Nii ipamoreliin kui ka sermoreliin stimuleerivad kasvuhormooni vabanemist. Nad teevad seda aga täiesti erinevate retseptorisüsteemide kaudu. Sermoreliinil on märkimisväärselt pikem regulatiivne ajalugu ja inimkatsete kogemus. Sellega kaasneb ka dokumenteeritud kõrvaltoimete profiil – kortisooli ja prolaktiini taseme tõus teatud ravimvormides –, mida ipamoreliin on spetsiaalselt kavandatud vältima.
Ipamoreliin vs Sermoreliin — peamised erinevused
Nende kahe ühendi vaheline põhiline mehhanistlik erinevus on oluline ja seda tasub selgelt mõista. Sermoreliin on kasvuhormooni vabastava hormooni (GHRH) sünteetiline analoog. See aktiveerib GHRH-retseptorit hüpofüüsis – sama üldist signaaliteed kasutab ka CJC-1295, mida on käsitletud mujal selles sarjas. Ipamoreliin aktiveerib täiesti eraldi retseptorit, greliini retseptorit (GHS-R1a). See paigutab selle eraldi kategooriasse kasvuhormooni vabastavate peptiidide (GHRP) hulka [1], [2]. See mehhanismide erinevus avaldab tegelikku mõju sellele, kuidas iga ühend käitub ja millised uuringud selle kohta on olemas.
Sermoreliinil on ipamoreliinist märkimisväärselt pikem ja kindlam regulatiivne ajalugu. FDA kiitis selle varem heaks diagnostiliseks kasutamiseks laste kasvuhormooni puudulikkuse hindamisel, enne kui tootja selle hiljem Ameerika turult tagasi võttis. See annab sellele dokumenteeritud, kuigi praeguseks aegunud varasema heakskiidu staatuse, mida ipamoreliinil kunagi pole olnud [3].
Sermoreliini kohta on läbi viidud ka ulatuslikumad uuringud inimestel, eriti vananevates elanikkonnarühmades. Tähelepanuväärses randomiseeritud, platseeboga kontrollitud uuringus analüüsiti viie kuu jooksul 55–71-aastastel meestel ja naistel GHRH-ga tihedalt seotud analoogi, mis on keemiliselt samaväärne sermoreliini aktiivse ühendiga. Uuring näitas, et öine nahaalune manustamine suurendas märkimisväärselt nii kasvuhormooni vabanemist kahe tunni jooksul pärast iga süsti kui ka kasvuhormooni keskmisi 12-tunniseid tasemeid nii 4. nii 16. ravinädalal mõlema soo puhul. See ei põhjustanud olulisi muutusi organismi loomulike kasvuhormooni impulside aluseks olevas sageduses ega amplituudis [4].
Seevastu ipamoreliini kõige olulisem kliiniline uuring inimestel viidi läbi hoopis teises kontekstis: seedetrakti taastumine pärast operatsiooni, mitte vananeva või tervislikule eluviisile keskendunud populatsioonis. See tähendab, et praegu kättesaadavate andmete põhjal ei ole tegelikult võimalik otseselt võrrelda nende kahe ühendi „tulemusi” sarnastes uuringurühmades [5].
Ohutuse selektiivsuse osas on ipamoreliinil selge ja hästi dokumenteeritud eelis. Selle põhilised farmakoloogilised uuringud on konkreetselt näidanud, et see ei tõsta märkimisväärselt kortisooli ega ACTH taset isegi väga suurte annuste korral. See eristab seda vanema põlvkonna GHRP-ühenditest [1].
Sermoreliin, mis toimib GHRH-signaalitee kaudu, mitte greliini signaalitee kaudu, mida kasutab ipamoreliin, ei ole välja töötatud just seda selektiivsuse probleemi silmas pidades. GHRH-analooge ei ole üldiselt seostatud kortisoolitaseme tõusuga, mida on täheldatud mõnede vanemate GHRP-ühendite puhul. See tähendab, et tegemist ei ole niivõrd ipamoreliini eelisega sermoreliini ees, kuivõrd erinevusega selles, millise probleemi lahendamiseks iga ühend on loodud.
