Selanki peptiid: molekulaarne struktuur, ärevuse uuringud, kognitiivsed funktsioonid ja eksperimentaalsed tõendid

Selank on seitsmest aminohappest koosnev sünteetiline peptiid, mille töötasid välja Venemaa Teaduste Akadeemia Molekulaarbioloogia Instituudi teadlased. Selle struktuur põhineb tuftsiinil, endogeensel tetrapeptiidil järjestusega Thr–Lys–Pro–Arg (TKPR). Teadlased pikendasid tuftsiini C-otsa Pro–Gly–Pro (PGP) fragmendiga, saades järjestuse Thr–Lys–Pro–Arg–Pro–Gly–Pro (TKPRPGP). See struktuurne sarnasus sai aluseks Selanki aktiivsuse uuringutele närvi- ja immuunsüsteemis.

Selanki käsitlev teaduskirjandus hõlmab käitumuslikke eksperimente, geeniekspressiooni analüüse, biokeemilisi uuringuid, väiksemaid kliinilisi uuringuid ja esialgseid katseid teiste füsioloogiliste süsteemidega. Olulise osa sellest kirjandusest moodustavad ärevusega seotud uuringud. Siiski on analüüsitud ka õppimist ja mälu, neurokeemilist signaaliülekannet, põletikulisi protsesse, seedetrakti füsioloogiat, ainevahetust, maksa talitlust ning viirusinfektsioonide ja kasvajate eksperimentaalseid mudeleid.

Tõendite tugevus erineb nendes valdkondades oluliselt. Rakukultuuridest või närilistelt saadud vaatlused ei võimalda kindlaks teha, kas aine on inimestele tõhus ja ohutu.

Mis on Selank ja milline on selle seos tuftsiiniga?

Selank on tuftsiinist tuletatud sünteetiline heptapeptiid. Tuftsiin koosneb neljast aminohappest ja seda on uuritud immuunsüsteemiga seotud aktiivsuse osas.

Selank säilitab tuftsiini järjestuse, kuid sisaldab kolme täiendavat aminohappejääki. Nii tekib peptiid, mis võib erineda stabiilsuse, ainevahetuse ja bioloogilise toimivuse poolest.

Lisatud PGP fragment on molekulaarse konstruktsiooni oluline element. Struktuurne modifikatsioon ise aga ei tõenda, et peptiidil on suurem kliiniline tõhusus.

Teadlased uurisid, kas Selank mõjutab serotoniini, dopamiini, noradrenaliini, gamma-aminovõihapet (GABA), neurotrofaorset signaaliülekannet ja immuniteediga seotud geneetilist ekspressiooni.

Need on eraldiseisvad bioloogilised rajad. Ühes neist täheldatud muutus ei tähenda automaatselt, et see vastutab konkreetse käitumusliku või kliinilise toime eest.

Selanki formulatsioonid ja selle keemilised variandid

Avaldatud uuringutes ja Selanki preparaatide kirjeldustes mainitakse ninasiseseid lahuseid, sealhulgas tilkasid ja aerosoole, samuti koostisi, mida kasutatakse muude eksperimentaalsete manustamisviiside puhul.

Nina kaudu manustatav ravim äratab huvi, kuna nina limaskest tagab teistsugused imendumistingimused kui seedetrakt.

Kuid ravimvorm, kontsentratsioon, manustamisseade ja tootmiskvaliteet võivad mõjutada organismi ekspositsiooni. Arutatud uuringute põhjal ei saa ühtegi manustamisviisi pidada universaalselt ohutumaks ega tõhusamaks.

Selanki keemia aruteludes esineb mitu nime:

• Tavapärane Selank: muutmata heptapeptiid TKPRPGP, mis on artiklis käsitletud enamiku uuringute aluseks.
• N-atsetüül-Selank: keemiliselt modifitseeritud vorm, millele omistatakse potentsiaalselt erinev stabiilsus või organismis püsivuse aeg. Väited suurema aktiivsuse või kliinilise tõhususe kohta nõuavad otseseid võrdlusuuringuid.
• N-atsetüül-Selanki amiiditud vorm: järjekordne modifitseeritud derivaat, mille kohta lähtematerjal näitab piiratud hulgal uuringuid. Selle toimet ei tohiks automaatselt samastada tavapärase Selankiga.

Neid variante tuleks teaduspublikatsioonides selgelt eristada. Algse peptiidi kohta käivaid tõendeid ei saa otse üle kanda selle modifitseeritud analoogidele.

Uuringute ülevaade: mida analüüsiti?

Tsiteeritud uuringud käsitlevad Selanki mitmes kontekstis: käitumuslikes ja kognitiivsetes eksperimentides, ärevushäiretes, neurotransmitterite regulatsioonis, immuungeenide ekspressioonis, stressireaktsioonides, seedetrakti kahjustuse mudelites, eksperimentaalses metaboolses sündroomis, maksakahjustustes, kardiovaskulaarsetes füsioloogias, gripi viirusinfektsiooni mudelites ja hiirte spontaansetes piimanäärmekasvajates.

Piiratud arv tsiteeritud uuringuid hõlmas inimkatsealuseid, peamiselt ärevushäirete kontekstis.

Paljud teised kavandatud kasutusviisid põhinevad endiselt loomkatsete või laborikatsete tulemustel.

Selank, õppimine, mälu ja tunnetusprotsessid

Mäluhäired pärast etanooliga kokkupuudet

Kolik ja kaastöölised uurisid Selanki rottidel, kellel oli mäluhäire, mis oli seotud etanooliga kokkupuute või selle ärajätmisega.

Nad neelu kognitiivsete testide tulemuste ja ajust pärineva neurotrofse faktori (BDNF) taseme muutusi hipokampuses ja prefrontaalses koores.

Selank piiras osaliselt mälu- ja tähelepanuhäireid ning pärssis BDNF-i sisalduse suurenemist, mida selles mudelis täheldati [1].

Kuna BDNF-i vastus sõltub mõõtmise ajast, koe tüübist ja eksperimentaalsetest tingimustest, ei tohiks tulemust lihtsustada väiteni, et BDNF-i suurendamine või vähendamine on alati kasulik.

Õppimine kehvemate algtulemustega rotirühmadel

Kozlovskii ja Danchev hindasid aktiivse vältimise õppimist rottidel, kellel olid kognitiivsetes ülesannetes suhteliselt nõrgad algtulemused.

Selanki saanud loomad tegid vähem vigu ja näitasid rohkem õigeid reaktsioone. Efekti täheldati pärast esimest kokkupuudet ja täiendavaid muutusi ilmnes järgnevate seansside ajal [2].

Seotud uuring kirjeldas aktiivse vältimisharjutuse paranemist ja viitas sellele, et mõju õppimisele võib ilmneda eriti selgelt emotsionaalse koormuse tingimustes [5].

Need eksperimendid mõõdavad konkreetseid tingimuslikke käitumisviise, mitte inimese üldist intelligentsust või igapäevast mälu.

Katehhoolamiinidega seotud kognitiivsed häired

Teises rotimudelis häirisid teadlased katehhoolamiinergilise süsteemi talitlust varases arenguperioodis ning hindasid seejärel õppimist, tähelepanu ja mälu.

Selank oli seotud kahjustatud kognitiivsete parameetrite osalise taastumisega [3].

Katehhoolamiinid hõlmavad dopamiini ja noradrenaliini, mis osalevad tähelepanu ja käitumise reguleerimises.

Katse õigustab edasisi mehhaanilisi uuringuid, kuid ei kinnita tõhusust inimeste neuroarenguhäirete ravis.

Serotoniini metabolism ja mäluhange

Semenova ja kaastöölised analüüsisid Selanki mõju serotoniini ainevahetusele ja õpitud reaktsioonide säilimisele.

Nad kirjeldasid mälujälgede suuremat püsivust kuni umbes 30 päeva jooksul ja vihjasid, et kokkupuude mälu konsolideerimise ajal võib mõjutada teabe hilisemat säilimist [4].

