Thymosin β4 (Tβ4) i øjen- og hudterapi: et dobbeltvirkende peptid til at fremme heling, betændelseskontrol og hårregenerering

Hovedartikel om TB-500

Beskrivelse af de potentielle virkninger af Thymosin β4 (Tβ4) baseret på litteraturen. (Dette er ikke en produktbeskrivelse, ansvarsfraskrivelse nederst på siden)

Tymozin β4 i øjen- og hudterapi forbedrer hornhindegenerering og inflammationskontrol

Thymosin β4 fremskynder heling af hornhinden og reducerer unormal blodkarvækst efter kemiske forbrændinger. Zhang et al. (2017) testede forskellige øjenbehandlinger hos kaniner med kemiske hornhindeforbrændinger [1]. I 14 dage sammenlignede de normal saltvandsopløsning, Gly-Tβ4-opløsning, gel uden aktivt stof og Gly-Tβ4 i gel. Gly-Tβ4-opløsningen havde den bedste effekt, idet den reducerede skader på hornhinden, hæmmede væksten af unormale blodkar og fremskyndede helingen af øjets ydre lag. I modsætning hertil forårsagede Gly-Tβ4-gelen mindre irritation og virkede mindre effektiv, sandsynligvis fordi den bremsede frigivelsen af lægemidlet. Disse resultater bekræfter, at thymosin β4-opløsning er et lovende middel til at reducere skader og fremme heling efter hornhindeforbrændinger. Desuden hjælper thymosin β4 hornhinden med at hele hurtigere og reducerer inflammation efter skader. Hos mus med kemisk beskadigede hornhinder brugte Sosne et al (2002) thymosin β4-øjendråber to gange dagligt [2]. De behandlede øjne helede hurtigere og havde færre immunceller (hvide blodlegemer) i det skadede område. Laboratorieundersøgelser viste lavere niveauer af inflammatoriske molekyler som IL-1β og kemokiner som MIP-1α, MIP-1β, MIP-2 og MCP-1. Det tyder på, at det ikke kun fremskynder helingen, men også reducerer kroppens inflammatoriske reaktion på skader (Sosne et al., 2002).

Desuden hjælper thymosin β4-dråber patienter med alvorlige hornhindesår, men ikke i alle typer. Dunn et al (2010) brugte thymosin β4-øjendråber uden konserveringsmidler hos ni patienter med langvarige hornhindesår af typen " " [3]. Inden for 4-7 uger viste seks patienter med store epithelsår markant heling og ingen signifikant vaskulær hypertrofi på hornhinden. En patient havde en vis udtynding af hornhinden. Der blev dog ikke observeret nogen signifikant forbedring hos tre patienter med mildere punktformede defekter. Ikke desto mindre oplevede alle deltagere symptomlindring, såsom en reduktion i øjenirritation, kort efter behandlingsstart. Resultaterne er i overensstemmelse med tidligere laboratorieundersøgelser, der viser, at Tβ4 fremmer cellemigration og reducerer inflammation. I en anden undersøgelse forbedrede rekombinante thymosin β4-øjendråber tåreproduktionen og reducerede inflammation i autoimmune tørre øjne. Zhao et al (2023) behandlede kaniner med Sjögrens syndrom-lignende øjensygdom med rekombinante thymosin β4-øjendråber dagligt i fire uger [4]. Behandlingen forbedrede tåresekretionen, stabiliserede tårefilmen og reducerede skader på øjets overflade. I tårekirtlerne reducerede den niveauerne af gener og proteiner, der er forbundet med inflammation, såsom IL-17A, IL-17F og GM-CSF, og reducerede aktiveringen af et signalmolekyle kaldet STAT3. Da forskerne forsøgte at blokere denne effekt med et andet lægemiddel, blev fordelene ved thymosin β4 delvist ophævet, hvilket viser, at det virker gennem STAT3-vejen for at reducere inflammation.

