Thymosin β4 (timbetazin): hjertebeskyttende og anti-aging potentiale

Hovedartikel om TB-500 (43aa)

Beskrivelse af stoffets potentielle virkninger baseret på litteratur. (Dette er ikke en produktbeskrivelse, ansvarsfraskrivelse nederst på siden)

Thymosin β4 (Tβ4), også kendt som timbetasin, er et lille protein, der produceres naturligt i kroppen. Det består af 43 aminosyrer og bliver nu mere og mere populært som et stærkt, alsidigt terapeutisk middel. I hjertet understøtter Tβ4 helingsprocesser på flere vigtige måder: Det aktiverer reparationsprogrammer tidligt i livet (udvikling), hjælper cellerne i hjertet og blodkarrene med at blive mere elastiske, reducerer skadelig oxidativ stress og inflammation og forhindrer ophobning af arvæv (fibrose).

Tidlige undersøgelser af både embryoner og voksne dyr har vist, at indgift af Tβ4 kan "vække" reparationssignaler, som normalt kun er aktive under udviklingen. Dette fører til en fortykkelse af hjerteslimhinden (ulceration), en stigning i antallet af helende celler, bedre vækst af blodkar og forbedret overlevelse af myokardieceller, selv uden myokardieinfarkt. Tβ4 er blevet testet som et terapeutisk middel i flere laboratorie- (prækliniske) og dyreforsøg. Uanset om det gives intravenøst eller som et plaster med langsom frigivelse, forbedrer Tβ4 hjertefunktionen og øger antallet af små blodkar efter et myokardieinfarkt.

Thymosin β4 hjælper hjertet med at hele ved at genaktivere embryonale programmer. Undersøgelser af museembryoner har vist, at det er naturligt aktivt under hjertets tidlige udvikling, hvor det hjælper hjertecellerne med at vokse og overleve [1]. Hos voksne mus med blokerede kranspulsårer (en model for myokardieinfarkt) forbedrede intravenøs indgift af thymosin β4 hjertefunktionen, hjalp hjertecellerne med at overleve og øgede væksten af nye blodkar. Interessant nok fremkaldte thymosin β4-injektioner selv i sunde hjerter hos voksne personer uden skader strukturelle og molekylære ændringer i hjertets ydre lag (fostermembranen), som lignede de ændringer, der blev observeret under udviklingen. Disse omfattede aktivering af nogle stamcellelignende celler og inkorporering af gener, som normalt kun forekommer under hjertedannelsen. Disse effekter opstod uden iltmangel, hvilket betyder, at thymosin β4 alene kan aktivere kroppens naturlige reparationssystemer. Baseret på disse resultater virker thymosin β4 lovende til behandling af aldersrelaterede vævsskader og regenerering af hjertevæv.

Thymosin β4 fremmer reparation af hjerte og blodkar efter skader. Shrivastava et al. (2010) fremhævede thymosin β4's evne til at beskytte hjerteceller efter skade, fremme væksten af nye blodkar og stimulere hjertets egne stamceller [2]. Selv uden skade forårsagede det en fortykkelse af epikardiet og øgede populationen af hjertestamceller og blodkar. Det betyder, at dets terapeutiske effekt ikke kun er en reaktion på skade. Det er det første molekyle, der har vist sig at aktivere myokardie- og karreparation, når det indsprøjtes i blodbanen, hvilket gør det til et lovende middel til behandling af hjertesygdomme forårsaget af lave iltniveauer.

For at thymosin β4 kan fungere bedre på steder med hjerteskade, skal Huang et al. (2017) skabte nanopartikler mærket med et lille peptid kaldet CREKA, som binder sig til blodpropper i beskadiget hjertevæv [3]. Disse modificerede molekyler (CNP-Tβ4) transporterede thymosin β4 direkte til de beskadigede områder. I laboratorieforsøg bandt de sig meget bedre til fibrinpropper end de ikke-målrettede versioner. I levende mus med hjerteskade nåede målrettet thymosin β4 det beskadigede væv mere effektivt, forblev der længere og hjalp med at reparere hjertet bedre end de ikke-målrettede former. Disse resultater viser, at man kan forbedre de terapeutiske egenskaber ved at målrette thymosin β4 specifikt mod skadestedet.