Seos serotoniini ja selle metaboliitidega viitab võimalikule mehhanismile, kuid uuringu ülesehitus ei võimalda tõestada ühte ja ainsat põhjuslikku rada.

Eksperimentaalne valgusünteesi ja noradrenergilise signaalülekande häire

Teadlased uurisid ka aktinomütsiin D-st – ühendist, mis pärsib transkriptsiooni ja häirib seega valgusünteesiks vajalikke protsesse – põhjustatud õpiraskusi.

Selank leevendas osa seotud puudujääkidest ja lühendas tingitud reaktsiooni kujunemiseks kuluvat aega [6].

Eraldi mudelis, mis hõlmas aju noradrenergilise süsteemi kahjustust, seostus Selank valitud õppimis- ja mäluparameetrite taastumisega [7].

Mõnes uuringus kasutati väga spetsiifilisi eksperimentaalseid mudeleid. Need ei kinnita, et Selank parandab mäluhäireid kliinilises praktikas.

Kokkuvõttes selgitavad need tulemused, miks Selank ilmub nootroopsete ainetega seotud eksperimentaalsetes uuringutes. Need ei tõenda siiski kognitiivsete funktsioonide usaldusväärset paranemist tervetel inimestel.

Geeniekspressioon, neurotransmissioon ja immuunregulatsioon

GABA-ga seotud genide ekspressioon

Volkova ja kaastöölised analüüsisid GABA-ergilise neuroülekandega seotud genoomseid geene eksperimentaalses mudelis.

84 hinnatud genist 67 näitas olulisi ekspressioonimuutusi pärast kokkupuudet Selankiga. Selgeid vastuseid täheldati umbes tund pärast manustamist [8].

GABA on üks peamisi inhibeerivaid neurotransmittereid, kuid muutunud geneetiline ekspressioon ei pruugi elusolendil tähendada tugevamat neuronaalset inhibeerimist ega ärevuse vähenemist.

Teises uuringus kasutati IMR-32 neuroblastoomi rakke GABA, Selanki ja olansapiini analüüsimiseks.

Selank mõjutas geeniekspressiooni vastusemustrit teiste ainete suhtes, kuigi ise ei põhjustanud samasuguseid muutusi mõõdetud GABA süsteemi mRNA transkriptides [9].

Rakuliini tulemused kirjeldavad molekulaarseid koostoimeid kontrollitud laboritingimustes. Need ei kujuta endast tõendit selle kohta, et nende ainete kombineerimine on kliiniliselt efektiivne või ohutu.

Põletikuga seotud genid põrnas

Selanki ja selle lühemate fragmentide uuringud on näidanud põletikuga seotud geneetilisi muutusi põrnas.

Ühes eksperimendis võrreldi Selanki Gly-Pro-ga ja täheldati immuunsusega seotud transkriptsiooni muutusi [10].

Teises märgiti muutusi 34 põletikuga seotud geeni osas, sealhulgas Bcl6, mis on immuunrakkude diferentseerumise jaoks oluline regulaator [11].

Eksperimendid näitavad, et peptiid võib mõjutada immuunsusega seotud molekulaarseid signaale, kuid nende muutuste suund ja tagajärjed sõltuvad bioloogilisest kontekstist.

Hipokampuse ja põrna transkriptoomilised võrdlused viitasid sellele, et osa analüüsitud the geenide puhul võib põrn ilmutada laiemat vastust kui hipokampus.

Muutused hõlmasid rakusignaaliülekande radu, tsütoplasma organiseerumist ja põletikulisi protsesse [12].

Teises hiirtega läbi viidud uuringus kirjeldati tsütokiinide, kemokiinide ja retseptorite genoomse ekspressiooni muutusi, eriti kuus ja 24 tundi pärast kokkupuudet [13].

Neid tulemusi on kõige parem tõlgendada molekulaarse vastuse tõendina, mitte immuunsuse tugevnemise kinnitusena.

Geenide ekspressioon hipokambuses

Hippokambi kudesid analüüsinud teadlased kirjeldasid 36 geni ekspressiooni muutust pärast ühekordset või korduvat kokkupuudet Selankiga.

Kakskümmend geniooni näitasid sarnaseid vastuseid pärast korduvat manustamist ja mitmed olid seotud rakumembraanis või selle läheduses leiduvate valkudega [14].

Autorid pakkusid välja võimaliku seose ioonide transpordi ja neuronite signaalieritusega.

See on geeniekspressiooni mustritel põhinev hüpotees, mitte kinnitatud kliiniline efekt.

Inimese immuunsed markerid ja eksperimentaalne stress

Uuringus, mis hõlmas depressiooni- või ärevushäiretega inimesi, kirjeldati Selanki seost interleukiin 6 (IL-6) genoomse aktiivsuse muutustega.

Vastust täheldati patsientidel, kuid mitte tervetel võrdlusrühma osalejatel [15].

IL-6-l on immuunsuse regulatsioonis keerulised funktsioonid. Konkreetse signaali pärssimine teatavas proovis ei võrdu süsteemse põletiku ravimisega.

Sotsiaalsele stressile allutatud rotte uurides täheldasid teadlased valitud põletikuliste tsütokiinide sisalduse suurenemist.

Kahekümne pänene Selanki sekkumine oli seotud mitmete pro- ja põletikuvastaste tsütokiinide mõõtmiste madalamate väärtustega [16].

Muudatused mõlemas tsütokiinide kategoorias rõhutavad vajadust kirjeldada Selanki kui potentsiaalset immunomodulaatorit, mitte aga ühtlaselt põletikuvastase toimega ühendit.

Selank ja ärevus: mehhaanilised ja kliinilised tulemused

Koostoimed GABA retseptoritega

Molekulaarses ülevaates käsitleti Selanki koostoimeid GABA-ergilise süsteemiga ja tõendeid, mis on kooskõlas GABA retseptorite vastuse modulatsiooni võimalusega [17].

Positiivse allosteerilise modulatsiooni võimalus on äratanud huvi, kuna GABA-signaalülekandel on oluline roll ärevuse füsioloogias.

Kuid pakutud retseptismehhanism ise ei kinnita tõhusust ega võimalda ennustada koostoimete mõju rahustitega.

Võrdlus diasepaamiga stressis ratsutega

Kasian ja kaastöötajad uurisid Selanki, diasepaami ja nende kombinatsiooni rottidel, kes olid allutatud ettearvamatule kroonilisele kergele stressile.

Mõlemad sekkumised eraldi manustatuna olid seotud ärevuskäitumise vähenemisega.

Kombineeritud kasutamise tingimustes täheldati mõnedes eksperimentaalsetes mõõtmistes tugevamat vastust [18].

Tulemused põhinevad loomkatsetel ja neid ei tohiks kasutada juhisena ravimite kombineerimiseks.

Kliinilised uuringud fenasepaamiga

Kliinilises uuringus võrreldi Selanki ja fenasepaami sisaldavat raviskeemi teiste ravitingimustega ärevushäiretega patsientidel.

Autorid kirjeldasid kombinatsioonteraapia rühmas varem ilmnenud soodsat vastust ja väiksemat valitud kõrvaltoimete arvu [19].

Uuring viitab küsimustele, mida tasub analüüsida suuremates, sõltumatult korratavates valimites, kuid see ei õigusta üldist soovitust mõlemat ainet omavahel kombineerida.

Teises võrdlevas kliinilises uuringus foobilise ärevuse ja somatoformsete häirete kohta kirjeldati ärevussümptomite vähenemist ja väikeseid muutusi kognitiivsetes parameetrites Selanki kasutamise ajal.

Autorid osutasid, et mõned mõjud jäid leitavaks umbes nädala jooksul pärast sekkumise lõppu [21].

Tõlgendamisel tuleb arvesse võtta uuritavat populatsiooni, uuringu ülesehitust ja kasutatud tulemusnäitajaid. Toime püsivus ühes uuringus ei määra prognoositavat toimeaega kõigil inimestel.

Enkefaliini metabolism and ärevus

Enkefaliinid on endogeensed peptiidid, mis osalevad valu ja stressiga seotud signaaliülekandes.

