635–642. https://doi.org/10.1530/eje.0.1370635
[6] Wittert, G. A., Hunter, C. E., Zsombor-Murray, E., et al. (2005). AOD9604, et oralt aktivt peptid til behandling af fedme: Resultater af et fase 2b-studie. Diabetes, 54(Tillæg 1), A101.