眼と皮膚の治療におけるチモシンβ4（Tβ4）：治癒、炎症制御、毛髪再生を促進する二重作用ペプチド

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Thymosin β4 (Tβ4)の潜在的な効果について、文献に基づき説明する。(これは製品の説明ではありません。）

眼および皮膚の治療におけるチモシンβ4は、角膜の治癒を促進し、炎症を抑制する

チモシンβ4は、化学熱傷後の角膜治癒を促進し、異常な血管の成長を抑える。Zhang et al.(2017)は、化学的角膜熱傷を負ったウサギを用い、さまざまな眼科治療を試験した[1]。14日間、彼らは通常の生理食塩水、Gly-Tβ4溶液、活性物質を含まないゲル、ゲル中のGly-Tβ4を比較した。Gly-Tβ4溶液は最も優れた効果を示し、角膜の損傷を軽減し、異常な血管の成長を抑制し、眼球外層の治癒を促進した。対照的に、Gly-Tβ4ゲルは軽度の刺激を引き起こし、薬物の放出を遅らせたためか、あまり効果がないように見えた。これらの結果から、チモシンβ4溶液は角膜熱傷後の損傷を軽減し、治癒を促進する有望な薬剤であることが確認された。さらに、チモシンβ4は角膜の治癒を早め、損傷後の炎症を抑える。化学的に角膜を損傷したマウスにおいて、Sosneら（2002年）はチモシンβ4を1日2回点眼した [2]。処置された眼球は早く治癒し、損傷部位の免疫細胞（白血球）の数が減少した。実験室での研究では、IL-1βなどの炎症性分子やMIP-1α、MIP-1β、MIP-2、MCP-1などのケモカインのレベルが低いことが示された。 このことは、治癒を促進するだけでなく、傷害に対する身体の炎症反応を抑えることも示唆している（Sosneら、2002年）。

さらに、チモシンβ4点眼薬は重度の角膜潰瘍患者に有効であるが、すべてのタイプで有効というわけではない。Dunnら(2010)は、「」型[3]の長期にわたる角膜潰瘍の患者9人に、防腐剤を含まないチモシンβ4点眼薬を使用した。4～7週間以内に、大きな上皮性潰瘍を有する6人の患者に顕著な治癒がみられ、角膜の血管の著しい肥大はみられなかった。1人の患者は角膜が若干薄くなった。しかし、より軽度の点状欠損を有する3人の患者には有意な改善は認められなかった。それにもかかわらず、すべての参加者は治療開始後すぐに眼刺激性の減少などの症状緩和を経験した。この結果は、Tβ4が細胞遊走を促進し、炎症を軽減することを示したこれまでの研究結果と一致している。別の研究では、組換え型チモシンβ4点眼薬は、自己免疫性ドライアイにおいて涙の産生を改善し、炎症を軽減した。Zhaoら（2023）は、シェーグレン症候群様眼症のウサギに、組換え型チモシンβ4点眼薬を4週間毎日投与した[4]。この治療により、涙の分泌が改善され、涙液膜が安定し、眼表面の損傷が減少した。涙腺では、IL-17A、IL-17F、GM-CSFなどの炎症に関連する遺伝子やタンパク質のレベルを低下させ、STAT3と呼ばれるシグナル分子の活性化を減少させた。研究者らが別の薬剤でこの効果を阻害しようとしたところ、チモシンβ4の効果は部分的に逆転し、STAT3経路を通じて炎症を抑制する作用があることが示された。

さらに、チモシンβ4はドライアイ環境モデルにおいて、一般的な治療法よりも効果的にドライアイ症候群の症状を緩和する。Sosneら（2015）は、ストレスや薬物によるドライアイ症候群をシミュレートするためにデザインされたマウスモデルで、異なる濃度のチモシンβ4を試験した[5]。その結果、チモシンβ4は眼表面を有意に改善し、ドキシサイクリンやレスタシス®（シクロスポリン）などの標準的な治療薬よりも優れた効果を示した。1日2回点眼した場合、0.1%と0.5%で最良の結果が得られた。これは、ヒトのドライアイを模倣した条件下で、チモシンβ4が強い保護作用と抗炎症作用を示すことを示している（Sosneら、2015年）。さらに、チモシンβ4とデキサメタゾンは、細胞運動経路を修復することにより、煙曝露後の治癒を回復させる。Yuanら（2010）は、タバコの煙が角膜の治癒能力にどのような影響を与えるかを調査した[6]。角膜組織が受動喫煙に曝された場合、細胞遊走能の低下、細胞内部構造（アクチン細胞骨格）の崩壊、適切な創傷治癒に不可欠なFAK、パキシリン、RhoAなどのタンパク質の活性低下が認められた。チモシンβ4を単独で用いると治癒はわずかに改善したが、抗炎症薬デキサメタゾンと併用すると、治癒の欠陥は完全に逆転した。この組み合わせは、炎症に伴う治癒の阻害を克服しながら、正常な細胞の動きとシグナル伝達活性を回復させた。したがって、煙害を受けた眼の治癒能力を完全に回復させるためには、抗炎症薬との併用が最も効果的である。

