Timosiini β4 (timbetatsiini): sydäntä suojaava ja ikääntymistä estävä potentiaali

Pääartikkeli TB-500 (43aa)

Kirjallisuuteen perustuva kuvaus aineen mahdollisista vaikutuksista. (Tämä ei ole tuotekuvaus, vastuuvapauslauseke sivun alareunassa.)

Timosiini β4 (Tβ4), joka tunnetaan myös nimellä timbetasiini, on pieni proteiini, jota elimistö tuottaa luonnollisesti. Se koostuu 43 aminohaposta, ja se on nyt saamassa suosiota tehokkaana, monipuolisena terapeuttisena aineena. Sydämessä Tβ4 tukee paranemisprosesseja useilla tärkeillä tavoilla: se aktivoi korjausohjelmia varhaisessa vaiheessa elämää (kehitys), auttaa sydäntä ja verisuonia vuorivia soluja muuttumaan joustavammiksi, vähentää haitallista oksidatiivista stressiä ja tulehdusta sekä ehkäisee arpikudoksen kertymistä (fibroosi).

Sekä alkioilla että aikuisilla eläimillä tehdyt varhaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että Tβ4:n antaminen voi "herättää" korjaussignaaleja, jotka ovat normaalisti aktiivisia vain kehityksen aikana. Tämä johtaa sydämen limakalvon paksuuntumiseen (haavauma), parantavien solujen määrän lisääntymiseen, verisuonten parempaan kasvuun ja sydänlihassolujen eloonjäämiseen jopa ilman sydäninfarktia. Useissa laboratorio- (prekliinisissä) ja eläinkokeissa on testattu Tβ4:ää terapeuttisena aineena. Tβ4 parantaa sydämen toimintaa ja lisää pienten verisuonten määrää sydäninfarktin jälkeen riippumatta siitä, annetaanko sitä laskimoon vai hitaasti vapautuvana laastarina.

Timosiini β4 auttaa sydäntä parantumaan aktivoimalla uudelleen alkion ohjelmia. Hiiren alkioilla tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että se on luonnostaan aktiivinen sydämen varhaisen kehityksen aikana, jolloin se auttaa sydänsoluja kasvamaan ja selviytymään [1]. Aikuisilla hiirillä, joilla oli tukkeutuneet sepelvaltimot (sydäninfarktin malli), tymosiini β4:n suonensisäinen anto paransi sydämen toimintaa, auttoi sydänsoluja selviytymään ja lisäsi uusien verisuonten kasvua. Mielenkiintoista on, että jopa aikuisten henkilöiden terveissä sydämissä, joissa ei ollut vammoja, tymosiini β4 -injektiot aiheuttivat sydämen uloimmassa kerroksessa (lapsivesikalvossa) rakenteellisia ja molekyylisiä muutoksia, jotka muistuttivat kehityksen aikana havaittuja muutoksia. Näihin kuului joidenkin kantasolujen kaltaisten solujen aktivoituminen ja sellaisten geenien sisällyttäminen, joita tavallisesti esiintyy vain sydämen muodostumisen aikana. Nämä vaikutukset ilmenivät ilman hapenpuutetta, mikä tarkoittaa, että tymosiini β4 voi yksinään aktivoida elimistön luonnollisia korjausjärjestelmiä. Näiden tulosten perusteella tymosiini β4 vaikuttaa lupaavalta ikään liittyvien kudosvaurioiden hoidossa ja sydänkudoksen uudistamisessa.

Timosiini β4 edistää sydämen ja verisuonten korjautumista vaurion jälkeen. Shrivastava et al. (2010) korostivat tymosiini β4:n kykyä suojella sydänsoluja vamman jälkeen, edistää uusien verisuonten kasvua ja stimuloida sydämen omia kantasoluja [2]. Jopa ilman vammaa se aiheutti epikardiumin paksuuntumista ja lisäsi sydämen esiasteen solujen ja verisuonten populaatiota. Tämä tarkoittaa, että sen terapeuttinen vaikutus ei ole vain vastaus vammaan. Se on ensimmäinen molekyyli, jonka on osoitettu aktivoivan sydänlihaksen ja verisuonten korjautumista, kun se ruiskutetaan verenkiertoon, mikä tekee siitä lupaavan aineen alhaisen happipitoisuuden aiheuttamien sydänsairauksien hoitoon.