Zozulya ja kaaslased uurisid, kas Selank võib pärssida enkefaliinide lagunemise eest vastutavaid ensüüme, mõjutades seeläbi nende püsimisaega bioloogilistes proovides [20].

Kavandatud seos enkefaliinide ainevahetuse ja anksiolüütilise aktiivsuse vahel on mehhaaniliselt huvitav, kuid moodustab vaid üheainsa elemendi palju keerulisemast neurobioloogilisest pildist.

Generaliseeritud ärevushäire ja neurasteenia

Uuringus, milles osales 62 üldistatud ärevushäire või neurasteeniaga diagnoositud inimest, võrreldi Selanki medasepamiga.

Teadlased kirjeldasid ärevussümptomite paranemist ning täiendavaid muutusi väsimuses ja vaimses aktiivsuses Selanki rühmas [22].

Mõõdeti ka leu-enkefaliini metabolismiga seotud parameetreid. Osal patsientidest olid need uuringu alguses madalamad ja suurenesid ravi käigus, eriti generaliseerunud ärevushäirega osalejatel [22].

Tulemused on esialgsed kliinilised tõendid ega kinnita Selangi võrdväärsust ärevushäirete standardsete ravimeetoditega.

Sinaptiline signaaliülekanne ja TP-7 eksperimendid

Elektrofüsioloogilistes uuringutes analüüsiti inhibeerivat sünaptilist juhtivust ja arutleti Selanki ja Noopepti võimaliku mõju üle neuronaalsele signaaliülekandele [23].

Tuftsyni analoogi TP-7 eraldi uuring näitas ärevuskäitumise vähenemist ilma sellele vastavate kehamassi muutusteta, samuti muutusi õppimis- ja mälutulemustes [24].

TP-7 tulemused on olulised laiemale peptiidide perekonnale, kuid neid ei tohiks automaatselt käsitleda tulemustena, mis kehtivad Selanki iga preparaadi kohta.

Alkoholi võõrutusnähud

Rottidel, kellel olid eksperimentaalselt kujundatud alkoholiga seotud käitumismõjud, vähendas Selank teatud ärevusesarnaseid reaktsioone võõrutuse ajal [25].

Teises uuringus kirjeldati võõrutusega seotud valutundlikkuse muutusi, sealhulgas mehaanilist allodüüniat, ilma et see mõjutaks samaaegselt alkoholi tarbimist [26].

Loomade võõrutusmudelid ei tõesta, et Selank on inimeste alkoholisõltuvuse või võõrutussündroomi tõestatud ravimeetod.

Seedetraktu uuringud: haavandid, muutused jämesooles ja mikrobioota

Maohaavandi mudelid ja peptiidmetaboliidid

Pavlov ja tema kaastöölised uurisid Selanki ja peptiidfragmente mitmes maohaavandi eksperimentaalses mudelis.

Teadlased kirjeldasid haavandite pindala või raskusaste vähenemist, kusjuures erinevad fragmendid näitasid aktiivsust erinevates kahjustusmudelites.

Tripeptiid TKP eristus stressiga seotud mudelis, samas kui fragmendid GP ja RP näitasid aktiivsust teistes tingimustes [27].

Need eristused on olulised, sest ei saa eeldada, et metaboliidi eksperimentaalsed mõjud vastavad muutmata lähtepeptiidi toimele.

Eraldi uuringus kirjeldati, et Selank ja mõned derivaadid piirasid haavandite pindala etanooli ja stressiga seotud mudelites ning täiendavad muudatused ilmnesid pärast korduvat eksperimentaalset kokkupuudet [28].

Pakutavad mehhanismid hõlmasid mõju maoverekäibele, lümfiringele ja kudede vastusele kahjustustele.

Need on loomkatsete tulemused, mitte tõendid heakskiidetud maohaavandite ravi kohta.

Stressiga seotud jämesoole morfoloogilised muutused

Krooniline liikumatusstress võib muuta näriliste soolkesta kudede struktuuri ja füsioloogilisi stressimarkereid.

Ühes eksperimendis seostus Selank kortikosterooni taseme langusega ja vähem väljendunud stressiga seotud jämesoole morfoloogiliste muutustega [29].

Tulemus sõltub konkreetsest stressimudelist ja kasutatud histoloogilistest mõõtmistest.

Soole mikrobioota kroonilise stressi ajal

Teises rotidega läbi viidud uuringus kirjeldati jämesoole mikroorganismide populatsiooni muutusi pärast pikaajalist kinniahoidmisrežiimist tingitud stressi.

Selanki saanud loomadel oli teistsugune mikrobioota profiil kui ravimata stressis loomadel, sealhulgas muutused obligaatseteks või oportunistlikeks mikroorganismideks nimetatud populatsioonides [30].

Autorid arutasid võimalikke neurotroopseid ja immunotroopseid selgitusi.

Mikrobiota koostis üksi ei kinnita seedetrakti tervise paranemist ega võimalda ennustada sarnast vastust inimestel.

Vere- ja lümfiringe maos

Täiendavad eksperimentaalsed uuringud puudutasid maovereringet ja lümfisoonte aktiivsust.

Selank oli seotud teatud verevoolu parameetrite säilimisega farmakoloogiliselt esilekutsutud maostressi ajal ja lümfisoorte kontraktsiooni muutustega [31].

Need vaatlused pakuvad võimalikke füsioloogilisi selgitusi haavandimudelites saadud tulemustele, kuid vajavad täiendavaid uuringuid.

Aju signaalülekanne, neurotrofaarsed faktorid ja eksperimentaalsed neuroloogilised mudelid

BDNF ekspressioon hipokampuses

Ühes loomkatses kirjeldati intranasaalse Selanki mõju hipokavmuses asuvale BDNF mRNA-le. Teatud tingimustes ulatusid mõõtmised umbes kahekordse tasemeni võrdlusrühmaga võrreldes [32].

BDNF osaleb neuronite arengus, plastilisuses ja närvirakkude ellujäämises.

BDNF-i ekspressiooni muutumine jääb siiski biomarkeriga seotud vaatluseks, mitte tõendiks neuroprotektsiooni või kognitiivse funktsiooni paranemise kohta inimestel.

Serotoniiniga seotud käitumuslikud reaktsioonid

Tuftsyni ja TP-7 uuringutes hinnati rottide käitumuslikke reaktsioone stressile ja serotoniini ainevahetuse muutusi.

TP-7 seostus tuftsiiniga võrreldes selgemate vastustega osades mõõtmistes [33].

Eraldi eksperimendis uuriti Selanki hiirtel, keda oli mõjutatud apomorfiiniga, mis stimuleerib dopamiinergilist signaaliülekannet.

Selank muutis käitumuslikke ilminguid ja naloksoon modifitseeris seda vastust, viidates opioidisüsteemiga seotud radade võimalikule osalusele [34].

Teine uuring ratastel näitas serotoniini ainevahetuse muutusi pärast Selanki manustamist, eriti ajutüve koes [35].

Tulemused viitavad mitmete omavahel mõjutavate neurokeemiliste radade osalusele, mitte ühele kindlale molekulaarsele märklauale.

Aju funktsionaalne ühenduvus

Panikratova ja kaastöötajad kasutasid funktsionaalsel konektoomil põhinevat lähenemist Selanki and Semaxi uurimiseks.

Kirjeldateti ühenduvuse muutusi, sealhulgas parema mandeltuuma ja parema oimukoore vahelisi suhteid [36].

Funktsionaalne ühenduvus kirjeldab statistilisi seoseid aju signaalide vahel.

Selline tulemus iseenesest ei tõenda emotsionaalse regulatsiooni paranemist ega kliinilist kasu.

Etanoolist põhjustatud hüperaktiivsus ja käitumuslik sensitisatsioon

Hiirel DBA/2 piiras Selank etanoolist esile kutsutud ülemäärast motoorset aktiivsust ja mõningate käitumusliku sensitisatsiooni reaktsioonide teket.

Tulemusi võrreldi naloksooniga seotud toimetega kasutatud eksperimentaalses mudelis [37].

