Ipamorelin har faktiske, direkte farmakokinetiske data på mennesker, der tester intranasal administration. Dette er et reelt skelneepunkt fra mange andre peptider, der diskuteres i denne serie. De samme undersøgelser viste imidlertid, at intranasal tilførsel er væsentligt mindre effektiv end injektion. Ingen tilsvarende undersøgelser på mennesker findes for kapsel- eller orale tabletformer, som ville støde på det samme fundamentale problem med fordøjelsesnedbrydning, der er fælles for peptider generelt.
Ipamorelin nasespray
I modsætning til CJC-1295, for hvilket der ikke foreligger en specifik undersøgelse af biotilgængeligheden ved nasal indgivelse, er ipamorelin faktisk blevet testet direkte ved nasal indgivelse i farmakokinetiske undersøgelser, der ligner de, der udføres på mennesker. Dette gør det til et område, der er solidt underbygget af beviser, og ikke ren spekulation. En farmakokinetisk undersøgelse, der specifikt sammenlignede ipamorelin med andre beslægtede peptidbaserede væksthormonstimulatorer, viste, at ipamorelins biotilgængelighed efter intranasal administration var ca. 20%. Det betyder, at cirka en femtedel af den indgivne dosis nåede den systemiske cirkulation sammenlignet med en injektion [1].
Dette er et reelt og nyttigt datapunkt. Det er dog vigtigt at forstå, hvad det fortæller os. 20% er et markant lavere absorptionsindeks sammenlignet med injektion. De samme undersøgelser viste, at flere strukturelt beslægtede forbindelser, der blev testet i disse undersøgelser, opnåede højere intranasal biotilgængelighed, tættere på 50%. Dette tyder på, at ipamorelins kemiske struktur kan gøre det relativt mindre effektivt til at passere næseslimhinden end nogle af dets nære kemiske slægtninge [1].
Denne opdagelse demonstrerer, at den nasale absorption af denne generelle familie af peptider er biologisk reel og måkbar. Den betyder dog også, at en næsespray forventes at levere en betydeligt mindre aktiv dosis til blodbane end en tilsvarende mængde givet ved injektion, baseret på disse specifikke offentliggjorte undersøgelser.
Det er værd at bemøde, at denne farmakokinetiske undersøgelse målte optagelsen i blodbanean – ikke nødvendigvis det resulterende væksthormonsvar eller et eller andet downstream klinisk resultat af den konkrete intranasale anvendelse. Så selvom selve biotilgængelighedstallet er veldokumenteret, er dets praktiske betydning for hormonsvaret efter brug af en nasal spray i et reelt produkt ikke blevet bekræftet særskilt ved yderligere studier.
Ipamorelin orale kapsler, tabletter og piller
Ipamorelin, som et peptid opbygget af en kæde på fem aminosyrer, ville forventes at støde på den samme fundamentale barriere, som påvirker peptidlægemidler som kategori ved indtagelse. Fordøjelsesenzymer i mave og tarm, kombineret med det stærkt sure miljø i maven, nedbryder generelt peptider, før de kan absorberes intakte. Selv fragmenter, der overlever, møder en dårlig optagelse gennem tarmvæggen på grund af deres størrelse og kemiske egenskaber [2]. Dette er et veletableret, generelt princip inden for farmaceutisk peptidvidenskab og ikke en markedsføringsspecifik påstand. Ingen publicerede farmakokinetiske studier identificeret i disse undersøgelser har målt den orale biotilgængelighed af ipamorelin specifikt for at bekræfte eller afkræfte, hvor alvorligt denne barriere gælder for den i praksis.
Som diskuteret i forbindelse med CJC-1295 andre steder i denne serie, har opnåelsen af betydelig oral aktivitet for denne generelle klasse af forbindelser historisk set krævet målrettet kemisk re-engineering. Et beslægtet, men strukturelt distinkt molekyle, der blev udviklet specifikt til at modstå fordøjelse ved modifikation af det primære peptid-skelet, opnåede sand oral biotilgængelighed i dyreforsøg. Dette involverede imidlertid en helt anden, specialdesignet forbindelse – ikke standard ipamorelin i sig selv [3].
På baggrund af denne kombination af de generelle principper inden for peptidfarmakologi og manglen på en specifik undersøgelse af oral biotilgængelighed for umodificeret ipamorelin, kan man ikke forvente, at orale kapsler, tabletter eller piller indeholdende det standardiserede ipamorelin-peptid pålideligt vil levere en effektiv, intakt dosis til den systemiske cirkulation. Der findes ingen kliniske beviser, der understøtter orale former som en etableret, effektiv indgivelsesvej for netop dette stof.
