Ipamorelin heeft echte, directe farmacokinetische gegevens bij mensen die intranasale toediening testen. Dit is werkelijk een onderscheidend kenmerk ten opzichte van veel andere peptiden die in deze serie worden besproken. Dezelfde onderzoeken toonden echter aan dat intranasale toediening aanzienlijk minder effectief is dan injectie. Er bestaan geen vergelijkbare onderzoeken bij mensen voor orale capsules of tabletten, die zouden kampen met hetzelfde fundamentele probleem van afbraak in de spijsvertering, zoals dat bij peptiden in het algemeen het geval is.
Ipamorelin neusspray
In tegenstelling tot CJC-1295, waarvoor geen specifiek onderzoek naar de nasale biologische beschikbaarheid is uitgevoerd, is ipamoreline daadwerkelijk rechtstreeks via de neus getest in gecontroleerde, op de mens afgestemde farmacokinetische onderzoeken. Hierdoor is dit een gebied dat daadwerkelijk door bewijs wordt ondersteund, en geen pure speculatie. Een farmacokinetisch onderzoek waarin ipamoreline specifiek werd vergeleken met andere verwante peptidale groeihormoonstimulatoren, toonde aan dat de biologische beschikbaarheid van ipamoreline na intranasale toediening ongeveer 20% bedroeg. Dit betekent dat ongeveer een vijfde van de toegediende dosis in de systemische bloedsomloop terechtkwam, in vergelijking met een injectie [1].
Dit is een betrouwbaar en bruikbaar gegevenspunt. Het is echter belangrijk om te begrijpen wat het ons vertelt. 20% is een aanzienlijk lagere absorptiegraad in vergelijking met een injectie. Uit hetzelfde onderzoek bleek dat enkele structureel verwante verbindingen die in deze studies werden getest, een hogere intranasale biologische beschikbaarheid bereikten, dichter bij 50%. Dit wijst erop dat de chemische structuur van ipamoreline ervoor kan zorgen dat het relatief minder effectief is bij het passeren van het neusslijmvlies dan sommige van zijn naaste chemische verwanten [1].
Deze ontdekking toont aan dat nasale absorptie van deze algemene familie van peptiden biologisch reëel en meetbaar is. Het betekent echter ook dat een nasale spray waarschijnlijk een veel lagere actieve dosis aan de bloedbaan zou afleveren dan een equivalente hoeveelheid die per injectie wordt toegediend, gebaseerd op deze specifieke gepubliceerde studies.
Het is vermeldenswaard dat dit farmacokinetische onderzoek de absorptie in de bloedbaan mat – niet noodzakelijkerwijs de daaruit voortvloeiende groeihormoonrespons of enig klinisch resultaat van nasaal gebruik in het bijzonder. Dus hoewel het getal van de biologische beschikbaarheid zelf goed gedocumenteerd is, is de praktische betekenis ervan voor de hormonale respons na nasaal spraygebruik in een daadwerkelijk product niet afzonderlijk bevestigd door aanvullend onderzoek.
Ipamorelin capsules, tabletten en pillen
Ipamorelin, als peptide opgebouwd uit een ketting van vijf aminozuren, zou tegen dezelfde fundamentele barrière aanlopen die peptydmedicijnen als categorie ondervindt bij orale inname. Spijsverteringsenzymen in de maag en darmen, in combinatie met het zeer zure maagmilieu, breken peptiden over het algemeen af voordat ze intact kunnen worden opgenomen. Zelfs fragmenten die dit overleven, ondervinden een slechte opname door de darmwand vanwege hun grootte en chemische eigenschappen [2]. Dit is een gevestigde, algemene regel in de peptidefarmacologie, en geen marketing-specifieke claim. Geen gepubliceerd farmacokinetisch onderzoek dat in dit onderzoek is geïdentificeerd, heeft de orale biologische beschikbaarheid van ipamorelin specifiek gemeten om te bevestigen of te weerleggen hoe ernstig deze barrière in de praktijk voor dit middel geldt.
Zoals elders in deze serie wordt besproken met betrekking tot CJC-1295, vereiste het bereiken van aanzienlijke orale activiteit voor deze algemene klasse van verbindingen historisch gezien opzettelijke chemische herontwerp. Een gerelateerde, maar structureel onderscheiden molecuul, dat specifiek is ontwikkeld om vertering te weerstaan door een modificatie van het kernpeptideskelet, heeft in dierproeven een echte orale biologische beschikbaarheid bereikt. Dit betrof echter een geheel andere, speciaal ontworpen verbinding — niet standaard ipamoreline zelf [3].
Op basis van deze combinatie van algemene principes van de peptidenfarmacologie en het ontbreken van specifiek onderzoek naar orale biologische beschikbaarheid voor niet-gemodificeerde ipamoreline, zouden orale capsules, tabletten of pillen die standaard ipamorelinepeptide bevatten naar verwachting geen betrouwbare levering van een effectieve, intacte dosis aan de systemische circulatie opleveren. Geen klinisch bewijs ondersteunt orale vormen als een gevestigde, effectieve route voor deze specifieke verbinding.