Mudel on oluline alkoholi neurokäitumuslike reaktsioonide uurimisel, kuid see ei kinnita tõhusat sekkumist alkoholitarvitamise häire korral.

Prenataalse hüpoksia mudelid

Kahes seotud uuringus analüüsiti täiskasvanud sette, kes olid lootelise arengu käigus kokku puutunud hapnikupuudusega.

Selank oli seotud muutustega uurivas aktiivsuses, sensoorses tähelepanus, õppimises ning serotoniini või noradrenaliini näitajates ajus [38,39].

Uuringud käsitlevad arengukahjustuste mudeleid ja neid ei saa ilma kliiniliste tõenditeta üldistada inimeste kognitiivsetele häiretele.

Parkinsonismust meenutavad kahjustused

6-hüdroksüdopamiiniga esile kutsutud dopaminergilise süsteemi kahjustusega rotte kasutati Selanki ja Semaxi käitumuslike toimete hindamiseks.

Selanki puudutavad tulemused hõlmasid ärevuskäitumise vähenemist ilma üldiste motoorsete parameetrite märgatava paranemiseta [40].

Seda katset ei tohiks esitada tõendina selle kohta, et Selank ravib Parkinsoni tõbe või taastab kadunud dopamiinergilised neuronid.

Mofiini võõrutus

Rottidega läbi viidud uuringus kirjeldati morfiini ärajätunähtude liitnäitaja ligikaudu 40-protsendilist vähenemist pärast Selangiga kokkupuudet.

Muutused hõlmasid harvemaid krambihooge, laugude vajumist ja ebanormaalseid kehaasendeid.

Uuritavates tingimustes oli efekt nõrgem kui diasepaami korral [41].

Uuring ei kinnita opiaatide võõrutussündroomi ravi tõhusust inimestel.

Depressiooniga seotud käitumuslikudtestid

Roti- ja hiiremudelites on teadlased pärast Selanki manustamist kirjeldanud liikumatuse, õpitud abitust meenutava käitumise ja anhedoniaga seotud parameetrite muutusi [42].

Need testid pakuvad eksperimentaalseid käitumuslikke lõpppunkte, kuid ei anna täielikku kliinilist pilti raskest depressioonist.

Hiireliinide erinevused

Teises uuringus leiti, et ärevuse ja neurokeemiaga seotud vastused pärast Selanki manustamist erinesid hiireliiniti [43].

See tuletab meelde, et bioloogilised reaktsioonid võivad sõltuda geneetikast ja esialgsest stressireaktiivsusest, isegi enne loomade ja inimeste vaheliste erinevuste arvessevõtmist.

Intratserebraalne verejooks

Roti intratseraburaalse verejuhuse mudelis seostus Selank funktsionaalsete näitajate paranemisega.

Teadlased ei täheldanud aga hematoomi mahu ega seda ümbritseva turse vähenemist [44].

Funktsionaalsete ja vähemtuntud strukturaalsete kahjustusnäitajate tulemuste eristamine on selle uuringu tõlgendamisel ülioluline.

Selank ja stressiga seotud käitumine

Tuftsyni perekonna peptiidide, sealhulgas Selanki uuringutes analüüsiti stressile allutatud rotte ja hiiri adaptiivset käitumist.

Teadlased kirjeldasid erinevusi uurivas käitumises, emotsionaalses reaktiivsuses ja stressiga seotud testide tulemustes [45,46].

Publikatsioonid käsitlevad seotud eksperimente ja neid ei tohiks automaatselt lugeda samade efektide sõltumatuteks kinnitusteks.

Teises uuringus kirjeldati püsivaid käitumuslikke muutusi pärast Selanki manustamist, sealhulgas hirmuga või agressiooniga seotud reaktsioonide vähenemist, suurenenud uurimiskäitumist ning muutusi mälus või füsioloogilistes stressiparameetrites [47].

Eraldi uuring seostas Selanki leu-enkefaliini pikema püsivusega vereplasmas ja enkefaliine lagundavate ensüümide vähenenud aktiivsusega erineva stressivastuse fenotüübiga hiirtel [48].

Vaatlused toetavad uuringuid stressiga seotud radade kohta, kuid ei kinnita üldist stressiga toimetulekut soodustavat toimet inimestel.

Metaboolne sündroom ja lipiidide parameetrid

Kõrge rasvasisaldusega dieedist tingitud eksperimentaalse metaboolse sündroomi rotimudelis analüüsisid teadlased Selanki mõju vere lipiididele, glükoosiga seotud parameetritele, hemostaasile ja kehakaalule.

Kirjeldatud on madalamaid üldkolesterooli, madala tihedusega lipoproteiinide (LDL) kolesterooli ja triglütseriidide väärtusi, samuti hüübimisnäitajate ja kehakaalu muutuste dünaamikat [49].

Mudel ei tõesta, et Selank hoiab ära kehakaalu tõusu, diabeeti või südame-veresoonkonna haigusi inimestel.

Maksa morfoloogia ja oksüdatiivne stress

Histoloogilised muutused kroonilise stressi ajal

Fomenko ja kaastöölised hindasid kroonilise jalahõõruvoolu stressiga kokku puutunud Wistari emaste rottide maksakudesid.

Kokkupuude Selankiga oli seotud hepatotsüütide vähema turse, tuuma- ja tsütoplasmamuutuste, kohaliku nekroosi ning põletikuliste rakkude infiltratsiooniga.

Autorid täheldasid ühes uuritud rühmas 300 μg/kg annuse juures selget vastust [50].

See väärtus kirjeldab katset loomadega ega kujuta endast inimeste annustamissoovitust.

Maksaensüümid ja antioksüdantsed markerid

Eraldses asendis immobilisatsioonistressi eksperimendis mõõdeti seerumi aminotransferaase ja maksa oksüdatiivse stressi markereid.

Selank oli seotud valitud ensüümide ja malondialdehüüdi madalamate väärtuste, superoksiiddismutaasi muutunud aktiivsuse ning üldise antioksüdantse aktiivsuse muutustega [51].

Mis oluline, superoksiiddismutaasi vähenenud aktiivsust ei tohiks automaatselt esitada antioksüdantse kaitse paranemisena.

Tõlgendus sõltub kogu oksüdatiivse stressi profiilist ja eksperimentaalsest kontekstist.

Kardiovaskulaarsüsteemi ja hemostaasi uuringud

Vererõhk ja peaaju verevool

Kassidega tehtud sedatsioonikatsetes seostus Selank arteriaalse vererõhu languse ja peaaju verevoolu suurenemisega.

Võrreldavaid muutusi südame löögisageduses, hingamissageduses ega atsetüülkoliiniga seotud vastustes ei täheldatud [52].

Tugev füsioloogiline vastus narkoosis loomal ei kinnita kardiovaskulaarset kasu ega ohutust inimestel.

Vere hüübimise mõõtmised

Gliproliinide perekonda kuuluvaid arginiini sisaldavaid peptiide, sealhulgas järjestust TKPRPGP hõlmavad tromboelastograafilised eksperimendid on näidanud vere hüübimise ja selle tugevuse muutusi, mis on eksperimentaalsetes tingimustes kooskõlas antikoagulantse aktiivsusega [53].

Sellised laboratoorsed tulemused ei tõesta, et Selank on ohutu antikoagulant.

Need võivad aga viidata küsimustele verejooksu riski ja koostoimete kohta, mis vajavad täiendavat uurimist.

Gripiviirus A uuringud: laboratoorsed ja loommudelid

Gripiviiruse A/Aichi/2/68 (H3N2) uuringus analüüsiti Selanki raku- ja loomkatsetes.

Teadlased kirjeldasid viiruse replikatsiooni pärssimist teatud tingimustes, sealhulgas enne nakatumist toimunud kokkupuute korral, ning interferoon alfa ekspressiooni muutusi.

Siiski ei täheldatud kõigi analüüsitud immuunmarkerite, sealhulgas IL-4, IL-10 ja TNF-alfa samaväärseid muutusi [54].