Pen-injektorer og injektionsudstyr til Ipamorelin
Hvad angår nålestørrelsen til injektionsbrug, har kliniske forsøg med ipamorelin anvendt intravenøs infusion snarere end selvadministreret subkutan injektion [4], [5]. Dette betyder, at ingen publicerede studier specificerer nålestørrelsen eller -længden anvendt i en kontekst af selvadministreret injektion, da dette er en praktisk, klinisk detalje, der er relevant for hjemmeadministration og ikke en videnskabelig opdagelse rapporteret i de resulterende forskningsartikler. Som en generel baggrund gældende for subkutane peptidinektioner bredt set, ikke specifikt for ipamoresstudier, er almindeligt anvendte nåle til dette generelle formål typisk korte og tynde. De er ofte i intervallet 29 til 31 gauge og med en længde på ca. 4 til 8 millimeter. Dette afspejler standardpraksis for at nå det subkutane fedtvævslag uden at trænge dybere ind i musklen. Dette er en generel injektionskonvention udledt af bredere praksisser for administration af peptider og insulin — ikke en valideret anbefaling knyttet specifikt til ipamorelins studier eller et pen-enhedsprodukt.
Hvad angår pen-typenheder specifikt til ipamorelin, har ingen af de peer-reviewede undersøgelser, der er identificeret i denne serie, vurderet en sådan enhed til dette stof. Som beskrevet for CJC-1295 andetsteds i denne serie er en „pen” blot en alternativ indgivelsesmekanisme for den samme grundlæggende peptidopløsning og ikke en separat, særskilt undersøgt formulering.
Begrænsninger af de nuværende beviser
Den nasale biotilgængelighed af ipamorelin, der ligger på ca. 20%, er faktisk dokumenteret gennem direkte farmakokinetiske undersøgelser. Dette gør den til en af de bedst karakteriserede indgivelsesmåder, der er omtalt i denne serie [1]. Det er dog værd at bemærke, at dette tal beskriver optagelsen i blodbanen og ikke et bekræftet hormonelt eller klinisk resultat specifikt for næsesprayprodukter.
De orale kapsler og tabletter er ikke underbygget af nogen specifikke undersøgelser af biotilgængelighed. De generelle principper inden for peptidfarmakologi tyder på, at de ville blive nedbrudt i betydelig grad, inden de optages [2]. Oplysningerne om nålestørrelse og injektionsudstyr afspejler den generelle praksis ved administration af peptider generelt og ikke validerede undersøgelser, der er specifikke for ipamorelin.
Ansvarsfraskrivelse
Ipamorelin er ikke godkendt af den amerikanske fødevare- og lægemiddeladministration (FDA), Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) eller nogen tilsvarende regulerende myndighed til nogen form for anvendelse til mennesker, i nogen form for indgivelse, herunder næsespray, orale kapsler, tabletter eller injektioner. Det er ikke fremstillet eller solgt under den kvalitets- og sikkerhedsovervågning, der gælder for godkendte lægemidler. Oplysningerne i denne artikel er baseret på offentliggjort farmakokinetisk forskning og generelle principper for peptidfarmakologi og fastslår ikke, at nogen specifik administrationsform er sikker eller effektiv til almän brug. Denne artikel leveres udelukkende til generelle uddannelsesmæssige og informationsformål, afspejler tilstanden i den offentliggjorte videnskabelige litteratur på tidspunktet for skrivningen og udgør ikke medicinsk rådgivning. Den udgør ikke en instruktion i indgivelse, og intet heri bør fortolkes som en anbefaling om at bruge, skaffe eller indgive ipamorelin i nogen form.
Referencer
[1] Johansen, P. B., Hansen, K. T., Andersen, J. V., & Johansen, N. L. (1998). Farmakokinetisk evaluering af ipamorelin og andre peptidale væksthormonsekretagoger med vægt på nasal absorption. Xenobiotika, 28(11), 1083–1092. https://doi.org/10.1080/004982598238976
[2] Chen, G., Kang, W., Li, W., Chen, S., & Gao, Y. (2022). Oral indgivelse af protein- og peptidlægemidler: Fra ikke-specifikke formuleringstilgange til strategier for målretning mod tarmceller. Theranostik, 12(3), 1419–1439. https://doi.org/10.7150/thno.61747
[3] Hansen, B. S., Raun, K., Nielsen, K. K., Johansen, P. B., Hansen, T. K., Peschke, B., Lau, J., Andersen, P. H., & Ankersen, M. (1999). Farmakologisk karakterisering af et nyt oralt GH-sekretagog, NN703. European Journal of Endocrinology, 141(2), 180–189. https://doi.org/10.1530/eje.0.1410180
[4] Gobburu, J. V., Agersø, H., Jusko, W. J., & Ynddal, L. (1999). Farmakokinetisk-farmakodynamisk modellering af ipamorelin, et væksthormonfrigørende peptid, hos frivillige forsøgspersoner. Farmaceutisk Forskning, 16(9), 1412–1416. https://doi.org/10.1023/a:1018955126402
[5] Beck, D. E., Sweeney, W. B., McCarter, M. D., & Ipamorelin 201 Study Group. (2014). Prospektiv, randomiseret, kontrolleret, proof-of-concept-undersøgelse af ghrelin-mimetikum ipamorelin til håndtering af postoperativ ileus hos patienter med tarmresektion. International Journal of Colorectal Disease, 29(12), 1527–1534. https://doi.org/10.1007/s00384-014-2030-8