Jotta tymosiini β4 toimisi paremmin sydänvauriokohdissa, Huang et al. (2017) loivat nanohiukkasia, jotka oli leimattu pienellä CREKA-nimisellä peptidillä, joka sitoutuu verihyytymiin vaurioituneessa sydänkudoksessa [3]. Nämä muunnetut molekyylit (CNP-Tβ4) kuljettivat tymosiini β4:n suoraan vaurioituneille alueille. Laboratoriokokeissa ne sitoutuivat fibriinihyytymiin paljon paremmin kuin kohdentamattomat versiot. Elävissä hiirissä, joilla oli sydänvaurio, kohdennettu tymosiini β4 saavutti vaurioituneen kudoksen tehokkaammin, pysyi siellä pidempään ja auttoi korjaamaan sydäntä paremmin kuin kohdentamattomat muodot. Nämä tulokset osoittavat, että tymosiini β4:n kohdentaminen erityisesti vaurioitumiskohtiin voi parantaa sen terapeuttisia ominaisuuksia.

Toisessa tutkimuksessa Spurney et al. (2010) testasivat tymosiini β4:ää Duchennen lihasdystrofian hiirimallissa (nimeltään hiiri mdx) nähdäkseen, voisiko se auttaa lihasten uudistumista ja parantaa voimaa [4]. Naarashiiret mdx ja terveet kontrollihiiret saivat tymosiini β4 -injektioita (150 μg, kahdesti viikossa) kuuden kuukauden ajan, ja niille annettiin liikuntaa oireiden pahentamiseksi. Tymosiini β4 havaittiin uudistuvissa lihassoluissa ja se lisäsi uusien lihassolujen määrää, mikä osoittaa, että se auttoi kudoksia korjaamaan itseään. Nämä hyödyt eivät kuitenkaan näkyneet lihasten vahvistumisena tai sydämen toiminnan paranemisena, eikä arpeutuminen vähentynyt. Näin ollen, vaikka se paransi kudosten ulkonäköä mikroskoopissa, se ei johtanut toiminnalliseen paranemiseen tässä pitkäaikaisessa kokeessa käytetyllä annoksella ja aikataululla.

Timosiini β4 tehostaa kantasoluhoidon vaikutusta sydäninfarktin jälkeen. Ye ja muut (2013) tutkivat, voisiko tymosiini β4 pitkävaikutteisessa muodossa parantaa sikojen mesenkymaalisten kantasolujen (sMSC) tehoa, kun molempia aineita annettiin fibriinilaastarin kautta rotille sydäninfarktin (sydäninfarktin) jälkeen [5]. Laboratoriokokeissa vähähappisissa olosuhteissa 1 µg/ml tymosiini β4:n lisääminen suojasi soluja vähentämällä solukuoleman merkkiaineita, kuten laktaattidehydrogenaasivuotoa, TUNEL-positiivisia soluja ja kaspaasi-8-aktiivisuutta. Se myös lisäsi solujen selviytymistä edistävän proteiinin Bcl-xL:n määrää. Elävissä eläimissä sekä sMSC:tä että tymosiini β4:ää saaneessa ryhmässä sydämen toiminta oli merkittävästi parempi neljän viikon kuluttua, ja vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) oli 51,7% ja fraktionaalinen lyheneminen 26,7%. Vaurioitunut sydämen seinämä oli myös merkittävästi paksumpi, kaksi kertaa paksumpi kuin käsittelemättömillä eläimillä. Tämä auttoi kantasoluja selviytymään ja pysymään sydämessä pidempään, edisti uusien verisuonten kasvua ja houkutteli luonnollisia sydämen kantasoluja (c-Kit⁺ ) vaurioituneelle alueelle [5].