| Omadus | Ipamoreliin | Sermoreliin |
|---|---|---|
| Mehhanism | Grelüüni retseptori (GHS-R1a) agonist [1], [2] | GHRH-retseptori agonist [3] |
| Regulatiivne ajalugu | FDA pole seda kunagi heaks kiitnud | Varem oli FDA poolt heaks kiidetud kasutamiseks laste diagnoosimisel; hiljem võeti USA turult ära |
| Mõju GH-impulsside sagedusele/amplituudile | Vabastab manustamisel ühe annusest sõltuva impulsi [6] | Vanemaks muutuva elanikkonna uuringus ei täheldatud impulsside sageduse ega amplituudi olulist muutust [4] |
| Mõju kortisoolile/ACTH-le | See ei suurenda märkimisväärselt ühtegi neist, isegi suurte annuste korral [1] | See ei olnud projekti konkreetne eesmärk; GHRH-marsruuti ei seostata üldiselt selle mõjuga |
| Kontekst, milles viidi läbi kõige olulisem inimestel läbi viidud uuring | Operatsioonijärgne seedetrakti taastumine [5] | Vanemisega seotud GH/IGF-1 taseme taastumine [4] |
| Poolestusaeg | ~2 tundi [6] | ~11–12 minutit [7] |
| Mõju söögiisule | Loomkatsed näitavad, et greliiniga seotud mehhanismi kaudu suureneb toidu tarbimine ja rasvamass [8] | Ei ole seotud söögiisu suurendamisega |
Kumb on parem? Mida tõendid tegelikult toetavad?
Ühe neist ühenditest teise suhtes lõplikult „paremaks” kuulutamine ei ole tõenditega piisavalt toetatud. Üheski avaldatud uuringus ei ole ipamoreliini ja sermoreliini otse samas uuringus võrreldud. Mõlema puhul on tegemist erinevat tüüpi uuringutega, mitte lihtsalt sellega, et üks ületab teist ühiste mõõdikute alusel. Sermoreliini eeliseks on selle pikem ajalugu. Selle heakskiitmine FDA poolt toimus varem, kuigi praegu on see konkreetse kasutusviisi puhul aegunud. Seda on ka testitud spetsiaalses, mitu kuud kestnud, platseeboga kontrollitud uuringus, mis keskendus konkreetselt vananevale elanikkonnale. See annab sellele veidi rohkem reaalmaailma konteksti vananemisvastaste ja heaolu rakenduste puhul, mille osas mõlemat ühendit täna laialdaselt arutatakse [3], [4].
Ipamoreliini eelis seisneb just selle selektiivsuse profiilis. Hästi dokumenteeritud kortisooli või ACTH-i reaktsiooni puudumine isegi suurte annuste korral on tõepoolest väärtuslik farmakoloogiline omadus, millel puudub analoog samalaadse spetsiifilise tõenduse näol sermoreliini uuringutes [1].
Ipamoreliini vastu räägivad aga loomkatsed, mida on käsitletud mujal selles sarjas. Need näitavad, et ipamoreliin võib greliini retseptori kaudu tegelikult suurendada söögiisu ja rasvkoe hulka [8]. See on dokumenteeritud mure, millel puudub vaste siin läbivaadatud semoreliini alases kirjanduses.
Arvestades erinevaid kontekste, milles iga seost uuriti, ning otseste võrdlusuuringute täielikku puudumist, on see õiglane seisukoht. Tegemist on valikuga kahe erineva mehhanismi vahel, millel on erinevad dokumenteeritud tugevused ja puudused – mitte juhtumiga, kus üks seos on osutunud teisest paremaks sama mõõdetud tulemusnäitaja alusel.
Praeguste tõendite piirangud
Üheski avaldatud inimestel läbi viidud uuringus ei ole ipamoreliini ja sermoreliini omavahel otseselt võrreldud. See tähendab, et käesolev võrdlus kajastab iga ühendi eraldi tõendusmaterjali, mitte aga kontrollitud otsese võrdluse tulemust.
Sermoreliini uuringu andmed vananeva elanikkonna seas pakuvad tõepoolest kasulikku konteksti [4]. Need hõlmasid siiski GHRH-analoogi seost konkreetse uuritava elanikkonnaga, mitte otsest võrdlust ipamoreliiniga.
Kortisooli ja ipamoreliini selektiivsuse avastamine on hästi dokumenteeritud [1]. Selle loomkatsetes saadud tulemused söögiisu ja rasvkoe kasvu kohta kujutavad endast siiski tõelist ja konkreetset reservatsiooni, mida sermoreliini kirjanduses ei leidu [8].
