Sekä ipamoreliini että sermoreliini stimuloivat kasvuhormonin vapautumista. Ne tekevät tämän kuitenkin täysin erilaisten reseptorijärjestelmien kautta. Sermoreliinilla on huomattavasti pidempi sääntelyhistoria ja ihmiskokeiden historia. Sillä on myös dokumentoitu sivuvaikutusprofiili – kortisolin ja prolaktiinin pitoisuuksien nousu tietyissä valmisteissa – jota ipamoreliini on nimenomaan suunniteltu välttämään.
Ipamoreliini vs. Sermoreliini — keskeiset erot
Näiden kahden yhdisteen välinen perusmekanistinen ero on perustavanlaatuinen ja sen ymmärtäminen on tärkeää. Sermoreliini on kasvuhormonia vapauttavan hormonin (GHRH) synteettinen analogi. Se aktivoi GHRH-reseptorin aivolisäkkeessä – samaa yleistä reittiä käyttää myös CJC-1295, jota on käsitelty muualla tässä sarjassa. Ipamoreliini aktivoi täysin erillisen reseptorin, greliinireseptorin (GHS-R1a). Tämä sijoittaa sen erilliseen kasvuhormonia vapauttavien peptidien (GHRP) luokkaan [1], [2]. Tämä mekanismien ero vaikuttaa konkreettisesti siihen, miten kukin yhdiste käyttäytyy ja millaista tutkimustietoa siitä on saatavilla.
Sermoreliinilla on huomattavasti pidempi ja vakiintuneempi sääntelyhistoria kuin ipamoreliinilla. FDA oli aiemmin hyväksynyt sen diagnostiseen käyttöön lasten kasvuhormonipuutoksen arvioinnissa, ennen kuin valmistaja myöhemmin vetäytyi Yhdysvaltain markkinoilta. Tämä antaa sille dokumentoidun, vaikkakin nykyisin vanhentuneen, aikaisemman hyväksyntäaseman, jota ipamoreliinilla ei ole koskaan ollut [3].
Sermoreliinista on tehty myös laajempia ihmiskokeita erityisesti ikääntyvissä väestöryhmissä. Merkittävässä satunnaistetussa, lumelääkkeellä kontrolloidussa tutkimuksessa tutkittiin GHRH:n läheistä analogia, joka on kemiallisesti vastaava sermoreliinin vaikuttavan aineen kanssa, viiden kuukauden ajan 55–71-vuotiailla miehillä ja naisilla. Tutkimus osoitti, että yöllinen ihonalainen annostelu lisäsi merkittävästi sekä kasvuhormonin vapautumista kahden tunnin kuluessa jokaisesta injektiosta että kasvuhormonin keskimääräisiä 12 tunnin pitoisuuksia sekä 4. että 16. hoitoviikolla molemmilla sukupuolilla. Se ei aiheuttanut merkittäviä muutoksia kehon luonnollisten kasvuhormonipulssien taustalla olevaan taajuuteen tai amplitudiin [4].
Sen sijaan ipamoreliinin merkittävin kliininen tutkimus ihmisillä tehtiin täysin eri yhteydessä: ruoansulatuskanavan toipumisen seurannassa leikkauksen jälkeen, eikä ikääntyvässä tai hyvinvointiin keskittyvässä väestöryhmässä. Tämä tarkoittaa, että näiden kahden yhdisteen „tulosten” suoraa vertailua samankaltaisissa tutkimuspopulaatioissa ei ole nykyisten tietojen perusteella oikeastaan mahdollista [5].
Turvallisuuden selektiivisyyden osalta ipamoreliinilla on selvä, hyvin dokumentoitu etu. Sen perustutkimukset ovat osoittaneet nimenomaan, että se ei nosta merkittävästi kortisolin tai ACTH:n pitoisuuksia edes erittäin suurilla annoksilla. Tämä erottaa sen vanhemman sukupolven GHRP-yhdisteistä [1].
Sermoreliini, joka vaikuttaa GHRH-reitin kautta eikä greliinireitin kautta, jota ipamoreliini käyttää, ei ole kehitetty juuri tätä selektiivisyyttä koskevaa huolta silmällä pitäen. GHRH-analogeja ei yleensä ole lainkaan yhdistetty kortisolipitoisuutta nostavaan vaikutukseen, jota on havaittu joissakin vanhemmissa GHRP-yhdisteissä. Tämä tarkoittaa, että kyse ei ole niinkään ipamoreliinin edusta sermoreliiniin nähden, vaan ero siinä, minkä ongelman ratkaisemiseksi kukin yhdiste on suunniteltu.