Mielenkiintoista on, että tymosiini β4 käynnistää uudelleen kehityksen aikana havaitut sydämen korjausohjelmat. Smart et al. (2007) havaitsivat, että tymosiini β4:llä on tärkeä rooli alkion sydämen kehityksen aikana, erityisesti sydämen verisuonten rakentamisessa [6]. Tämä tapahtuu edistämällä epikardiaalisten solujen (EPDC) migraatiota ja niiden muuttumista sileiksi lihas- ja endoteelisoluiksi. Aikuissydämessä sydänlihas erittää tymosiini β4:ää, joka aktivoi inaktiivisen epikardiumin uudelleen. Tämä aiheuttaa epikardiinilla leimattujen solujen liikkumisen ja muuntumisen muiksi tukisoluiksi, kuten fibroblasteiksi ja verisuonisoluiksi ( ). Nämä vaikutukset on havaittu sekä kudosviljelmissä että elävissä eläimissä. Se toimii muuttamalla solun sisäistä rakennetta ja palauttamalla EPDC-solujen kyvyn muuttua ja vaeltaa. Tämä tukee sydänsolujen selviytymistä, uusien verisuonten kasvua ja sydänlihaksen yleistä korjautumista vamman jälkeen [6].

Lisäksi tymosiini β4 suojaa sydämen fibroblasteja hapettumisvaurioilta. Tutkimuksessa, jossa käytettiin vastasyntyneiden rottien sydänfibroblasteja, jotka altistettiin vetyperoksidille (oksidatiivisen stressin lähde), Kumar ja Gupta (2011) osoittivat, että se vähensi haitallisten reaktiivisten happilajien (ROS) määrää solujen sisällä [7]. Se myös lisäsi suojaavien entsyymien, kuten Cu/Zn-superoksididismutaasin (SOD) ja katalaasin, tasoja, vähensi Bax/Bcl-2-suhdetta (mikä viittaa vähentyneeseen solukuolemaan) ja vähensi fibroosiin liittyvien geenien (CTGF, kollageeni I ja III) ilmentymistä. Kun nämä entsyymit vaiennettiin tarkoituksellisesti siRNA:lla, solut muuttuivat alttiimmiksi kuolemalle, mutta tymosiini β4 suojasi niitä edelleen. Tämä osoittaa, että tymosiini β4:llä on useita tapoja suojata sydämen fibroblasteja hapetusstressiltä ja pysäyttää haitalliset fibroosiprosessit.

Timosiini β4 suojaa sydänlihassoluja hapettumisstressiltä. Wei ym. (2012) tutkivat vastasyntyneiden rottien sydänlihassoluja ja havaitsivat, että se vähensi ROS-tasoja ja lisäsi Cu/Zn-SOD:n ja katalaasin mRNA- ja proteiiniekspressiota [8]. Se lisäsi myös selviytymisproteiinien, kuten Bcl-2:n, tasoja ja vähensi samalla solukuolemaa edistävää Bax/Bcl-2-suhdetta. Samalla se lisäsi anti-inflammatoristen geenien aktiivisuutta. Jopa silloin, kun suojaavat entsyymit Cu/Zn-SOD ja katalaasi estettiin, tymosiini β4 esti edelleen solukuoleman, mikä osoittaa, että se käyttää useita päällekkäisiä strategioita sydänsolujen suojaamiseksi vaurioilta.

