MK-677 och ipamorelin höjer båda tillväxthormonet genom att aktivera samma ghrelinreceptor. De skiljer sig dock åt på ett omedelbart praktiskt sätt. MK-677 är en småmolekylär förening som tas oralt. Ipamorelin är en peptid som måste injiceras. MK-677 bär också på en dokumenterad säkerhetssignal för hjärt-kärlsystemet från dess mest rigorösa humanstudie, som saknar motsvarighet i ipamorelinets litteratur.
Ipamorelin vs MK-677 — de viktigaste skillnaderna
Trots att de verkar på samma receptor är ipamorelin och MK-677 (ibutamoren) kemiskt sett mycket olika typer av föreningar. Denna skillnad förklarar de flesta av deras praktiska skillnader. Ipamorelin är en peptid, en kedja av fem aminosyror. Därför måste den injiceras snarare än sväljas. Som diskuterats i tidigare artiklar i denna serie bryts peptider av detta slag generellt ner av matsmältningsenzymer innan de kan tas upp intakta från tarmen [1].
MK-677 är däremot en liten, icke-peptidisk molekyl. Denna annorlunda kemiska struktur är exakt det som gör att den klarar matsmältningen och kan tas som en tablett eller oral kapsel. Detta gör den fundamentalt skiljaktig från ipamorelin när det gäller hur den faktiskt används i vardagen, trots att båda aktiverar samma grelinreceptor (GHS-R1a) för att stimulera frisättningen av tillväxthormon.
När det gäller säkerhetsdata för människor skiljer sig dessa två ämnen åt avsevärt. Det är värt att ta detta på allvar och inte som en mindre parentes.
Den mest betydelsefulla kliniska studien på människor med ipamorelin, en fas 2-studie på patienter som återhämtar sig efter tarmresektion, visade en biverkningsfrekvens som inte var högre än för placebo under den korta, sjudagars, medicinskt övervakade behandlingsperioden [2].
Den mest rigorösa studien av MK-677 på människor var däremot en fas 2b-studie på äldre patienter som återhämtade sig efter en höftfraktur. Den gav upphov till en konkret och anmärkningsvärd säkerhetsrisk. Även om MK-677, i enlighet med förväntningarna, ökade IGF-1-nivåerna avsevärt jämfört med placebo, visade studien en högre förekomst av hjärtsvikt i behandlingsgruppen – 6,5% — jämfört med placebo — 1,7%. I den publicerade slutsatsen från studien beskrevs läkemedlets säkerhetsprofil i denna population som ogynnsam [3].
Det är viktigt att notera att denna signal uppstod specifikt hos äldre patienter med höftfraktur, en population med förhöjd kardiovaskulär baslinjekänslighet, och dess relevans för andra populationer är fortfarande omdiskuterad. Det är dock ett verkligt, dokumenterat fynd utan direkt motsvarighet i litteraturen för ipamorelin som granskats för denna serie.
Båda substanserna delar också ett viktigt övervägande. Ipamorelins grundläggande mekanistiska profil stimulerar aptiten via ghrelin-vägen, vilket är relevant för alla som använder någon av substanserna i viktkontrollsyfte. Ingen av dem har slutfört den regulatoriska godkännandeprocess som krävs för allmän användning på människor i något land.
| Tjeckien | Ipamorelin | MK-677 (Ibutamoren) |
|---|---|---|
| Kemisk klass | Peptid (pentapeptid) [4] | Icke-peptidisk liten molekyl |
| Applikationsväg | Injektion (intravenös i kliniska prövningar) [2] | Doustnie (tablett/kapsel) |
| Mekanism | Grelinreceptoragonist (GHS-R1a) [4] | Grelinreceptoragonist (GHS-R1a) |
| Regulatorisk status | Inte godkänd av FDA | FDA-ej godkänd |
| God observation på människor | Fas 2-studie om paralytisk ileus; biverkningar ej förhöjda vs. placebo [2] | Fas 2b-studie av höftfrakturer; avbröts i förtid på grund av tecken på hjärtsvikt (6,51 TP30T jämfört med 1,71 TP30T för placebo) [3] |
| Effekt på kortisol/prolaktin | Den höjer inte markant någon av dem, inte ens vid höga doser [4] | Det var inte en sammanställning av tillgängliga forskningsdata |
| WADA:s förbudstatus | Tak (kategori S2) | Tack |
Ipamorelin vs GHRP-2 och GHRP-6
Inom den bredare familjen av grelinreceptoragonister jämförde den ursprungliga grundläggande forskningen om ipamorelindirekt denna med GHRP-2 och GHRP-6. Denna jämförelse är där ipamorelins definierande egenskap blir tydlig. Dessa studier visade att alla tre föreningarna stimulerade frisättningen av tillväxthormon med generellt jämförbar styrka i djurförsök. GHRP-6 och GHRP-2 höjde dock båda avsevärt ACTH och kortisol, medan ipamorelindefinitivt inte gjorde det, inte ens vid doser över 200 gånger högre än de som behövdes för dess tillväxthormonfrisättande effekt [4].