Pen en injectieapparaten voor Ipamorelin
Wat betreft de naaldmaat voor injectie, klinische onderzoeken met ipamorelin maakten gebruik van intraveneuze infusie, geen op zichzelf staande subcutane injectie [4], [5]. Dit betekent dat er geen gepubliceerd onderzoek is dat specifiek de naaldmaat of lengte specificeert die bij een op zichzelf staande injectie wordt gebruikt, aangezien dit een praktisch, klinisch detail is dat relevant is voor zelfbeheer, en geen wetenschappelijke ontdekking die in de resultaten van onderzoeksartikelen wordt gerapporteerd. Als algemene achtergrond die van toepassing is op subcutane peptide-injecties in het algemeen, niet specifiek voor ipamorelin-studies, zijn de algemeen gebruikte naalden voor dit algemene doel doorgaans kort en dun. Ze zijn vaak in het bereik van 29 tot 31 gauge en ongeveer 4 tot 8 millimeter lang. Dit weerspiegelt de standaardpraktijk om de subcutane vetweefsellaag te bereiken zonder dieper in de spier te dringen. Dit is een algemene injectieconventie die is afgeleid van bredere praktijken voor het toedienen van peptiden en insuline - geen gevalideerde aanbeveling die specifiek verband houdt met ipamorelin-onderzoeken of een pen-apparaatproduct.
Wat betreft pen-apparaten specifiek voor ipamoreline, hebben geen van de geïdentificeerde beoordeelde onderzoeken in deze serie een dergelijk apparaat voor deze verbinding geëvalueerd. Zoals besproken voor CJC-1295 elders in deze serie, is een „pen” eenvoudigweg een alternatief toedieningsmechanisme voor dezelfde onderliggende peptideoplossing, en niet een afzonderlijke, afzonderlijk onderzochte formulering.
Beperkingen van het huidige bewijs
De nasale biologische beschikbaarheid van ipamoreline, die ongeveer 20% bedraagt, is daadwerkelijk aangetoond door directe farmacokinetische onderzoeken. Dit maakt het tot een van de beter gekarakteriseerde toedieningswijzen die in deze reeks worden besproken [1]. Het is echter belangrijk op te merken dat dit cijfer de opname in de bloedbaan beschrijft, en niet het bevestigde hormonale of klinische resultaat van specifiek neussprayproducten.
De doseringsvormen voor capsules en tabletten voor oraal gebruik worden niet ondersteund door specifiek onderzoek naar de biologische beschikbaarheid. Algemene principes van de farmacologie van peptiden suggereren dat ze aanzienlijke afbraak zouden ondergaan vóór absorptie [2]. Informatie over de naaldgrootte en injectieapparaten weerspiegelt de algemene praktijk bij de toediening van peptiden, en niet gevalideerde onderzoeken die specifiek zijn voor ipamoreline.
Disclaimer
Ipamoreline is niet goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA), het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) of een vergelijkbare regelgevende instantie voor enig gebruik bij mensen, in welke toedieningsvorm dan ook, inclusief neusspray, orale capsules, tabletten of injecties. Het wordt niet geproduceerd of verkocht onder de kwaliteits- en veiligheidscontroles die van toepassing zijn op goedgekeurde farmaceutica. De informatie in dit artikel is gebaseerd op gepubliceerde farmacokinetische onderzoeken en algemene principes van de peptidpharmacologie, en stelt niet dat enige specifieke toedieningsvorm veilig of effectief is voor algemeen gebruik. Dit artikel is uitsluitend bedoeld voor algemene educatieve en informatieve doeleinden, weerspiegelt de stand van de gepubliceerde wetenschappelijke literatuur op het moment van schrijven en vormt geen medisch advies. Het vormt geen instructie voor toediening en niets daarin mag worden geïnterpreteerd als een aanbeveling om ipamoreline in welke vorm dan ook te gebruiken, te verkrijgen of toe te dienen.
Referenties
[1] Johansen, P. B., Hansen, K. T., Andersen, J. V., & Johansen, N. L. (1998). Farmacokinetische evaluatie van ipamorelin en andere peptidyl groeihormoon secretagogen met nadruk op nasale absorptie. Xenobiotica, 28(11), 1083–1092. https://doi.org/10.1080/004982598238976
[2] Chen, G., Kang, W., Li, W., Chen, S., & Gao, Y. (2022). Orale toediening van eiwit- en peptidegeneesmiddelen: van niet-specifieke formulatiebenaderingen tot darmcelgerichte strategieën. Theranostics, 12(3), 1419–1439. https://doi.org/10.7150/thno.61747
[3] Hansen, B. S., Raun, K., Nielsen, K. K., Johansen, P. B., Hansen, T. K., Peschke, B., Lau, J., Andersen, P. H., & Ankersen, M. (1999). Farmacologische karakterisering van een nieuw oraal GH-secretagoog, NN703. European Journal of Endocrinology, 141(2), 180–189. https://doi.org/10.1530/eje.0.1410180
[4] Gobburu, J. V., Agersø, H., Jusko, W. J., & Ynddal, L. (1999). Farmacokinetische-farmacodynamische modellering van ipamorelin, een groeihormoonvrijmakend peptide, bij menselijke vrijwilligers. Farmaceutisch onderzoek, 16(9), 1412–1416. https://doi.org/10.1023/a:1018955126402
[5] Beck, D. E., Sweeney, W. B., McCarter, M. D., & Ipamorelin 201 Study Group. (2014). Prospectieve, gerandomiseerde, gecontroleerde, proof-of-concept studie van de ghrelinemimeticum ipamorelin voor de behandeling van postoperatieve ileus bij patiënten die darmresecties hebben ondergaan. International Journal of Colorectal Disease, 29(12), 1527–1534. https://doi.org/10.1007/s00384-014-2030-8