Desuden lindrer thymosin β4 symptomer på tørre øjne mere effektivt end almindelige behandlinger i en model med tørt miljø. Sosne et al (2015) testede forskellige koncentrationer af thymosin β4 i en musemodel, der var designet til at simulere stress- og medicininduceret tørre øjne-syndrom [5]. Det forbedrede øjenoverfladen markant og var mere effektivt end standardbehandlinger som doxycyclin og Restasis® (cyclosporin). De bedste resultater blev opnået ved 0,1% og 0,5% ved anvendelse to gange dagligt. Dette viser de stærke beskyttende og antiinflammatoriske virkninger af thymosin β4 under forhold, der efterligner tørre øjne hos mennesker (Sosne et al., 2015). Desuden genopretter thymosin β4 og dexamethason helingen efter røgeksponering ved at reparere cellernes bevægelsesveje. Yuan et al (2010) undersøgte, hvordan cigaretrøg påvirker hornhindens evne til at hele [6]. Når hornhindevæv blev udsat for passiv røg, viste det dårlig cellemigration, forstyrrelse af den interne cellestruktur (aktin-cytoskelettet) og lavere aktivitet af proteiner som FAK, paxillin og RhoA, som er afgørende for korrekt sårheling. Brug af thymosin β4 alene forbedrede helingen en smule, men når det blev kombineret med det antiinflammatoriske lægemiddel dexamethason, blev helingsfejlene fuldstændig vendt. Denne kombination genoprettede normal cellebevægelse og signalaktivitet, samtidig med at den overvandt den blokade af helingen, der er forbundet med inflammation. Derfor virker det bedst i kombination med et antiinflammatorisk lægemiddel for fuldt ud at genoprette helingskapaciteten i røgskadede øjne.

Desuden virker thymosin β4-dråber lige så godt eller bedre end andre behandlinger af tørre øjne. I en musemodel for tørre øjne forårsaget af tørhed og medicin testede Kim et al (2018) RGN-259 (thymosin β4-baserede øjendråber) i forhold til tre almindelige behandlinger: cyclosporin A (CsA), dicvafosol em (DQS) og lifitegrast (LFA) [7]. RGN-259 genoprettede tåreproduktionen i lighed med DQS og LFA og forbedrede den okulære overflades glathed i lighed med LFA; begge resultater var ikke opnåelige med CsA. Det reducerede også løsrivelse af overfladeceller i lighed med DQS og LFA, mens CsA forblev ineffektivt. For kopceller og mucin (vigtigt for sunde tårer) virkede RGN-259 lige så godt som CsA, mens de to andre midler ikke havde nogen effekt. Desuden reducerede RGN-259 de inflammatoriske markører på samme måde som CsA og LFA. Konklusionen er, at RGN-259 ser ud til at være en potent multidirektionel behandling af tørre øjne, der fremmer tåreproduktionen, beskytter øjets overflade, genopretter de slimudskillende celler og reducerer inflammation.

Det er værd at bemærke, at Sosne et al (2016) i deres gennemgang vurderede begrænsningerne ved eksisterende behandlinger af sygdomme på øjets overflade, såsom kunstige tårer, steroiddråber og cyclosporin, som kan lindre symptomer eller reducere inflammation, men som ikke aktivt fremmer vævsheling [8]. De fremhævede thymosin β4 som et naturligt peptid, der ikke kun hjælper med at reparere beskadiget okulært væv, men også lindrer inflammation. Det fremmer sund cellebevægelse og vævslukning, samtidig med at det kontrollerer immunreaktioner, hvilket gør det til en potentiel behandling af tilstande som tørt øjesyndrom, øjenlågsbetændelse og nerverelaterede hornhindeproblemer. I en anden undersøgelse gennemgik Sosne et al (2007) laboratorieundersøgelser og dyremodeller, der viste, at thymosin β4 pålideligt fremskynder helingen efter hornhindebeskadigelse [9]. Det tilskynder cellerne til at bevæge sig og lukke sårene, samtidig med at det reducerer de inflammatoriske reaktioner, især dem, der er forbundet med NF-KB, et nøglemolekyle i den inflammatoriske proces. Det forhindrer også unødvendig celledød (anti-apoptotisk virkning). Denne afbalancerede virkning, der fremmer hurtig heling uden at øge risikoen, kan være et mere sikkert alternativ til steroider, som kan bremse helingen eller give bivirkninger. Det kan derfor være nyttigt i behandlingen af hornhindeskader og andre problemer relateret til øjets overflade.