Tulemused on esialgsed ega kinnita gripi ennetamist ega ravi inimestel.

Eksperimentaalsed tulemused piimanäärmekasvajate kohta

Meshavkin ja kaastöölised uurisid mitut oligopeptiidispontaansete piimanäärmekasvajatega emastel hiirtel.

Esitatud artiklis kirjeldatakse kasvajate ligikaudu neljakordset suurenemist kontrollrühmas, võrreldes 2,1-kordse kasvuga ühes Selanki saanud rühmas.

Kasvajate suurus vähenes umbes ühel kolmandikul Selanki saanud hiirtest.

Autorite hinnangul oli peptiide saanud rühmade elulemus 53–70 % pikem kui kontrollrühmadel, mis vastas katsetingimustes umbes neljale kuni kuuele lisakuule [55].

Need väärtused puudutavad loommudelit, mis hõlmab mitmeid erinevaid peptiidinterventioone.

Need ei kinnita vähivastast efektiivsust inimestel, ei tuvasta tõestatud immuunsussõltuvat mehhanismi ega õigusta vakiinseeritud vähiravi meetodite asendamist.

Manustamisviisid uuringutes, ekspositsioon ja farmakokineetika

Viidatud uuringud hõlmavad intranasaalset manustamist ja muid eksperimentaalseid aine manustamise meetodeid.

Algne materjal mainib ka ninasõnu, aerosoole ja süstelahuseid.

Formulatsiooni kvaliteedi, steriilsuse, imendumise ja manustamistee-põhiste riskide erinevused ei võimalda siiski teha lihtsaid võrdlusi.

Allikas märgib intranasaalseks biosaadavuseks 92,8 %, verest leitavuseks 30 sekundi jooksul, poolväärtusajaks veres paar minutit ja mõju kestuseks mitu tundi.

Esitatud materjal siiski ei omista neid täpseid farmakokineetilisi väärtusi üheselt tuvastatavale uuringule 55 tsiteeritud publikatsiooni seas.

Seetõttu tuleks neid võtta pigem kontrollimata algallika väidetena kui kindlate farmakokineetiliste konstrantidena.

Samamoodi sõltuvad pihustianuste arv pakendis ning deklareeritud toime algus ja kestus konkreetse toote omadustest ning neid ei saa üldistada.

Miks nõuavad esialgsed annustamisjuhised ettevaatust?

Kaasasolev artikkel sisaldab konkreetseid juhiseid ise manustamise, kuuride pikkuste ja deklareeritud ööpäevase koguse 300–900 mg kohta.

Nendele soovitustele ei ole siiski esitatud kontrollitavat kliinilist alust ning ühikud või annuse suurus võivad olla valed.

Käesolevas versioonis ei ole neid praktiliste juhistena korratud.

Üksikutes uuringutes kasutatud eksperimentaalsed annused kirjeldavad ainult rakendatud protokolle ja neid ei saa otse ümber arvutada inimeste jaoks sobivateks manustamisskeemideks.

Ohutus, kõrvaltoimed ja koostoimed ravimitega

Lähtematerjal kirjeldab Selanki üldiselt hästi talutavana ja mainib võimalikku sensoorset ebamugavustunnet või allergilisi reaktsioone.

Kuid tsiteeritud tõendid ei võimalda kindlaks teha täielikku ohutusprofiili kõigis ravimvormides, populatsioonides ega pikaajalise kokkupuute korral.

Avaldatud teadete puudumine üleannustamise kohta ei tõenda, et üleannustamist ei saa esineda.

Eriti ebakindlateks jäävad vastastikmõjud.

Laboratoorsed ja loomkatsed GABA-ergiliste ainete, diasepaami, fenasepaami või muude psühhoaktiivsete ainete kohta ei kinnita nende kooskasutamise ohutust.

Analüüsitud tõendid on samuti ebapiisavad, et õigustada väiteid, nagu Selank ei tekitaks sõltuvust, sobiks raseduse või imetamise ajal või saaks asendada määratud ärevusevastaseid ravimeid.

Individuaalse raviga seotud küsimused nõuavad kvalifitseeritud spetsialisti hinnangut.

Kui tugevad on teaduslikud tõendid Selanki kohta?

Kõige põhjendatum järeldus esitatud materjalist on see, et Selanki on uuritud mitmes bioloogilises süsteemis ja valitud eksperimentaalsetes mudelites on täheldatud mõõdetavaid toimeid.

Inimeste kliinilised tõendid on märksa kitsamad ja keskenduvad ärevushäiretele, kusjuures uuritavate elanikkonnad on suhteliselt väikesed.

Osa publikatsioonidest on vanemad, käsitlevad spetsiaalseid eksperimentaalseid tulemusnäitajaid või pärinevad seotud uurimisrühmadelt.

Allikas ei sisalda piisavalt teavet, et kinnitada tulemuste usaldusväärset sõltumatut replikatsiooni, kõrvaltoimete põhjalikku seiret ega rahvusvahelist regulatiivset heakskiitu kõigi kavandatud näidustuste jaoks.

Seetõttu tasub eristada kolme kategooriat: vaadeldavaid laboratoorseid muutusi, käitumuslikke või füsioloogilisi tulemusi loomadel ning kliinilisi tulemusi patsientide puhul.

Geenide ekspressiooni muutumine ei ole ravi tulemus. Närilise tulemuste paranemine labürindis ei tõenda inimeste paremat mälu ja väike võrdlev kliiniline uuring ei pea kinnitama pikaajalist tõhusust ega ohutust.

Kokkuvõte

Selank on tuftsiinist tuletatud sünteetiline heptapeptiid, mille kohta on olemas märkimisväärne hulk uuringuid.

Esitatud publikatsioonid kirjeldavad mõju ärevusega seotud käitumisele, õpiülesannetele, neurotransmitterite signaalülekandele, neurotroofsetele markeritele, immuun-geenide ekspressioonile, seedetrakti stressi mudelitele, ainevahetusele, maksakoele, kardiovaskulaarsele füsioloogiale ning eksperimentaalsetele infektsiooni- ja kasvajamudelitele.

Tsiteeritud kirjanduse kliiniliselt olulisem osa puudutab ärevusega seotud uuringuid, samas kui paljud laiemad pakutud rakendused on alles prekliinilises etapis.

Tulemused õigustavad teaduslikku huvi, kuid ei võimalda teha laiaulatuslikke väiteid tõestatud terapeutilise kasu kohta.

Inimestel on vaja rangemaid, sõltumatult korratavaid uuringuid, et selgitada välja kliinilised tulemused, ravimvormist sõltuv farmakokineetika, koostoimed ja pikaajaline ohutus.

Korduma kippuvad küsimused Selanki kohta

Kas Selank tekitab sõltuvust?

Esitatud allikad ei kinnita, et Selank tekitab sõltuvust, kuid need ei sisalda ka piisavalt pikaajalisi andmeid inimeste kohta, et sellise riski puudumist tõestada. Katsetulemusi ei tohiks muuta kategoorilisteks väideteks ohutuse kohta.

Kas Selank võib põhjustada unetust või suurenenud erksust?

Üksikud teated võivad kirjeldada unehäireid või erksustaseme muutusi, kuid viidatud uuringud ei määra nende sagedust ega mehhanismi. Selliseid sümptomeid ei tohiks ilma piisavate tõenditeta noradrenaliini muutustele automaatselt omistada.

Kas Selanki ja teiste ravimite vahel on teadaolevaid koostoimeid?

Interaktsioonide teave on puudulik. GABA-ergiliste radade ja psühhoaktiivsete ravimite koostoimete uuringud näitavad, et võimalikud koostoimed vajavad analüüsi, mitte seda, et sellised kombinatsioonid oleksid ohutud. Farmakoteraapia muudatusi tuleb arstiga arutada.

Kas Selanki pikaajalisel kasutamisel on kliinilistes uuringutes kinnitus?