Denna selektivitet är en grundläggande, väl dokumenterad anledning till att ipamorelin i den vetenskapliga litteraturen generellt anses vara en mer sofistikerad förening än de tidigare GHRP:erna av äldre generation. Att undvika ett oönskat stresshormonsvar vid sidan av den avsedda tillväxthormonseffekten anses vara farmakologiskt fördelaktigt.
Hexarelin, en besläktad och starkare hexapeptid i samma GHRP-familj, illustrerar denna avvägning ännu tydligare. Granskade studier på människor har upprepade gånger dokumenterat att hexarelin producerar en starkare akut tillväxthormonstimulering än många andra GHRP. Detta åtföljs dock av en Välkänd, betydligt större ökning av ACTH och kortisol. Denna effekt har studerats specifikt för sin kliniska betydelse och har visat sig förändras med åldern [5].
Detta mönster inom GHRP-familjen, där högre styrka i vissa föreningar (hexarelin, GHRP-2, GHRP-6) tenderar att åtföljas av ett kraftigare oönskat kortizolsvar, medan ipamorelin byter bort en del av toppstyrkan mot märkbart bättre selektivitet, är ett av de mest konsekventa och välstödda fynden inom hela detta forskningsområde.
Ipamorelin vs HGH, IGF-1 LR3 och AOD-9604
Det direkt mänskliga tillväxthormonet (HGH) och ipamorelin verkar genom fundamentalt olika metoder, trots att båda slutligen ökar tillväxthormonaktiviteten i kroppen. HGH tillför en konstant, extern dos av hormonet direkt. Ipamorelin stimulerar kroppens egen hypofys att frigöra sitt eget tillväxthormon, vilket utlöser en enskild, självständig puls som når sin topp cirka 40 minuter efter administrering och som sedan avtar inom några timmar [1]. Ingen publicerad studie har direkt jämfört ipamored med HGH för något specifikt resultat. Att förklara den ena som bättre än den andra stöds därför inte av nuvarande bevis, även om skillnaden i metod – externt hormon versus stimulerad egenproduktion – är väl dokumenterad och betydande.
IGF-1 LR3 representerar ytterligare ett, separat tillvägagångssätt. Istället för att stimulera frisättningen av tillväxthormon som ipamorelin, är det en modifierad, mer långverkande form av IGF-1 i sig, som administreras längre ner i kedjan än där ipamorelin verkar. Inga studier som direkt jämför de två substanserna har identifierats i denna serie.
AOD-9604, som diskuteras mer i detalj i jämförelseartiklarna om CJC-1295 i denna serie, är ett tillväxthormonfragment, aminosyror 176–191, utvecklat specifikt för att isolera de fettmetaboliserande egenskaperna samtidigt som bredare effekter på tillväxthormonaxeln minimeras. Det har genomgått en avsevärt mer omfattande historlek av kliniska studier på människor än ipamorelin, inklusive flera fas 2-studier om fetma, även om en avgörande kontrollerad studie inte kunde replikera dess tidigare fynd om viktnedgång [6].
Ingen studie har direkt jämfört AOD-9604 och ipamorelin. Med tanke på ipamorelins egna djurdata som tyder på en potentiell fettökande snarare än fettreducerande effekt, vilket diskuterades i tidigare artiklar i denna serie, är dessa två föreningar inte utbytbara för viktrelaterade syften baserat på nuvarande bevis.