Tymozyna β4 i behandling af øjne og hud fremmer hårvækst og hudregenerering

Aktiverer hårsækkens stamceller og fremmer hårvækst. Philp et al. (2004) fandt ud af, at thymosin β4 hjælper med at starte ny hårvækst ved at aktivere stamceller i en bestemt del af hårsækken kaldet "bulen" [10]. Hos både rotter og mus samt i hårfollikelceller dyrket i laboratoriet øgede det stamcellemigrationen og -udviklingen på et tidligt tidspunkt. Det øgede også niveauet af MMP-2, et protein, der hjælper med at ombygge området omkring hårsækken (den ekstracellulære matrix), hvilket letter cellernes bevægelse og vækst. Disse handlinger hjalp med at bringe hårets cyklus ind i den aktive vækstfase, kendt som anagen. Interessant nok virker thymosin β4 på samme måde eller bedre end minoxidil til at stimulere hårvækst og stamcellebevægelse. I en anden undersøgelse anvendte Philp et al. (2007) thymosin β4 topisk på huden af mus og rotter og fandt, at det fremkaldte hurtigere hårvækst end minoxidil [11]. Rotter behandlet med Tβ4 havde en højere procentdel af aktive hårsække (68,3%) sammenlignet med både den ubehandlede gruppe (56,0%) og den minoxidil-behandlede gruppe (56,9%) ( ). Hos genetisk modificerede mus, der producerede ekstra thymosin β4, voksede håret hurtigere ud igen end hos normale individer fra samme kuld. I laboratorieforsøg fordoblede det selv ved meget lave doser bevægelsen af stamceller fra udposningen til bunden af hårsækken. Det inducerede også de relevante proteiner (såsom MMP-2), der er nødvendige for at omdanne vævet og fremme den tidlige hårdannelse, uden at øge proteiner som MMP-9, der ikke er involveret i hårsækkens omdannelse.

Desuden fremskynder thymosin β4 i huden hårets genvækst og aktiverer vækstsignaler. Gao et al (2015) viste, at mus med ekstra thymosin β4 i huden fik håret til at vokse hurtigere ud igen og producerede flere hårstrå, der var samlet i klynger [12]. Disse mus havde også højere niveauer af VEGF (vaskulær vækstfaktor) og aktiverede proteiner som p38, ERK og AKT, som fremmer hårvækst. I modsætning hertil voksede håret langsommere hos mus uden thymosin β4, og de havde færre hårsække. Disse resultater tyder på, at thymosin β4 aktiverer VEGF og flere cellevækstveje, der stimulerer hårproduktion, og at tab af thymosin β4 blokerer denne proces. Desuden aktiverer thymosin β4 Wnt- og VEGF-vejene, hvilket fremmer genvækst af hår og ombygning af matrix. I en yderligere undersøgelse undersøgte Gao et al. (2016) de specifikke signaler, der påvirkes af thymosin β4 [13]. De fandt, at vigtige vækstsignaler som β-catenin, Lef1 (Wnt pathway), VEGF og MMP-2 var forøget i mus med overskud af thymosin β4. Disse hjælper med at danne nye blodkar og ombygge matrixen omkring hårsækkene, hvilket fremmer hårvæksten. De samme markører blev reduceret i mus, hvor thymosin β4-genet var slukket, men E-cadherin (et celleadhæsionsmolekyle) forblev på samme niveau. Dette indikerer, at thymosin β4 specifikt understøtter vækstfremmende veje, snarere end generel cellebinding, for at fremme hårsækkens funktion.

Desuden er thymosin β4 med til at sætte gang i hårvækstcyklussen og øge antallet af hårsække. Ifølge en gennemgang af Dai et al. (2021) hjælper både den naturlige og den tilsatte form af thymosin β4 med at igangsætte en ny hårvækstcyklus [14]. Det hjælper hårsækkens stamceller med at bevæge sig og modnes til hårproducerende celler. Hos mus fremskynder det hårvæksten. Hos dyr som kashmirgeder øger det antallet af sekundære hårsække, hvilket fører til større kashmirproduktion. Det meste af dets virkning er relateret til forbedret cellebevægelse, tidlig celleudvikling og kommunikation med den dermale papilla (en vigtig del af hårsækken). Desuden fremskynder thymosin β4 hudens heling og kan fremme hårvækst. I en videnskabelig undersøgelse testede Philp et al. (2004) thymosin β4 på ældre mus (ca. 26 måneder gamle) med hudsår [15]. Når det blev påført direkte på sårene, gik helingen hurtigere, og der blev dannet mere kollagen og reparationsvæv. Hudcellerne flyttede sig hurtigere fra kanterne, og sårene lukkede sig hurtigere sammenlignet med ubehandlede mus. Disse effekter blev ikke kun observeret med thymosin β4 i fuld længde, men også med et mindre fragment af molekylet bestående af syv aminosyrer, som stadig kan binde aktin, der hjælper cellerne med at bevæge sig. Forskerne bemærkede også, at det kan fremme dannelsen af nye hårsække under denne helingsproces, selv om dette var baseret på observationer snarere end direkte test.