Vastutusest loobumine
Ei ipamoreliini ega sermoreliini ei ole praegu heaks kiitnud Ameerika Ühendriikide Toidu- ja Ravimiamet (FDA) ega Euroopa Ravimiamet (EMA) üldiseks terapeutiliseks, vananemisvastaseks ega jõudlusega seotud kasutamiseks inimestel. Sermoreliinil oli varem FDA heakskiit konkreetse diagnostilise näidustuse jaoks lastel, kuid see on vahepeal Ameerika turult tagasi võetud. Ühtegi ühendit ei toodeta ega müüda sellise kvaliteedi- ja ohutusjärelevalve all, mida kohaldatakse üldiseks kasutamiseks heakskiidetud ravimite suhtes. Käesolevas artiklis esitatud teave põhineb avaldatud kliiniliste uuringute ja farmakoloogiliste uuringute andmetel ning ei kinnita, et ükski ühend oleks ohutu või tõhus üldiste vananemisvastaste, heaolu või jõudlusega seotud eesmärkide saavutamiseks. Käesolev artikkel on mõeldud üksnes üldiseks hariduslikuks ja teavitavaks otstarbeks, kajastab artikli kirjutamise ajal avaldatud teaduskirjanduse seisukohti ega kujuta endast meditsiinilist nõuannet. Käesoleva artikli sisu ei tohi kasutada ühegi ühendi valimiseks, kombineerimiseks ega iseseisvaks manustamiseks.
Viited
[1] Raun, K., Hansen, B. S., Johansen, N. L., Thøgersen, H., Madsen, K., Ankersen, M. ja Andersen, P. H. (1998). Ipamorelin, esimene selektiivne kasvuhormooni sekretsiooni stimulaator. European Journal of Endocrinology, 139(5), 552–561. https://doi.org/10.1530/eje.0.1390552
[2] Veldhuis, J. D., & Bowers, C. Y. (2010). GHS-i integreerimine greliini süsteemi. International Journal of Peptides, 2010, artikkel 879503. https://doi.org/10.1155/2010/879503
[3] Ishida, J., Saitoh, M., Ebner, N., Springer, J., Anker, S. D. ja von Haehling, S. (2020). Kasvuhormooni sekretsiooni stimulaatorid: ajalugu, toime mehhanism ja kliiniline areng. JCSM Rapid Communications, 3(1), 25–37. https://doi.org/10.1002/rco2.9
[4] Khorram, O., Laughlin, G. A., & Yen, S. S. C. (1997). [Nle27]kasvuhormooni vabastava hormooni-(1–29)-NH2 pikaajalise manustamise endokriinsed ja ainevahetuslikud mõjud eakatel meestel ja naistel. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 82(5), 1472–1479. https://doi.org/10.1210/jcem.82.5.3943
[5] Beck, D. E., Sweeney, W. B., McCarter, M. D. ja Ipamorelin 201 uurimisrühm. (2014). Prospektiivne, randomiseeritud, kontrollitud kontsepti tõestamise uuring greliini mimetiku ipamoreliini kohta soole resektsiooni läbinud patsientide operatsioonijärgse sooleparalüüsi ravis. Rahvusvaheline kolorektaalhaiguste ajakiri, 29(12), 1527–1534. https://doi.org/10.1007/s00384-014-2030-8
[6] Gobburu, J. V., Agersø, H., Jusko, W. J. ja Ynddal, L. (1999). Kasvuhormooni vabastava peptiidi ipamoreliini farmakokineetiline ja farmakodünaamiline modelleerimine inimvabatahtlikel. Farmatseutilised uuringud, 16(9), 1412–1416. https://doi.org/10.1023/a:1018955126402
[7] Ishida, J., Saitoh, M., Ebner, N., Springer, J., Anker, S. D. ja von Haehling, S. (2020). Kasvuhormooni sekretsioonistimulaatorid: ajalugu, toime mehhanism ja kliiniline areng. JCSM Rapid Communications, 3(1), 25–37. https://doi.org/10.1002/rco2.9
[8] Lall, S., Tung, L. Y., Ohlsson, C., Jansson, J. O. ja Dickson, S. L. (2001). Kasvuhormoonist (GH) sõltumatu rasvumise stimuleerimine kasvuhormooni sekretsiooni soodustavate ainete poolt. „Biochemical and Biophysical Research Communications”, 280(1), 132–138. https://doi.org/10.1006/bbrc.2000.4065