| Ominaisuus | Ipamoreliini | Sermoreliini |
|---|---|---|
| Mekanismi | Ghreliinin reseptorin (GHS-R1a) agonisti [1], [2] | GHRH-reseptorin agonisti [3] |
| Sääntelyn historia | FDA ei ole koskaan hyväksynyt sitä | FDA oli aiemmin hyväksynyt tuotteen diagnostiseen käyttöön lapsilla; myöhemmin se vedettiin pois Yhdysvaltain markkinoilta |
| GH-pulssien taajuuteen/amplitudiin kohdistuva vaikutus | Lähettää yhden, annoksesta riippuvan pulssin annostelun yhteydessä [6] | Ikääntyvän väestön tutkimuksessa ei havaittu merkittävää muutosta pulssien taajuudessa tai amplitudissa [4] |
| Vaikutus kortisoliin/ACTH:hen | Se ei nosta merkittävästi minkään näistä arvoista, edes suurilla annoksilla [1] | Se ei ollut hankkeen konkreettinen tavoite; GHRH-reittiä ei yleensä yhdistetä tähän ilmiöön |
| Merkittävimmän ihmisillä tehdyn tutkimuksen tausta | Leikkauksen jälkeinen maha-suolikanavan toipuminen [5] | Ikääntymiseen liittyvä GH/IGF-1-tasojen palautuminen [4] |
| Puoliintumisaika | noin 2 tuntia [6] | ~11–12 minuuttia [7] |
| Vaikutukset ruokahaluun | Eläinkokeet osoittavat, että greliiniin liittyvän mekanismin kautta ruokailu lisääntyy ja rasvakudoksen määrä kasvaa [8] | Ei liity ruokahalun lisäämiseen |
Kumpi on parempi? Mitä todisteet tosiasiassa tukevat?
Ei ole riittävää näyttöä sille, että jompikumpi näistä yhdisteistä olisi ehdottomasti „parempi” kuin toinen. Yksikään julkaistu tutkimus ei ole verrannut suoraan ipamoreliinia ja sermoreliinia samassa tutkimuksessa. Kummallakin on takanaan erilainen tutkimushistoria, eikä toinen yksinkertaisesti ole toista parempi yhteisten mittareiden perusteella. Sermoreliinin etuna on sen pidempi historia. Sillä on takanaan aikaisempi FDA:n hyväksyntä, vaikka se onkin tällä hetkellä vanhentunut juuri tämän käyttötarkoituksen osalta. Sitä on myös testattu erityisessä, useita kuukausia kestäneessä, lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa nimenomaan ikääntyvässä väestössä. Tämä antaa sille hieman enemmän todellista kontekstia ikääntymisen hidastamiseen ja hyvinvointiin liittyvissä käyttötarkoituksissa, joista molempia yhdisteitä nykyään yleisesti keskustellaan [3], [4].
Ipamoreliinin etu piilee nimenomaan sen selektiivisyysprofiilissa. Hyvin dokumentoitu kortisolin tai ACTH:n vasteen puuttuminen jopa suurilla annoksilla on todella arvokas farmakologinen ominaisuus, jolla ei ole vastinetta samanlaisena kohdennettuna havaintona sermoreliinia koskevissa tutkimuksissa [1].
Ipamoreliinia vastaan puhuvat kuitenkin eläinkokeet, joita on käsitelty muualla tässä sarjassa. Ne osoittavat, että ipamoreliini voi todellakin lisätä ruokahalua ja rasvakudosta greliinireseptorin välityksellä [8]. Tämä on dokumentoitu huolenaihe, jolla ei ole vastinetta tässä tarkastellussa semoreliinia koskevassa kirjallisuudessa.
Kun otetaan huomioon erilaiset kontekstit, joissa kutakin suhdetta on tutkittu, sekä suorien vertailututkimusten täydellinen puuttuminen, tämä on oikeudenmukainen kanta. Kyseessä on valinta kahden erilaisen mekanismin välillä, joilla on erilaiset dokumentoidut vahvuudet ja puutteet — ei tapaus, jossa yhden mekanismin olisi osoitettu olevan toista parempi samalla mitatulla tulosmittarilla.
Nykyisen näytön rajoitukset
Missään julkaistussa ihmisillä tehdyssä tutkimuksessa ei ole verrattu suoraan ipamoreliinia ja sermoreliinia keskenään. Tämä tarkoittaa, että tämä vertailu perustuu kunkin yhdisteen erilliseen näyttöpohjaan, eikä se ole kontrolloidun suoran vertailun tulos.
Sermoreliinia ikääntyvällä väestöllä koskevat tutkimustulokset tarjoavat todella hyödyllisen viitekehyksen [4]. Ne koskivat kuitenkin GHRH-analogin vaikutusta kyseiseen tutkimusryhmään, eivätkä olleet suora vertailu ipamoreliiniin.