Konklusioner

Alt tyder på, at thymosin β4 er et stærkt helende og anti-inflammatorisk stof. Det hjælper cellerne med at bevæge sig korrekt og genopbygger beskyttende barrierer, mens det lindrer skadelig inflammation. I øjet, især når det bruges i flydende form, forbedrer det både symptomer og kliniske tegn i laboratorieundersøgelser og tidlige undersøgelser på mennesker. Det kan virke lige så godt eller endda bedre end den nuværende medicin mod tørre øjne, og i tilfælde af alvorlig betændelse har det vist sig at være endnu mere effektivt, når det kombineres med steroider. For at gøre yderligere fremskridt skal forskerne finde den bedste dosis, administrationsform (væske vs. gel) og administrationstidspunkt for både pludselige traumer og langvarige øjensygdomme. De skal også standardisere, hvordan man måler effekten af behandlingen, herunder øjenfarvning, tårekvalitet, symptomlindring og slimdannende kopcellers sundhed, for fuldt ud at demonstrere både dens terapeutiske og antiinflammatoriske virkninger.

I hud- og hårstudier har thymosin β4's evne til at aktivere stamceller, reparere beskadigede støttestrukturer og udløse vækstsignaler givet det et stort potentiale som behandling af hårtab og dårlig hudheling. I dyreforsøg har det allerede vist lovende resultater sammenlignet med minoxidil. Fremtidige undersøgelser bør fokusere på den langsigtede sikkerhed, effekten af forskellige doser på resultaterne (herunder muligheden for, at en for høj dosis kan svække effekten) og effekten i kombination med andre behandlinger som f.eks. antiinflammatoriske lægemidler eller vækstfaktorstimulerende midler. Hvis disse undersøgelser fortsat viser positive resultater, kan dette blive en værdifuld terapeutisk mulighed for både øjen- og hudpleje; en enkelt, skånsom behandling, der fremmer vævsreparation og reducerer inflammation ved tilstande som tørt øjensyndrom, hornhindeskade, hudsår og tyndt hår.

Ansvarsfraskrivelse

Denne artikel er skrevet i uddannelsesøjemed og har til formål at øge kendskabet til det stof, der diskuteres. Det er vigtigt at bemærke, at artiklen handler om stoffet generelt - det er ikke en beskrivelse af et specifikt produkt (kemisk reagens). Vi foreslår ikke at bruge kemiske reagenser på mennesker - det er forbudt ved lov. For at et produkt kan bruges til behandling, skal det være registreret som et lægemiddel. Oplysningerne i teksten er baseret på tilgængelig videnskabelig forskning og er ikke beregnet som medicinsk rådgivning eller til at fremme selvmedicinering. Læseren bør konsultere en kvalificeret sundhedsfaglig person i forbindelse med alle beslutninger om sundhed og behandling.