Olemasolev kirjandus ei kinnita pikaajalist ohutust ega tõhusust erinevates elanikkonnarühmades. Lühiajalised katsetused ja piiratud kliinilised vaatlused ei võimalda vastata küsimustele pikemaajalise kokkupuute kohta.

Kas Selank võib asendada Xanaxit või mõnda teist bensodiasepiini?

Olemasolevad tõendid ei õigusta alprasolaami (Xanax) ega muude määratud bensodiasepiinide asendamist Selankiga. Bensodiasepiinide äkiline ärajätmine võib olla ohtlik ning viidatud uuringud loomadel ja väikesed kliinilised uuringud ei kinnita valideeritud skeemi ravi asendamiseks ega ravimite ärajätmiseks.

Mida on teada Selanki stabiilsuse kohta reisimisel?

Stabiilsus sõltub konkreetsest koostisest, pakendist, temperatuurist ja valideeritud säilitustingimustest. Esitatud uuringud ei määra kindlaks universaalset päevade arvu ohutuks transpordiks ega standardset meetodit kõigi Selanki preparaadi vedamiseks.

Kas Selank tõstab või langetab BDNF-i taset?

Esitatud eksperimentaalses kirjanduses on kirjeldatud mõlemat muutuste suunda, sõltuvalt koest, mudelist, ajast ja mõõtmise tüübist. Ühes rotiuuringus täheldati BDNF-i tõusnud vastuse piiramist pärast etanoliga seotud häireid [1], samas kui teises uuringus ilmnes BDNF-i mRNA ekspressiooni suurenemine hipokampuses teistsugustel tingimustel [32]. Tulemused ei pruugi olla vastuolulised, kuna need puudutavad erinevaid eksperimentaalseid kontekste.

Kas Selank on tunnustatud ärevushäirete raviks?

Lähteaine sisaldab kliinilisi uuringuid, mis kirjeldavad ärevusega seotud soodsaid tulemusi [19,21,22]. Need vaatlused üksi ei kinnita siiski tõhusust kõigis populatsioonides ega samaväärsust väljakujunenud ravimeetoditega. Regulatiivne staatus ja kliinilised soovitused on riigiti erinevad.

Kuidas Selanki teadusuuringutes manustati?

Allikas kirjeldab ninasiseseid preparaate ja teisi eksperimentaalseid manustamisteid. Uuringus kasutatud manustamistee ei kujuta endast iseenesest soovitust ise manustamiseks ning ravimvormide ja steriilsuse erinevused jäävad oluliseks.