さらに、チモシンβ4点眼薬は他のドライアイ症候群治療薬と同等かそれ以上の効果を示す。乾燥と投薬によって引き起こされるドライアイ症候群のマウスモデルにおいて、Kimら（2018）は、RGN-259（チモシンβ4ベースの点眼薬）を3つの一般的な治療法：シクロスポリンA（CsA）、ジクバフォゾールem（DQS）、リフィテグラスト（LFA）に対して試験した［7］。RGN-259は、DQSとLFAと同様に涙の分泌量を回復させ、LFAと同様に眼表面の滑らかさを改善した。また、DQSやLFAと同様に表面細胞の剥離を減少させたが、CsAでは効果がなかった。カップ細胞とムチン（健康な涙にとって重要）に対しては、RGN-259はCsAと同様に作用したが、他の2つの薬剤は効果がなかった。さらに、RGN-259はCsAやLFAと同様に炎症マーカーを減少させた。結論として、RGN-259はドライアイに対する強力な多方向治療薬であり、涙の生産を促進し、眼表面を保護し、粘液分泌細胞を回復させ、炎症を抑えるようである。

Sosneら（2016）は、その総説の中で、人工涙液、ステロイド点眼薬、シクロスポリンなど、眼表面疾患に対する既存の治療法の限界を評価しており、これらは症状を緩和したり炎症を抑えたりすることはあっても、組織の治癒を積極的に促進するものではないことは注目に値する［8］。彼らは、傷ついた眼組織の修復を助けるだけでなく、炎症を緩和する天然ペプチドとして、チモシンβ4に注目した。免疫反応を制御しながら、健康的な細胞の動きと組織の閉鎖を促進するため、ドライアイ症候群、眼瞼の炎症、神経に関連した角膜の問題などの治療薬になる可能性がある。別の研究では、Sosneら（2007年）が、チモシンβ4が角膜損傷後の治癒を確実に促進することを示した実験室研究と動物モデルをレビューしている [9]。チモシンβ4は、炎症反応、特に炎症プロセスの重要な分子であるNF-κBに関連する反応を抑えながら、細胞の移動を促し、傷をふさぐ。また、不必要な細胞死を防ぐ（抗アポトーシス作用）。リスクを増加させることなく迅速な治癒を促進するこのバランスのとれた作用は、治癒を遅らせたり副作用を引き起こす可能性のあるステロイドに代わる、より安全な選択肢を提供する可能性がある。したがって、角膜損傷や眼表面に関するその他の問題の治療に有用であると考えられる。

眼や皮膚の治療におけるチモシンβ4は、発毛と皮膚の再生を促進します

毛包幹細胞を活性化し、毛髪の成長を促進する。Philp et al.(2004)は、チモシンβ4が、毛包の「バルジ」と呼ばれる特定の部分で幹細胞を活性化することにより、新しい毛髪の成長を開始するのに役立つことを発見した[10]。ラットとマウスの両方で、また実験室で培養した毛包細胞で、チモシンβ4は早い段階で幹細胞の移動と発育を増加させた。また、毛包周辺（細胞外マトリックス）のリモデリングを助けるタンパク質であるMMP-2のレベルを上昇させ、細胞の移動と成長を促進した。これらの作用は、ヘアサイクルをアナゲンと呼ばれる活発な成長期に導くのに役立った。興味深いことに、チモシンβ4は、毛髪の成長と幹細胞の動きを促進する作用において、ミノキシジルと同等かそれ以上の働きをする。さらに、Philp et al.(2007)は、チモシンβ4をマウスとラットの皮膚に局所的に適用し、ミノキシジルよりも早い発毛を誘導することを発見した[11]。Tβ4で処理したラットは、未処理群（56.0%）およびミノキシジル処理群（56.9%）と比較して、活性毛包の割合が高かった（68.3%）（ ）。さらにチモシンβ4を産生する遺伝子改変マウスでは、同じ血統の通常の個体よりも早く毛髪が生え変わった。実験室での実験では、チモシンβ4は非常に低用量でも、幹細胞のバルジから毛包の根元への移動を倍増させた。また、毛包のリモデリングに関与しないMMP-9などのタンパク質を増加させることなく、組織のリモデリングと初期毛髪形成の促進に必要な関連タンパク質（MMP-2など）を誘導した。