Referencer

1. Zhang, W., Nie, L., Du, L., Chen, W., Wu, Z. og Jin, Y. (2017). Topisk behandling af alkaliforbrændinger på hornhinden med Gly-thymosin β4-opløsninger og in situ-hydrogeler ved at hæmme neovaskularisering af hornhinden og forbedre regenerering af hornhindens epidermis hos marsvin. Burns, 43(8), 1742-1747. https://doi.org/10.1016/j.burns.2017.05.002https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28602595/ 
2. Sosne, G., Szliter, E. A., Barrett, R., Kernacki, K. A., Kleinman, H. og Hazlett, L. D. (2002). Thymosin beta 4 fremmer sårheling i hornhinden og reducerer inflammation in vivo efter alkaliskade. Eksperimentel øjenforskning, 74(2), 293-299. https://doi.org/10.1006/exer.2001.1125https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11950239/ 
3. Dunn, S. P., Heidemann, D. G., Chow, C. Y. C., Crockford, D., Turjman, N., Angel, J., Allan, C. B. og Sosne, G. (2010). Behandling af kroniske ikke-helende neurotrofiske hornhindeepitheldefekter med thymosin beta 4. Annaler fra New York Academy of Sciences, 1194, 199-206.https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05471.xhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20536469/ 
4. Zhao, X., Li, N., Yang, N., Mi, B., Dang, W., Sun, D., Ma, S., Nian, H. og Wei, R. (2023). Thymosin β4 dæmper autoimmun inflammation i tårekirtlen ved at hæmme Th17-cellerespons. Investigative Ophthalmology & Visual Science, 64(11), 3. https://doi.org/10.1167/iovs.64.11.3 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37531112/
5. Sosne, G., Kim, C. og Kleinman, H. K. (2015). Thymosin β4 reducerer signifikant tørhedssymptomer i en musemodel af eksperimentelt tørt øjensyndrom i et kontrolleret negativt miljø. Ekspertudtalelse om biologisk terapi, 15(Suppl 1), S155-S161. https://doi.org/10.1517/14712598.2015.1019858 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26096547/
6. Yuan, H., Ma, C., Moinet, L., Sato, N. og Martins-Green, M. (2010). Omvendelse af hornhindens sårheling som følge af passiv cigaretrygning ved at kombinere thymosin beta4 med antiinflammatoriske midler. Undersøgende oftalmologi og visuel videnskab, 51(5), 2424-2435. https://doi.org/10.1167/iovs.09-3692https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20019366/
7. Kim, C. E., Kleinman, H. K., Sosne, G., Ousler, G. W., Kim, K., Kang, S., Yang, J. (2018). RGN-259 (thymosin β4) forbedrer behandlingseffekten af klinisk signifikant tørt øjensyndrom sammenlignet med receptpligtig medicin i en model for tørt øjensyndrom. Videnskabelige rapporter, 8(1), 10500. https://doi.org/10.1038/s41598-018-28861-5 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30002412/
8. Sosne, G., Rimmer, D., Kleinman, H. K. og Ousler, G. (2016). Thymosin beta 4: en potentiel ny behandling af neurotrofisk keratopati, tørt øjesyndrom og sygdomme i øjets overflade. Vitaminer og hormoner, 102, 277-306. https://doi.org/10.1016/bs.vh.2016.04.012 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27450739/
9. Sosne, G., Qiu, P. og Kurpakus-Wheater, M. (2007). Thymosin beta-4 og øjet: Nu kan jeg se klart, og smerten er væk. Annaler fra New York Academy of Sciences, 1112, 114-122. https://doi.org/10.1196/annals.1415.004
10. Philp, D., Nguyen, M., Scheremeta, B., St-Surin, S., Villa, A. M., Orgel, A., Kleinman, H. K. og Elkin, M. (2004). Thymosin beta4 øger hårvæksten gennem aktivering af hårsækkens stamceller. FASEB Journal, 18(2), 385-387. https://doi.org/10.1096/fj.03-0244fje https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14657002/
11. Philp, D., St-Surin, S., Cha, H.-J., Moon, H.-S., Kleinman, H. K. og Elkin, M. (2007). Thymosin β4 inducerer hårvækst gennem stamcellemigration og -differentiering. Annaler fra New York Academy of Sciences, 1112, 95–103. https://doi.org/10.1196/annals.1415.009 https://pismin.com/10.1196/annals.1415.009
12. Gao, X., Liang, H., Hou, F., Zhang, Z., Nuo, M., Guo, X. og Liu, D. (2015). Thymosin beta-4 inducerer hårvækst hos mus. PLoS ONE, 10(6), e0130040. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0130040 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26083021/
13. Gao, X.-Y., Hou, F., Zhang, Z.-P., Nuo, M.-T., Liang, H., Cang, M., Wang, Z.-G., Wang, X., Xu, T., Yan, L.-Y., Guo, X.-D. og Liu, D.-J. (2016). Thymosin beta 4's rolle i hårvækst. Molekylær genetik og genomik, 291(4), 1639-1646. https://doi.org/10.1007/s00438-016-1207-y https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27130465/
14. Dai, B., Sha, R.-N., Yuan, J.-L. og Liu, D.-J. (2021). Flere potentielle roller for thymosin β4 i hårsækkens vækst og udvikling. Tidsskrift for cellulær og molekylær medicin, 25(3), 1350-1358. https://doi.org/10.1111/jcmm.16241 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33393222/
15. Philp, D., Goldstein, A. L. og Kleinman, H. K. (2004). Thymosin β4 fremmer angiogenese, sårheling og udvikling af hårsække. Mekanismer for aldring og udvikling, 125(2), 113–115. https://doi.org/10.1016/j.mad.2003.11.005 https://pismin.com/10.1016/j.mad.2003.11.005