I en anden undersøgelse har Spurney et al. (2010) testede thymosin β4 i en musemodel af Duchennes muskeldystrofi (kaldet mouse mdx) for at se, om det kunne hjælpe med at regenerere musklerne og forbedre styrken [4]. Hunmus mdx og raske kontrolmus fik indsprøjtninger med thymosin β4 (150 μg, to gange om ugen) i seks måneder, mens de blev udsat for træning for at forværre symptomerne. Thymosin β4 blev fundet i regenererende muskelfibre og øgede antallet af nye muskelceller, hvilket viser, at det hjalp vævet med at reparere sig selv. Disse fordele blev dog ikke omsat til muskelstyrke eller forbedret hjertefunktion, og ardannelsen blev ikke reduceret. Så selv om det forbedrede vævets udseende under mikroskopet, førte det ikke til funktionelle forbedringer i dette langtidseksperiment med den anvendte dosis og tidsplan.

Thymosin β4 forstærker effekten af stamcelleterapi efter myokardieinfarkt. Ye et al (2013) undersøgte, om thymosin β4 i en form med forlænget frigivelse kunne øge effekten af mesenkymale stamceller fra svin (sMSC'er), når begge stoffer blev administreret via fibrinplaster til rotter efter myokardieinfarkt (myokardieinfarkt) [5]. I laboratorieforsøg under iltfattige forhold beskyttede tilsætning af 1 µg/ml thymosin β4 cellerne ved at reducere celledødsmarkører som lækage af laktatdehydrogenase, TUNEL-positive celler og caspase-8-aktivitet. Det øgede også niveauet af Bcl-xL, et protein, der hjælper cellerne med at overleve. Hos levende dyr havde den gruppe, der fik både sMSC'er og thymosin β4, signifikant bedre hjertefunktion efter 4 uger med en venstre ventrikels uddrivningsfraktion (LVEF) på 51,7% og en fraktioneret forkortelse på 26,7%. Den beskadigede hjertevæg var også betydeligt tykkere, dobbelt så tyk som hos ubehandlede dyr. Det hjalp stamcellerne med at overleve og blive længere i hjertet, fremmede væksten af nye blodkar og tiltrak naturlige hjertestamceller (c-Kit⁺ ) til det beskadigede område [5].

Det er interessant, at thymosin β4 genstarter hjertets reparationsprogrammer, som er observeret under udviklingen. Smart et al. (2007) fandt ud af, at thymosin β4 spiller en vigtig rolle under den embryonale hjerteudvikling, især i opbygningen af hjertets blodkar [6]. Det sker ved at fremme migrationen af epikardieafledte celler (EPDC'er) og deres omdannelse til glatte muskel- og endotelceller. I voksne hjerter udskiller myokardiet thymosin β4, som derefter reaktiverer det inaktive epikardium. Dette forårsager bevægelse og transformation af epicardin-mærkede celler til andre støtteceller, herunder fibroblaster og vaskulære celler ( ). Disse virkninger er blevet observeret både i vævskulturer og i levende dyr. Det virker ved at ændre cellens indre struktur og genoprette EPDC'ernes evne til at ændre sig og migrere. Dette understøtter overlevelse af hjerteceller, vækst af nye blodkar og generel reparation af myokardiet efter skade [6].