Kortisolin ja ipamoreliinin selektiivisyyden havaitseminen on hyvin dokumentoitu [1]. Sen eläinkokeissa saadut havainnot ruokahalusta ja rasvan kertymisestä muodostavat kuitenkin todellisen ja konkreettisen varauksen, jota ei esiinny sermoreliinia käsittelevässä kirjallisuudessa [8].
Vastuuvapauslauseke
Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) tai Euroopan lääkevirasto (EMA) ei ole tällä hetkellä hyväksynyt ipamoreliinia eikä sermoreliinia yleiseen terapeuttiseen, ikääntymistä hidastavaan tai suorituskykyyn liittyvään käyttöön ihmisillä. Sermoreliinilla oli aiemmin FDA:n hyväksyntä tiettyyn diagnostiseen käyttöaiheeseen lapsilla, mutta se on sittemmin vedetty pois Yhdysvaltain markkinoilta. Mitään yhdistettä ei valmisteta tai myydä sellaisen laatu- ja turvallisuusvalvonnan alaisena, jota sovelletaan yleiseen käyttöön hyväksyttyihin lääkkeisiin. Tämän artikkelin tiedot perustuvat julkaistuihin kliinisten ja farmakologisten tutkimusten tuloksiin, eivätkä ne osoita, että mikään näistä yhdisteistä olisi turvallinen tai tehokas yleisiin ikääntymisen hidastamiseen, hyvinvointiin tai suorituskyvyn parantamiseen liittyviin tarkoituksiin. Tämä artikkeli on tarkoitettu yksinomaan yleisiin koulutus- ja tiedotustarkoituksiin, se heijastaa julkaistun tieteellisen kirjallisuuden tilaa kirjoitushetkellä eikä se ole lääketieteellistä neuvontaa. Mitään tässä artikkelissa esitettyä ei tule käyttää minkään yhdisteen valintaan, yhdistämiseen tai itsenäiseen antamiseen.
Viitteet
[1] Raun, K., Hansen, B. S., Johansen, N. L., Thøgersen, H., Madsen, K., Ankersen, M., & Andersen, P. H. (1998). Ipamoreliini, ensimmäinen selektiivinen kasvuhormonin eritystä stimuloiva aine. European Journal of Endocrinology, 139(5), 552–561. https://doi.org/10.1530/eje.0.1390552
[2] Veldhuis, J. D., & Bowers, C. Y. (2010). GHS:n integrointi greliinijärjestelmään. International Journal of Peptides, 2010, Artikla 879503. https://doi.org/10.1155/2010/879503
[3] Ishida, J., Saitoh, M., Ebner, N., Springer, J., Anker, S. D., & von Haehling, S. (2020). Kasvuhormonin eritystä stimuloivat aineet: historia, vaikutusmekanismi ja kliininen kehitys. JCSM Rapid Communications, 3(1), 25–37. https://doi.org/10.1002/rco2.9
[4] Khorram, O., Laughlin, G. A., & Yen, S. S. C. (1997). [Nle27]kasvuhormonia vapauttavan hormonin (1–29)-NH2:n pitkäaikaisen annostelun endokriiniset ja metaboliset vaikutukset iäkkäillä miehillä ja naisilla. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 82(5), 1472–1479. https://doi.org/10.1210/jcem.82.5.3943
[5] Beck, D. E., Sweeney, W. B., McCarter, M. D., & Ipamorelin 201 -tutkimusryhmä. (2014). Prospektiivinen, satunnaistettu, kontrolloitu, konseptin toimivuutta osoittava tutkimus greliinimimeetin ipamoreliinin käytöstä leikkauksen jälkeisen suoliston toimintahäiriön hoidossa suoliston resektiopotilailla. International Journal of Colorectal Disease, 29(12), 1527–1534. https://doi.org/10.1007/s00384-014-2030-8
[6] Gobburu, J. V., Agersø, H., Jusko, W. J., & Ynddal, L. (1999). Kasvuhormonia vapauttavan peptidin, ipamoreliinin, farmakokineettinen ja farmakodynaaminen mallinnus ihmisillä. Lääketutkimus, 16(9), 1412–1416. https://doi.org/10.1023/a:1018955126402
[7] Ishida, J., Saitoh, M., Ebner, N., Springer, J., Anker, S. D., & von Haehling, S. (2020). Kasvuhormonin eritystä stimuloivat aineet: historia, vaikutusmekanismi ja kliininen kehitys. JCSM Rapid Communications, 3(1), 25–37. https://doi.org/10.1002/rco2.9
[8] Lall, S., Tung, L. Y., Ohlsson, C., Jansson, J. O., & Dickson, S. L. (2001). Kasvuhormonista (GH) riippumaton rasvakudoksen lisääntyminen kasvuhormonin eritystä stimuloivien aineiden vaikutuksesta. Biochemical and Biophysical Research Communications, 280(1), 132–138. https://doi.org/10.1006/bbrc.2000.4065