Lisäksi tymosiini β4 edistää sydämen paranemista ja ehkäisee arpeutumista monin tavoin. Gupta ja muut (2012) havaitsivat, että se parantaa sydämen terveyttä vaikuttamalla samanaikaisesti useisiin biologisiin reitteihin [9]. Sekä laboratoriotutkimuksissa että elävissä sydänvammamalleissa se auttoi palauttamaan sydämen toiminnan, vähentämään tulehdusta ja vähentämään arpeutumista (fibroosia). Yksi sen aktivoimista keskeisistä reiteistä on PI3K/Akt, jonka tiedetään edistävän solujen selviytymistä ja kudosten korjautumista. Timosiini β4 tuki myös ILK-Pinch-Parvin-nimistä proteiinikompleksia, joka auttaa soluja säilyttämään rakenteellisen vakauden, ja esti NF-κB:tä, molekyyliä, joka aiheuttaa tulehdusta, sekä geenejä, jotka ovat vastuussa liiallisesta kollageenin tuotannosta, joka on merkittävä syy sydämen arpeutumiseen. Sydämen tukisoluissa, joita kutsutaan fibroblasteiksi, se vähensi haitallisia molekyylejä, joita kutsutaan reaktiivisiksi happilajeiksi (reactive oxygen species, ROS), lisäsi luonnollisia antioksidanttisia entsyymejä, kuten Cu/Zn-superoksididismutaasia (SOD) ja katalaasia, ja edisti sellaisten geenien ilmentymistä, jotka auttavat soluja selviytymään. Samalla se esti kudosten jäykkyydestä ja fibroosista vastuussa olevia geenejä.

Timosiini β4 vähentää arpeutumista ja parantaa verisuonten kasvua. Cavasin (2006) tarkasteli laboratorio- ja eläinkokeita, jotka osoittavat, että se auttaa sydänlihassoluja selviytymään ja liikkumaan, kun taas sen aktiivinen fragmentti, Ac-SDKP, vähentää sydämen arpeutumista (fibroosia) rotilla, joilla on korkea verenpaine, ja vähentää tulehdusta ja arpeutumista sydäninfarktin jälkeen muissa malleissa [10]. Ac-SDKP auttoi myös muodostamaan uusia verisuonia ja vähensi sydämen seinämän repeämisen riskiä sydäninfarktin jälkeen hiirillä. Yhdessä nämä hyödyt, kuten vähäisempi tulehdus, vähäisempi arpeutuminen, parempi verenkierto ja vahvempi sydänlihas, viittaavat siihen, että nämä yhdisteet voivat ehkäistä sydäninfarktin jälkeisiä pitkäaikaisia vaurioita. Katsauksessa todetaan kuitenkin, että ihmistutkimuksia tarvitaan vielä.

Tutkimukset ovat osoittaneet, että sydämen repeämät ovat vähentyneet ja sydämen toiminta on parantunut tymosiini β4 -hoidon jälkeen. Peng ym. (2014) antoivat tymosiini β4:ää ihon alle sijoitetun pienen pumpun avulla [11]. Hoito kesti yhdestä viiteen viikkoa. Se vähensi sydänlihaksen repeämien määrää, vähensi tulehdusta, vähensi kuolevien sydänsolujen määrää ja paransi sydämen rakennetta. Viiden viikon kuluttua se lisäsi myös pienten verisuonten kasvua ja johti sydämen pumppausvoiman paranemiseen. Nämä tulokset osoittavat, että tymosiini β4 voi sekä vähentää vaurioita että edistää paranemista sydäninfarktin jälkeen. Lisäksi tymosiini β4 aktivoi verisuonten kasvua epikardiumista. Smart et al (2010) keskittyivät siihen, miten se vaikuttaa sydämen uloimpaan kerrokseen, jota kutsutaan epikardiumiksi [12]. Normaalisti sydämellä on rajallinen kyky muodostaa uusia verisuonia vamman jälkeen. Kuitenkin tymosiini β4:n avulla epikardium tuotti enemmän verisuonia, jotka liittyivät hyvin sydänverenkiertoon, erityisesti sydäninfarktin jälkeen. Tämä tapahtui, koska epikardiaaliset solut ohjelmoitiin tymosiini β4:n avulla uudelleen verisuonia muodostaviksi soluiksi. Nämä tulokset osoittavat, että se voi aktivoida sydämen oman korjausjärjestelmän stimuloimalla epikardiaalisia soluja.