さらに、皮膚中のチモシンβ4は発毛を促進し、成長シグナルを活性化する。Gaoら（2015年）は、皮膚に余分なチモシンβ4を持つマウスは、発毛が早く、より多くの毛幹が集まって生えていることを示した[12]。これらのマウスはまた、VEGF（血管成長因子）のレベルも高く、p38、ERK、AKTといった発毛を促進するタンパク質も活性化していた。対照的に、チモシンβ4を持たないマウスは、毛の成長が遅く、毛包の数も少なかった。これらの結果は、チモシンβ4がVEGFと毛髪生成を刺激するいくつかの細胞成長経路を活性化し、チモシンβ4の欠損がこのプロセスを阻害することを示唆している。さらに、チモシンβ4はWnt経路とVEGF経路を活性化し、毛髪の再生とマトリックスの再構築を促進する。さらにGao et al.(2016)は、チモシンβ4によって影響を受ける特定のシグナルについて調査した[13]。彼らは、β-カテニン、Lef1（Wnt経路）、VEGF、MMP-2といった重要な成長シグナルが、チモシンβ4過剰マウスで増加していることを発見した。 これらは、新しい血管の形成と毛包周囲のマトリックスの再構築を助け、発毛を促進する。同じマーカーは、チモシンβ4遺伝子をオフにしたマウスでは減少したが、E-カドヘリン（細胞接着分子）は同レベルのままであった。このことは、チモシンβ4が毛包機能を促進するために、一般的な細胞結合ではなく、成長促進経路を特異的にサポートしていることを示している。

さらに、チモシンβ4は毛髪成長サイクルの開始を助け、毛包の数を増加させる。Dai et al.(2021)による総説によると、チモシンβ4の天然型と添加型の両方が、新しい毛髪成長サイクルの開始を助ける[14]。チモシンβ4は、毛包幹細胞が毛髪を産生する細胞へと移動し、成熟するのを助ける。マウスでは、毛髪の成長速度を加速させる。カシミヤヤギなどの動物では、二次毛包の数を増やし、カシミヤの生産量を増やす。その作用のほとんどは、細胞の動きの改善、初期細胞の発達、毛乳頭（毛包の重要な部分）とのコミュニケーションに関係している。さらに、チモシンβ4は皮膚の治癒を促進し、毛髪の成長を促進する可能性がある。科学的研究において、Philp et al.(2004) は、皮膚に傷を負った高齢のマウス（約26ヵ月齢）を用いてチモシンβ4を試験した[15]。傷に直接塗布すると、治癒が早くなり、コラーゲンと修復組織がより多く形成された。皮膚細胞は端から速く移動し、傷口は無処置のマウスに比べて早く塞がった。これらの効果は、全長のチモシンβ4だけでなく、7個のアミノ酸からなる小さな断片でも観察された。また、研究者らは、直接的な試験というよりは観察に基づくものではあるが、この治癒過程において、チモシンβ4が新しい毛包の形成を促進する可能性も指摘している。

結論

チモシンβ4が強力な治癒作用と抗炎症作用を持つことは、入手可能なすべての証拠から示唆されている。細胞が適切に動くのを助け、有害な炎症を和らげながら保護バリアを再構築する。眼の場合、特に液状で使用した場合、実験室および初期のヒトを対象とした研究で、症状と臨床徴候の両方が改善された。現在のドライアイ治療薬と同等か、それ以上の効果が期待でき、炎症がひどい場合はステロイドと併用することでさらに高い効果が示された。さらなる進歩を遂げるためには、研究者たちは、突発的な外傷と長期にわたる目の状態の両方について、最適な投与量、投与形態（液体かゲルか）、投与時間を見つける必要がある。また、治療効果と抗炎症効果の両方を完全に実証するために、目の着色、涙の質、症状の緩和、粘液産生カップ細胞の健康状態など、治療効果を測定する方法を標準化する必要がある。

皮膚や毛髪の研究において、幹細胞を活性化し、損傷した支持構造を修復し、成長シグナルを誘発するチモシンβ4の能力は、脱毛や皮膚の治癒不良の治療薬として大きな可能性を与えている。動物実験では、すでにミノキシジルと比較して有望な結果が得られている。今後の研究では、長期的な安全性、投与量の違いによる結果への影響（投与量が多すぎると効果が弱まる可能性を含む）、抗炎症薬や成長因子刺激薬など他の治療法との併用による有効性に焦点を当てる必要がある。これらの研究が良好な結果を示し続ければ、ドライアイ症候群、角膜損傷、皮膚の傷、薄毛などの症状において、組織の修復を促進し、炎症を軽減する単一の穏やかな治療法として、アイケアとスキンケアの両方における貴重な治療選択肢となる可能性がある。

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参考文献

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