Desuden beskytter thymosin β4 hjertefibroblaster mod oxidativ skade. I en undersøgelse med hjertefibroblaster fra nyfødte rotter, der blev udsat for hydrogenperoxid (en kilde til oxidativ stress), viste Kumar og Gupta (2011), at det reducerede mængden af skadelige reaktive oxygenarter (ROS) inde i cellerne [7]. Det øgede også niveauet af beskyttende enzymer som Cu/Zn-superoxiddismutase (SOD) og katalase, reducerede Bax/Bcl-2-forholdet (hvilket indikerer reduceret celledød) og reducerede udtrykket af fibrose-relaterede gener (CTGF, kollagen I og III). Når disse enzymer bevidst blev gjort tavse med siRNA, blev cellerne mere modtagelige for død, men thymosin β4 fortsatte med at beskytte dem. Dette viser, at thymosin β4 har flere måder at beskytte hjertefibroblaster mod oxidativ stress og stoppe skadelige fibroseprocesser på.

Thymosin β4 beskytter hjertemuskelceller mod oxidativ stress. Wei et al (2012) undersøgte myokardieceller fra nyfødte rotter og fandt, at det reducerede ROS-niveauerne og øgede både mRNA- og proteinekspressionen af Cu/Zn-SOD og katalase [8]. Det øgede også niveauet af overlevelsesproteiner som Bcl-2, samtidig med at det reducerede Bax/Bcl-2-forholdet, der fremmer celledød. Samtidig øgede det aktiviteten af anti-inflammatoriske gener. Selv når de beskyttende enzymer Cu/Zn-SOD og katalase blev blokeret, forhindrede thymosin β4 stadig celledød, hvilket viser, at det bruger flere overlappende strategier til at beskytte hjerteceller mod skader.

Desuden fremmer thymosin β4 hjertets heling og forebygger ardannelse på flere måder. Gupta et al (2012) fandt ud af, at det forbedrer hjertets sundhed ved at virke samtidigt på flere biologiske veje [9]. I både laboratorieundersøgelser og i levende modeller af hjerteskade hjalp det med at genoprette hjertefunktionen, reducere inflammation og reducere ardannelse (fibrose). En af de vigtigste veje, det aktiverede, er PI3K/Akt, som er kendt for at fremme celleoverlevelse og vævsreparation. Thymosin β4 understøttede også et proteinkompleks kaldet ILK-Pinch-Parvin, som hjælper celler med at opretholde strukturel stabilitet, og blokerede NF-KB, et molekyle, der forårsager inflammation, samt gener, der er ansvarlige for overdreven kollagenproduktion, en væsentlig årsag til ardannelse i hjertet. I hjertets støtteceller, kaldet fibroblaster, reducerede det skadelige molekyler kaldet reaktive iltarter (ROS), styrkede naturlige antioxidantenzymer som Cu/Zn-superoxiddismutase (SOD) og katalase og fremmede udtrykket af gener, der hjælper cellerne med at overleve. Samtidig hæmmede det gener, der er ansvarlige for vævsstivhed og fibrose.

Thymosin β4 reducerer ardannelse og forbedrer blodkarrenes vækst. Cavasin (2006) gennemgik laboratorie- og dyreforsøg, der viste, at det hjælper hjertemuskelceller med at overleve og bevæge sig, mens dets aktive fragment, Ac-SDKP, reducerer ardannelse i hjertet (fibrose) hos rotter med højt blodtryk og reducerer inflammation og ardannelse efter myokardieinfarkter i andre modeller [10]. Ac-SDKP hjalp også med at danne nye blodkar og reducerede risikoen for brud på hjertevæggen efter myokardieinfarkt hos mus. Tilsammen tyder disse fordele, såsom mindre inflammation, reduceret ardannelse, bedre blodgennemstrømning og stærkere myokardium, på, at disse forbindelser kan forhindre langtidsskader efter myokardieinfarkt. Gennemgangen bemærker dog, at der stadig er behov for studier på mennesker.