Viited

1. Kolik, L. G., Nadorova, A. V., Antipova, T. A., Kruglov, S. V., Kudrin, V. S., & Durnev, A. D. (2019). Selank, Tuftsiini peptiidianaloog, kaitseb etanooli poolt põhjustatud mälu kahjustuse eest, reguleerides BDNF-i sisaldust hipokampuses ja prefrontaalses koores rottidel. Eksperimentaalbioloogia ja meditsiini bülletään, 167(5), 641-644. https://doi.org/10.1007/s10517-019-04588-9 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31625062/
2. Kozlovskii, I. I., & Danchev, N. D. (2003). Sünteetilise peptiidi Selank optimeeriv toime konditsioneeritud aktiivse vältimisrefleksile rottidel. Neuroteadus ja käitumisfüsioloogia, 33(7), 639-643. https://doi.org/10.1023/a:1024444321191 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14552529/
3. Semenova, T. P., Kozlovskaja, M. M., Zakharova, N. M., Kozlovskii, I. I., & Zuikov, A. V. (2007). Selanki mõju kognitiivsetele protsessidele pärast aju katehhoolamiinisüsteemi kahjustamist varase ontogeneesi ajal. Eksperimentaalbioloogia ja meditsiini bülletään, 144(5), 689-691. https://doi.org/10.1007/s10517-007-0406-2 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18683497/
4. Semenova, T. P., Kozlovskiĭ, I. I., Zakharova, N. M., & Kozlovskaia, M. M. (2010). Eksperimental'naia i klinicheskaia farmakologiia, 73(8), 2-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20919548/
5. Kozlovskiĭ, I. I., & Danchev, N. D. (2002). Optimiziruiushchee deĭstvie sinteticheskogo peptida Selanka na uslovnyĭ refleks aktivnogo izbeganiia u krys [Optimizing action of synthetic peptide Selank on active avoidance conditioning test in rot]. Zhurnal vysshei nervnoi deiatelnosti imeni I P Pavlova, 52(5), 579-584. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12449836/
6. Kozlovskiĭ, I. I., Belozertsev, F. I.u, Andreeva, L. A., & Kozlovskaia, M. M. (2013). Eksperimental'naia i klinicheskaia farmakologiia, 76(12), 3-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24605419/
7. Kozlovskiĭ, I. I., Belozertsev, I.uF., Semenova, T. P., Zuĭkov, A. V., & Kozlovskaia, M. M. (2008). Eksperimental'naia i klinicheskaia farmakologiia, 71(2), 3-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18488898/
8. Volkova, A., Shadrina, M., Kolomin, T., Andreeva, L., Limborska, S., Myasoedov, N., & Slominsky, P. (2016). Selangi manustamine mõjutab mõnede GABAergilises neurotransmissioonis osalevate geenide ekspressiooni. Piirid farmakoloogias, 7, 31. https://doi.org/10.3389/fphar.2016.00031 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26924987/
9. Filatova, E., Kasian, A., Kolomin, T., Rybalkina, E., Alieva, A., Andreeva, L., Limborska, S., Myasoedov, N., Pavlova, G., Slominsky, P., & Shadrina, M. (2017). GABA, Selank ja olansapiin mõjutavad GABAergilises neurotransmissioonis osalevate geenide ekspressiooni IMR-32 rakkudes. Piirid farmakoloogias, 8, 89. https://doi.org/10.3389/fphar.2017.00089 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28293190/
10. Kolomin, T., Morozova, M., Volkova, A., Shadrina, M., Andreeva, L., Slominsky, P., Limborska, S., & Myasoedov, N. (2014). Põletikuga seotud geeniekspressiooni ajutine dünaamika tuftsiini analoogi Selanki toimel. Molecular immunology, 58(1), 50-55. https://doi.org/10.1016/j.molimm.2013.11.002 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24291245/
11. Kolomin, T., Shadrina, M., Andreeva, L., Slominsky, P., Limborska, S., & Myasoedov, N. (2011). Põletikuga seotud geenide ekspressioon hiire põrnas tuftsiini analoogi Selank all. Reguleerivad peptiidid, 170(1-3), 18-23. https://doi.org/10.1016/j.regpep.2011.05.001 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21609736/
12. A. Kolomin; M. I. Šadrina; Ja. V. Agniullin; S. I. Šram; P. A. Slominski; S. A. Limborska; N. F. Mjasojedov (2010). Rottide hipokampuse ja põrna rakkude transkriptoomiline vastus peptiidi selank ühekordsele ja kroonilisele manustamisele. , 430(1), 5-6. doi:10.1134/s1607672910010023  https://sci-hub.mksa.top/10.1134/s1607672910010023
13. Kolomin, T. A., Shadrina, M. I., Slominskiĭ, P. A., Limborskaia, S., & Miasoedov, N. F. (2011). Geneetika, 47(5), 711-714. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21786679/
14. Kolomin, T. A., Agapova, T. I.u, Agniullin, I.aV., Shram, S. I., Shadrina, M. I., Slominskiĭ, P. A., Limborskaia, S. A., & Miasoedov, I. F. (2013). Zhurnal vysshei nervnoi deiatelnosti imeni I P Pavlova, 63(3), 365-374. https://doi.org/10.7868/s0044467713030052 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24450168/
15. Uchakina, O. N., Uchakin, P. N., Miasoedov, N. F., Andreeva, L. A., Shcherbenko, V. E., Mezentseva, M. V., Gabaeva, M. V., Sokolov, O. I.u, Zozulia, A. A., & Ershov, F. I. (2008). Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova, 108(5), 71-75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18577961/
16. Leonidovna, Y. A., Aleksandrovna, S. M., Aleksandrovna, T. A., Aleksandrovna, B. O., Fedorovich, M. N., & Aleksandrovna, A. L. (2021). Selangi mõju tsütokiinide tasemele „sotsiaalse” stressi tingimustes. Kliinilise ja eksperimentaalse farmakoloogia praegused ülevaated, 16(2), 162-167. https://doi.org/10.2174/1574884715666200704152810 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32621722/
17. Vyunova, T. V., Andreeva, L., Shevchenko, K., & Myasoedov, N. (2018). Peptiidipõhised anksiolüütikumid: Heptapeptiidi Selank bioloogilise aktiivsuse molekulaarsed aspektid. Valgu ja peptiidide kirjad, 25(10), 914-923. https://doi.org/10.2174/0929866525666180925144642 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30255741/
18. Kasian, A., Kolomin, T., Andreeva, L., Bondarenko, E., Myasoedov, N., Slominsky, P., & Shadrina, M. (2017). Peptiid Selank suurendab diasepaami toimet ärevuse vähendamisel ettearvamatutes kroonilistes kergetes stressitingimustes rottidel. Käitumisneuroloogia, 2017, 5091027. https://doi.org/10.1155/2017/5091027 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28280289/
19. Medvedev, V. E., Tereshchenko, O. N., Kost, N. V., Ter-Israelyan, A. Y., Gushanskaya, E. V., Khobanu, I. K., Sokolov, O. Y., & Myasoedov, N. F. (2015). Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova, 115(6), 33-40. https://doi.org/10.17116/jnevro20151156133-40 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26356395/
20. Zozulya, A. A., Kost, N. V., Yu Sokolov, O., Gabaeva, M. V., Grivennikov, I. A., Andreeva, L. N., Zolotarev, Y. A., Ivanov, S. V., Andruštšenko, A. V., Myasoedov, N. F., & Smulevich, A. B. (2001). Selangi inhibeeriv toime enkefaliini lagundavatele ensüümidele kui selle anksiolüütilise toime võimalik mehhanism. Eksperimentaalbioloogia ja meditsiini bülletään, 131(4), 315-317. https://doi.org/10.1023/a:1017979514274 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11550013/
21. Medvedev, V. E., Tereshchenko, O. N., Israelian, A. I.u, Khobanu, I. K., Kost, N. V., Sokolov, O. I.u, & Miasoedov, N. F. (2014). Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova, 114(7), 17-22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25176261/
22. Zozulia, A. A., Neznamov, G. G., Siuniakov, T. S., Kost, N. V., Gabaeva, M. V., Sokolov, O. I.u, Serebriakova, E. V., Siranchieva, O. A., Andriushenko, A. V., Telesheva, E. S., Siuniakov, S. A., Smulevich, A. B., Miasoedov, N. F., & Seredenin, S. B. (2008). Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova, 108(4), 38-48. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18454096/
23. Skrebitskiĭ, V. G., Kondratenko, R. V., Povarov, I. S., & Dereviagin, V. I. (2011). Rossiiskii fiziologicheskii zhurnal imeni I.M. Sechenova, 97(11), 1169-1178. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22390072/
24. Czabak-Garbacz, R., Cygan, B., Wolanski, L., & Kozlovsky, I. (2006). Tuftsiini analoogi TP-7 pikaajalise ravi mõju ärevus-foobia seisunditele ja kehakaalule. Farmakoloogilised aruanded : PR, 58(4), 562-567. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16963804/
25. Kolik, L. G., Nadorova, A. V., & Kozlovskaya, M. M. (2014). Peptiidide anksiolüütilise selanki tõhusus stabiilse alkoholimotivatsiooniga rottide võõrutusseisundi modelleerimise ajal. Eksperimentaalbioloogia ja meditsiini bülletään, 157(1), 52-55. https://doi.org/10.1007/s10517-014-2490-4 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24913576/
26. Kozlovskiĭ, I. I., Andreeva, L. A., Kozlovskaia, M. M., Nadorova, A. V., & Kolik, L. G. (2012). Eksperimental'naia i klinicheskaia farmakologiia, 75(2), 10-13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22550852/
27. Pavlov, T. S., Samonina, G. E., Bakaeva, Z. V., Zolotarev, Y. A., & Guseva, A. A. (2007). Selank ja selle metaboliidid säilitavad homöostaasi mao limaskestas. Eksperimentaalbioloogia ja meditsiini bülletään, 143(1), 51-53. https://doi.org/10.1007/s10517-007-0014-1 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18019011/
28. Pavlov, T. S., Samonina, G. E., Andreeva, L. A., Myasoedov, N. F., & Ashmarin, I. P. (2004). Sünteetilise anksiolüütiku Selank ja selle derivaatide uus omadus. Doklady bioloogilised teadused : NSV Liidu Teaduste Akadeemia protokollid, bioloogiliste teaduste sektsioonid, 397, 281-283. https://doi.org/10.1023/b:dobs.0000039692.94366.2c https://sci-hub.mksa.top/10.1023/b:dobs.0000039692.94366.2c