Begränsningar i befintliga bevis
Frånvaron av en ökning av kortisol/prolaktin av ipamorelin är väl dokumenterad av dess grundläggande farmakologiska studier [4]. Denna fördelen i selektivitet över hexarelin, GHRP-2 och GHRP-6 stöds konsekvent i flera peer-reviewed studier på människor [4], [5].
Den kardiovaskulära säkerhetssignalen för MK-677 från dess höftfrakturstudie är ett verkligt, publicerat fynd, även om dess relevans utanför denna specifika äldre högriskpopulation förblir en öppen fråga [3].
Inga publicerade studier jämför direkt ipamorelin med HGH, IGF-1 LR3 eller AOD-9604 i en jämförande studie på människor. Alla jämförelser i denna artikel beskriver därför den separata evidensbasen för varje substans, snarare än en bekräftad relativ prestanda.
Varning
Ipamorelin, MK-677, hexarelin, GHRP-2, GHRP-6 och AOD-9604 är inte godkända av den amerikanska livsmedels- och läkemedelsmyndigheten (FDA), Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) eller någon motsvarande tillsynsmyndighet för någon generell terapeutisk eller prestandarelaterad användning på människor. Ingen av dessa föreningar tillverkas eller säljs under den kvalitets- och säkerhetsövervakning som gäller för godkända läkemedel. Informationen i den här artikeln baseras på publicerade data från kliniska prövningar och farmakologiska studier, och fastställer inte att någon av dessa föreningar är säker eller effektiv för allmän användning. Den här artikeln tillhandahålls endast för allmänna utbildnings- och informationsändamål, återspeglar tillståndet i den publicerade vetenskapliga litteraturen vid tidpunkten för skrivandet och utgör inte medicinsk rådgivning. Ingenting i den här artikeln bör användas för att välja, kombinera eller själv administrera någon av dessa föreningar.
Referenser
[1] Gobburu, J. V., Agersø, H., Jusko, W. J., & Ynddal, L. (1999). Farmakokinetisk-farmakodynamisk modellering av ipamorelin, ett tillväxthormonfrisättande peptid, hos frivilliga försökspersoner. Läkemedelsforskning, 16(9), 1412–1416. https://doi.org/10.1023/a:1018955126402
[2] Beck, D. E., Sweeney, W. B., McCarter, M. D., & Ipamorelin 201 Study Group. (2014). Prospektiv, randomiserad, kontrollerad, "proof-of-concept"-studie med ghrelinmimetikum ipamorelin för hantering av postoperativ paralytisk ileus hos patienter som genomgått tarmresektion. International Journal of Colorectal Disease, 29(12), 1527–1534. https://doi.org/10.1007/s00384-014-2030-8
[3] Adunsky, A., Chandler, J., Heyden, N., Lutkiewicz, J., Scott, B. B., Berd, Y., Liu, N., & Papanicolaou, D. A. (2011). MK-0677 (ibutamorenmesylat) för behandling av patienter som återhämtar sig från höftfraktur: En multicenter-, randomiserad, placebokontrollerad fas IIb-studie. Arkiv för gerontologi och geriatrik, 53(2), 183–189. https://doi.org/10.1016/j.archger.2010.10.004
[4] Raun, K., Hansen, B. S., Johansen, N. L., Thøgersen, H., Madsen, K., Ankersen, M. & Andersen, P. H. (1998). Ipamorelin, det första selektiva tillväxthormonfrisättande medel. European Journal of Endocrinology, 139(5), 552–561. https://doi.org/10.1530/eje.0.1390552
[5] Arvat, E., Ramunni, J., Bellone, J., Di Vito, L., Baffoni, C., Broglio, F., Deghenghi, R., Bartolotta, E., & Ghigo, E. (1997). The GH, prolactin, ACTH and cortisol responses to Hexarelin, a synthetic hexapeptide, undergo different age-related variations. European Journal of Endocrinology, 137(6), 635–642. https://doi.org/10.1530/eje.0.1370635
[6] Wittert, G. A., Hunter, C. E., Zsombor-Murray, E., et al. (2005). AOD9604, en oralt aktiv peptid för behandling av fetma: Resultat från en fas 2b-studie. Diabetes, 54(Suppl. 1), A101.