Forskning har vist færre hjertesprængninger og bedre hjertefunktion efter behandling med thymosin β4. I mus, der havde været udsat for et hjerteanfald, gav Peng et al. (2014) thymosin β4 ved hjælp af en lille pumpe placeret under huden [11]. Behandlingen varede en til fem uger. Den reducerede antallet af myokardiebrud, reducerede inflammation, reducerede antallet af døende hjerteceller og forbedrede hjertets struktur. Efter fem uger øgede det også væksten af små blodkar og førte til forbedret hjertepumpekraft. Disse resultater viser, at thymosin β4 både kan reducere skader og fremme heling efter et myokardieinfarkt. Derudover aktiverer thymosin β4 væksten af blodkar fra epikardiet. Smart et al (2010) fokuserede på, hvordan det virker på det yderste lag af hjertet, kaldet epikardiet [12]. Normalt har hjertet en begrænset evne til at danne nye blodkar efter skader. Men med thymosin β4 producerede epikardiet flere blodkar, der havde god forbindelse til hjertecirkulationen, især efter et myokardieinfarkt. Det skete, fordi epikardiecellerne blev omprogrammeret af thymosin β4 til at blive kardannende celler. Disse resultater viser, at det kan aktivere hjertets eget reparationssystem ved at stimulere epikardiecellerne.

I en storstilet gennemgang viste Hinkel et al (2018) desuden, at det forbedrer vaskulær vækst og hjertefunktion hos dyr med hjertesygdomme, herunder mus og grise [13]. Hos grise med diabetes eller højt kolesteroltal forbedrede genterapi med thymosin β4 også hjertets blodgennemstrømning og funktion. Det virkede ved at fremme overlevelsen og funktionen af hjerteceller og blodkar, reducere inflammation og fremme regenerering. Gennemgangen bekræftede, at thymosin β4-genterapi er en lovende langtidsbehandling af hjertesygdomme. Thymosin β4 hjælper hjertet med at hele ved at kontrollere inflammation og reducere ardannelse efter et hjerteanfald. Forskere har fundet ud af, at en oxideret form af thymosin β4, kaldet Tβ4-sulfoxid (Tβ4-SO), hjælper hjertet og andre væv med at hele ved at kontrollere inflammation og minimere ardannelse [14]. Det er blevet testet på beskadigede finner og hjerter hos zebrafisk, musemodeller med hjerteskade og dyrkede humane immunceller i laboratoriet. Hos zebrafisk virkede Tβ4-SO efter hydrogenperoxid (H₂O₂)-signaler fremkaldt af en skade for at hjælpe med at fjerne immunceller (makrofager) fra såret. Fjernelsen af makrofager fremskyndede helingen. Hos mus med hjerteskade reducerede dette antallet af makrofager i hjertet, fremmede bedre vævsheling og resulterede i mindre ar, hvilket tyder på mindre langvarig inflammation, der normalt fører til fibrose. I laboratorieforsøg med humane T-celler og monocytter reducerede Tβ4-SO inflammatoriske signaler som interferon gamma (IFN-γ), spredte immunceller og inducerede deres programmerede død - formentlig gennem superoxidsignalering.

En anden undersøgelse viste, at tilføjelse af ekstra thymosin β4 via genterapi (AAV-Tβ4) hjælper med at beskytte hjertet efter myokardieinfarkt (myokardieinfarkt eller MI). I dette forsøg fik mus et myokardieinfarkt forårsaget af blokering af en kranspulsåre og fik derefter en indsprøjtning af thymosin β4 administreret via en viral vektor (AAV). Derudover blev der udført laboratorieundersøgelser af myokardieceller (kardiomyocytter) udsat for oxidativ stress og arproducerende celler (myofibroblaster) udsat for TGF-β1. Efter myokardieinfarktet havde musene en naturlig stigning i thymosin β4-niveauer, men indgivelse af mere thymosin β4 via AAV-Tβ4 forbedrede hjertefunktionen, reducerede oxidativ skade og dæmpede inflammation, herunder nedsat inflammasomaktivitet. Det reducerede også mængden af kollagen og fibrose i hjertevævet. I hjerteceller hjalp det med at genoprette en beskyttende proces kaldet mitofagi, som holder mitokondrierne sunde og er afgørende for stærke hjertesammentrækninger. I ardannende celler bremsede det deres vækst og blokerede deres aktivering af TGF-β1, som er en vigtig drivkraft for fibrose.