29. Mukhina, A. Y., Mishina, E. S., Bobyntsev, I. I., Medvedeva, O. A., Svishcheva, M. V., Kalutskii, P. V., Andreeva, L. A., & Myasoedov, N. F. (2020). Morfoloogilised muutused rottide jämesooles, kes on allutatud kroonilisele piirangustressile ja keda on ravitud Selankiga. Eksperimentaalbioloogia ja meditsiini bülletään, 169(2), 281-285. https://doi.org/10.1007/s10517-020-04868-9 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32651826/
30. Mukhina, A. Y., Medvedeva, O. A., Svishcheva, M. V., Shevchenko, A. V., Efremova, N. N., Bobyntsev, I. I., Kalutskii, P. V., Andreeva, L. A., & Myasoedov, N. F. (2019). Colon Microbiota seisund rottidel kroonilise ohjeldamisstressi ja Selank-ravi ajal. Eksperimentaalbioloogia ja meditsiini bülletään, 167(2), 226-228. https://doi.org/10.1007/s10517-019-04496-y https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31236882/
31. Pavlov, T. S., Sanzhieva, L. T.s, Samonina, G. E., Sergeev, V. I., & Lelekova, T. V.. (2005). Rossiiskii fiziologicheskii zhurnal imeni I.M. Sechenova, 91(2), 178-183. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15835541/
32. S. Inozemtseva; E. A. Karpenko; O. V. Dolotov; N. G. Levitskaya; A. A. Kamensky; L. A. Andreeva; I. A. Grivennikov (2008). Peptiidi Selank intranasaalne manustamine reguleerib BDNF-i ekspressiooni roti hipokampuses in vivo. , 421(1), 241-243. doi:10.1134/s0012496608040066  https://sci-hub.mksa.top/10.1134/s0012496608040066
33. Seredenin, S. B., Semenova, T. P., Kozlovskaia, M. M., Medvinskaia, N. I., & Nezovibat’ko, V. N. (1995). Taftsiini ja selle analoogi TP-7 anksiolüütilise toime omadused käitumisele ja serotoniini metabolismile serotoniinergilise süsteemi aktiivsuse kroonilise deprivatsiooniga ratsude ajus [The characteristics of the anxiolytic action of taftsin and its analog TP-7 on behavior and serotonin metabolism in the brain of rats with chronic deprivation of serotoninergic system activity]. Eksperimental'naia i klinicheskaia farmakologiia, 58(6), 3-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8704608/
34. Meshavkin, V. K., Kost, N. V., Sokolov, O. Y., Zolotarev, Y. A., Myasoedov, N. F., & Zozulya, A. A. (2006). Naloksooniga blokeeritud anksiolüütilise selangi deprimeeriv toime apomorfiinist indutseeritud dopamiinisüsteemi hüperfunktsiooni käitumuslikele ilmingutele. Eksperimentaalbioloogia ja meditsiini bülletään, 142(5), 598-600. https://doi.org/10.1007/s10517-006-0428-1 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17415472/
35. Semenova, T. P., kozlovskiĭ, I. I., Zakharova, N. M., & Kozlovskaia, M. M. (2009). Eksperimental'naia i klinicheskaia farmakologiia, 72(4), 6-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19803361/
36. Panikratova, Y. R., Lebedeva, I. S., Sokolov, O. Y., Rumshiskaya, A. D., Kupriyanov, D. A., Kost, N. V., & Myasoedov, N. F. (2020). Funktsionaalne konnektoomiline lähenemine Selank ja Semaxi efektide uurimiseks. Doklady bioloogilised teadused : NSV Liidu Teaduste Akadeemia protokollid, bioloogiliste teaduste sektsioonid, 490(1), 9-11. https://doi.org/10.1134/S001249662001007X https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32342318/
37. Kolik, L. G., Nadorova, A. V., & Seredenin, S. B. (2016). Selank inhibeerib etanooli poolt põhjustatud hüperlokalisatsiooni ja käitumusliku tundlikkuse ilmnemist DBA / 2 hiirtel. Eksperimentaalbioloogia ja meditsiini bülletään, 162(1), 56-59. https://doi.org/10.1007/s10517-016-3544-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27878720/
38. Semenova, T. P., Kozlovskaia, M. M., Zuĭkov, A. V., Kozlovskiĭ, I. I., Zakharova, N. M., & Andreeva, L. A. (2006). Rossiiskii fiziologicheskii zhurnal imeni I.M. Sechenova, 92(11), 1332-1338. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17385425/
39. Semenova, T. P., Kozlovskaja, M. M., Zuikov, A. V., Kozlovskii, I. I., Zakharova, N. M., & Andreeva, L. A. (2008). Selank'i kasutamine sünnieelse hüpoksia tagajärjel tekkinud integratiivse aju aktiivsuse ja biogeensete amiinide taseme mõõtmise korrigeerimiseks täiskasvanud rottidel. Neuroteadus ja käitumisfüsioloogia, 38(2), 203-207. https://doi.org/10.1007/s11055-008-0030-2 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18197389/
40. Slominsky, P. A., Shadrina, M. I., Kolomin, T. A., Stavrovskaya, A. V., Filatova, E. V., Andreeva, L. A., Illarioshkin, S. N., & Myasoedov, N. F. (2017). Peptiidid semax ja selank mõjutavad 6-OHDA-indutseeritud Parkinsonismi sarnase Parkinsonismiga rottide käitumist. Doklady bioloogilised teadused : NSV Liidu Teaduste Akadeemia protokollid, bioloogiliste teaduste sektsioonid, 474(1), 106-109. https://doi.org/10.1134/S0012496617030048 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28702721/
41. Konstantinopolsky, M. A., Chernyakova, I. V., & Kolik, L. G. (2022). Selank, tuftsiini peptiidanaloog, leevendab morfiinist loobumise aversiivseid märke rottidel. Eksperimentaalbioloogia ja meditsiini bülletään, 173(6), 730-733. https://doi.org/10.1007/s10517-022-05624-x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36322304/
42. Sarkisova, K. I.u, Kozlovskiĭ, I. I., & Kozlovskaia, M. M. (2008). Zhurnal vysshei nervnoi deiatelnosti imeni I P Pavlova, 58(2), 226-237. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18661785/
43. Narkevich, V. B., Kudrin, V. S., Klodt, P. M., Pokrovskiĭ, A. A., Kozlovskaia, M. M., Maĭskiĭ, A. I., & Raevskiĭ, K. S. (2008). Eksperimental'naia i klinicheskaia farmakologiia, 71(5), 8-12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19093364/
44. Skvortsova, V. I., Tvorogova, T. V., Dubina, A. I., Burenchev, D. V., Gubskiĭ, L. V., Stakhovskaia, L. V., & Povarova, O. V.. (2009). Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova, 109(12 Suppl 2), 62-66. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20873405/
45. Kozlovskaja, M. M., Kozlovski, I. I., Valdman, E. A. ja Seredenin, S. B. (2003). Selank ja tuftsiini perekonna lühikesed peptiidid adaptiivse käitumise regulatsioonis stressi korral. Neuroteadus ja käitumisfüsioloogia, 33(9), 853-860. https://doi.org/10.1023/a:1025988519919 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14969422/
46. Kozlovskaia, M. M., Kozlovskiĭ, I. I., Val’dman, E. A., & Seredenin, S. B. (2002). Selank i korotkie peptidy semeĭstva taftsina v reguliatsii adaptivnogo povedeniia pri stresse [Selank ja taftsiini perekonna lühikesed peptiidid stressitingimustes kohanemiskäitumise regulatsioonis]. Rossiiskii fiziologicheskii zhurnal imeni I.M. Sechenova, 88(6), 751-761. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12154572/
47. (2008). Zhurnal evoliutsionnoi biokhimii i fiziologii, 44(3), 284-290. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18727417/
48. Sokolov, O. Y., Meshavkin, V. K., Kost, N. V., & Zozulya, A. A. (2002). Selank'i mõju käitumisreaktsioonidele ja plasma enkefaliini lagundavate ensüümide aktiivsusele emotsionaalsete ja stressireaktsioonide erinevate fenotüüpidega hiirtel. Eksperimentaalbioloogia ja meditsiini bülletään, 133(2), 133-135. https://doi.org/10.1023/a:1015582302311 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12432865/
49. Mjasoedov, N. F., Andreeva, L. A., Grigorjeva, M. E., Obergan, T. Y., Shubina, T. A., & Lyapina, L. A. (2014). Selank'i mõju hemostaasisüsteemi parameetritele, lipiidiprofiilile ja veresuhkru tasemele eksperimentaalse metaboolse sündroomi käigus. Doklady bioloogilised teadused : NSV Liidu Teaduste Akadeemia protokollid, bioloogiliste teaduste sektsioonid, 458, 267-270. https://doi.org/10.1134/S0012496614050020 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25371249/
50. Fomenko, E. V., Bobyntsev, I. I., Ivanov, A. V., Belykh, A. E., Andreeva, L. A., & Myasoedov, N. F. (2019). Selank'i mõju rottide maksa morfoloogilistele parameetritele kroonilise jalalöögistressi korral. Eksperimentaalbioloogia ja meditsiini bülletään, 167(2), 293-296. https://doi.org/10.1007/s10517-019-04512-1 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31243679/
51. Fomenko, E. V., Bobyntsev, I. I., Krjukov, A. A., Ivanov, A. V., Andreeva, L. A., & Myasoedov, N. F. (2017). Selank'i mõju roti hepatotsüütide funktsionaalsele seisundile piirangustressi tingimustes. Eksperimentaalbioloogia ja meditsiini bülletään, 163(4), 415-418. https://doi.org/10.1007/s10517-017-3817-8 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28853100/
52. Gan’shina, T. S., & Kozlovskiĭ, I. I. (2005). Eksperimental'naia i klinicheskaia farmakologiia, 68(4), 33-35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16193654/
53. Rogozinskaja, E. Y., & Ljapina, M. G. (2017). Glüproliini perekonda kuuluvate arginiini sisaldavate peptiidide (His-Phe-Arg-Arg-Trp-Pro-Gly-Pro ja Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro) antikoagulantne toime, mis on avastatud tromboelastograafia abil. Eksperimentaalbioloogia ja meditsiini bülletään, 164(2), 170-172. https://doi.org/10.1007/s10517-017-3950-4 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29181670/
54. Ershov, F. I., Uchakin, P. N., Uchakina, O. N., Mezentseva, M. V., Alekseeva, L. A., & Miasoedov, N. F. (2009). Voprosy viirusoloogia, 54(5), 19-24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19882898/
55. Meshavkin, V. K., Kost, N. V., Sokolov, O. Y., Andreeva, L. A., & Myasoedov, N. F. (2013). Oligopeptiidide mõju spontaansele kartsinogeneesile hiirtel. Doklady bioloogilised teadused : NSV Liidu Teaduste Akadeemia protokollid, bioloogiliste teaduste sektsioonid, 449, 79-81. https://doi.org/10.1134/S0012496613020087 https://sci-hub.mksa.top/10.1134/S0012496613020087