Konklusion: Hvorfor er thymosin β4 vigtigt for hjertets heling?

Thymosin β4 er et lille molekyle med en stor effekt. Det beskytter hjerteceller, hjælper med at danne nye blodkar og forhindrer ardannelse. Vigtigst af alt aktiverer det kraftige reparationsprogrammer i det tidlige voksenhjerte. Det gør det til en potentiel mulighed ikke kun for behandling efter hjerteanfald, men også for at bevare hjertesundheden, når vi bliver ældre. I mange modeller for hjerteskade genopretter det elasticiteten i hjerteslimhinden og blodkarrene, beskytter muskler og støtteceller mod stress og reducerer ardannelse, der svækker hjertet. Disse effekter er med til at gøre den beskadigede hjertevæg tykkere, forbedre hjertefunktionen og reducere risikoen for alvorlige problemer som f.eks. vægbrud efter et hjerteanfald. Særligt spændende er det, at det kan tænde for tidlige reparationssignaler i det voksne hjerte. Den næste udfordring er at omsætte dette stærke biologiske potentiale til reelle, bæredygtige resultater gennem veldesignede kliniske forsøg. Forskerne er dog nødt til at afstemme de strukturelle reparationsprocesser bedre med de faktiske forbedringer af hjertefunktionen ved forskellige sygdomme. De uklare resultater med muskeldystrofi minder os om, at tid, dosis og type af hjerteskade har betydning.

Ansvarsfraskrivelse

Denne artikel er skrevet i uddannelsesøjemed og har til formål at øge kendskabet til det stof, der diskuteres. Det er vigtigt at bemærke, at artiklen handler om stoffet generelt - det er ikke en beskrivelse af et specifikt produkt (kemisk reagens). Vi foreslår ikke brug af kemiske reagenser på mennesker - det er forbudt ved lov, og for at et produkt kan bruges til behandling, skal det være registreret som et lægemiddel. Oplysningerne i teksten er baseret på tilgængelig videnskabelig forskning og er ikke beregnet som medicinsk rådgivning eller til at fremme selvmedicinering. Læseren bør konsultere en kvalificeret sundhedsprofessionel i forbindelse med alle beslutninger om sundhed og behandling.

Referencer

1. Bock-Marquette, I., Maar, K., Maar, S., Lippai, B., Faskerti, G., Gallyas, F. Jr., Olson, E. N. og Srivastava, D. (2023). Thymosin beta-4 sætter nye retninger for udviklingen af effektive anti-aging regenerative terapier. International immunofarmakologi, 116, 109741. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109741 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36709593/
2. Shrivastava, S., Srivastava, D., Olson, E. N., DiMaio, J. M. og Bock-Marquette, I. (2010). Thymosin beta4 og regenerering af hjertet. Annaler fra New York Academy of Sciences, 1194, 87-96. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05468.xhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20536454/ 
3. Huang, Z., Song, Y., Pang, Z., Zhang, B., Yang, H., Shi, H., Chen, J., Gong, H., Qian, J. og Ge, J. (2017). Målrettet levering af thymosin beta 4 til skadet myokardium ved hjælp af CREKA-konjugerede nanopartikler. International Journal of Nanomedicine, 12, 3023-3036. https://doi.org/10.2147/IJN.S131949 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28442910/
4. Spurney, C. F., Cha, H. J., Sali, A., Pandey, G. S., Pistilli, E., Guerron, A. D., Gordish-Dressman, H., Hoffman, E. P. og Nagaraju, K. (2010). Vurdering af skelet- og hjertemuskelfunktion efter langvarig administration af thymosin beta-4 til mus med dystrofinmangel. PLoS ONE, 5(1), e8976. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0008976https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20126456/ 
5. Ye, L., Zhang, P., Duval, S., Su, L., Xiong, Q. og Zhang, J. (2013). Thymosin β4 forbedrer effekten af transplanterede mesenkymale stamceller i myokardiereparation. Cirkulation, 128(11 Suppl 1), S32-S41. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.112.000025https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24030419/ 
6. Smart, N., Risebro, C. A., Melville, A. A. D., Moses, K., Schwartz, R. J., Chien, K. R. og Riley, P. R. (2007). Thymosin beta-4 er afgørende for koronar vaskulær udvikling og fremmer neovaskularisering gennem det voksne epikardium. Annaler fra New York Academy of Sciences, 1112, 171-188. https://doi.org/10.1196/annals.1415.000 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17495252/
7. Kumar, S., & Gupta, S. (2011). Thymosin beta 4 forhindrer oxidativ stress ved at virke på antioxidante og anti-apoptotiske gener i hjertefibroblaster. PLoS ONE, 6(10), e26912. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0026912 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22046407/
8. Wei, C., Kumar, S., Kim, I.-K. og Gupta, S. (2012). Thymosin beta 4 beskytter kardiomyocytter mod oxidativ stress ved at virke på antioxidante enzymer og anti-apoptotiske gener. PLoS ONE, 7(8), e42586. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0042586 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22880044/
9. Gupta, S., Kumar, S., Sopko, N., Qin, Y., Wei, C. og Kim, I.-K. (2012). Thymosin β4 og hjertebeskyttelse: effekter på inflammation og fibrose. Annaler fra New York Academy of Sciences, 1269, 84–91. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2012.06752.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23045975/
10. Cavasin, M. A. (2006). Terapeutisk potentiale for thymosin beta4 og dets N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolin (Ac-SDKP)-derivat til behandling af hjertet efter myokardieinfarkt. Amerikansk tidsskrift for kardiovaskulære lægemidler, 6(5), 305–311. https://doi.org/10.2165/00129784-200606050-00003 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17083265/
11. Peng, H., Xu, J., Yang, X.-P., Dai, X., Peterson, E. L., Carretero, O. A., & Rhaleb, N.-E. (2014). Thymosin-β4 forhindrer hjertebrud og forbedrer hjertefunktionen hos mus med myokardieinfarkt. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 307(5), H741-H751. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00129.2014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25015963/
12. Smart, N., Risebro, C. A., Clark, J. E., Ehler, E., Miquerol, L., Rossdeutsch, A., Marber, M. S. og Riley, P. R. (2010). Thymosin beta4 faciliterer epikardial neovaskularisering i det skadede voksne hjerte. Annals of the New York Academy of Sciences, 1194, 97-104. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05478.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20536455/
13. Hinkel, R., Klett, K., Bähr, A. og Kupatt, C. (2018). Beskyttende virkninger af thymosin β4 i hjertet. Ekspertudtalelse om biologisk terapi, 18(sup1), 121–129. https://doi.org/10.1080/14712598.2018.1490409 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30063857/
14. Evans, M. A., Smart, N., Dubé, K. N., Bollini, S., Clark, J. E., Evans, H. G., Taams, L. S., Richardson, R., Lévesque, M., Martin, P., Mills, K., Riegler, J., Price, A. N., Lythgoe, M. F., & Riley, P. R. (2013). Thymosin β4-sulfoxid dæmper inflammatorisk celleinfiltration og fremmer hjertets sårheling. Nature Communications, 4, 2081. https://doi.org/10.1038/ncomms3081 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23820300/
15. Wang, F., He, Y., Yao, N., Ruan, L., & Tian, Z. (2022). Thymosin β4 beskytter mod hjerteskade og efterfølgende hjertefibrose hos mus med myokardieinfarkt. Kardiovaskulære lægemidler, 2022, 1308651. https://doi.org/10.1155/2022/1308651 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35712678/