Lisäksi Hinkel et al. (2018) osoittivat laajassa katsauksessa, että se parantaa verisuonten kasvua ja sydämen toimintaa eläimillä, joilla on sydänsairaus, mukaan lukien hiiret ja siat [13]. Sioilla, joilla oli diabetes tai korkea kolesteroli, tymosiini β4 -geenihoito paransi myös sydämen verenkiertoa ja toimintaa. Se vaikutti edistämällä sydänsolujen ja verisuonten selviytymistä ja toimintaa, vähentämällä tulehdusta ja edistämällä uudistumista. Katsauksessa vahvistettiin, että tymosiini β4 -geeniterapia on lupaava sydänsairauksien pitkäaikaishoito. Timosiini β4 auttaa sydäntä parantumaan hillitsemällä tulehdusta ja vähentämällä arpeutumista sydänkohtauksen jälkeen. Tutkijat ovat havainneet, että tymosiini β4:n hapettunut muoto, nimeltään Tβ4-sulfoksidi (Tβ4-SO), auttaa sydäntä ja muita kudoksia parantumaan hillitsemällä tulehdusta ja minimoimalla arpeutumista [14]. Tätä on testattu seeprakalojen vaurioituneilla evillä ja sydämillä, sydänvaurion hiirimalleilla ja viljellyillä ihmisen immuunisoluilla laboratoriossa. Seeprakaloissa Tβ4-SO toimi vamman aiheuttamien vetyperoksidisignaalien (H₂O₂) jälkeen auttaen poistamaan immuunisoluja (makrofageja) haavasta. Makrofagien poistaminen nopeutti paranemista. Sydänvamman saaneilla hiirillä tämä vähensi makrofagien määrää sydämessä, edisti parempaa kudoksen paranemista ja johti pienempiin arpiin, mikä viittaa siihen, että pitkäaikainen tulehdus, joka yleensä johtaa fibroosiin, oli vähäisempi. Ihmisen T-soluilla ja monosyyteillä tehdyissä laboratoriokokeissa Tβ4-SO vähensi tulehdussignaaleja, kuten interferoni gamma (IFN-γ), hajotti immuunisoluja ja aiheutti niiden ohjelmoidun kuoleman - oletettavasti superoksidisignaalin kautta.

Toinen tutkimus osoitti, että ylimääräisen tymosiini β4:n lisääminen geeniterapian (AAV-Tβ4) avulla auttaa suojaamaan sydäntä sydäninfarktin (sydäninfarkti tai MI) jälkeen. Tässä kokeessa hiiret saivat sydäninfarktin, joka aiheutui sepelvaltimon tukkeutumisesta, ja sen jälkeen niille annettiin injektio virusvektorin (AAV) kautta annosteltua tymosiini β4:ää. Lisäksi tehtiin laboratoriotutkimuksia sydänlihassoluilla (kardiomyosyytit), jotka altistuivat oksidatiiviselle stressille, ja arpia tuottavilla soluilla (myofibroblastit), jotka altistuivat TGF-β1:lle. Sydäninfarktin jälkeen hiirillä oli luonnollinen tymosiini β4-tasojen nousu, mutta tymosiini β4:n antaminen lisää AAV-Tβ4:n kautta paransi sydämen toimintaa, vähensi oksidatiivisia vaurioita ja vaimensi tulehdusta, mukaan luettuna vähentynyt tulehdusmekanismin toiminta. Se vähensi myös sydänkudoksessa havaittua kollageenin ja fibroosin määrää. Sydänsoluissa se auttoi palauttamaan mitofagia-nimisen suojaprosessin, joka pitää mitokondriot terveinä ja on välttämätön vahvoille sydämen supistuksille. Arpia muodostavissa soluissa se hidasti niiden kasvua ja esti niiden aktivoitumisen TGF-β1:llä, joka on fibroosin keskeinen aiheuttaja.

Johtopäätös: Miksi tymosiini β4 on tärkeä sydämen paranemiselle?

Timosiini β4 on pieni molekyyli, jolla on suuri vaikutus. Se suojaa sydänsoluja, auttaa muodostamaan uusia verisuonia ja ehkäisee arpeutumista. Mikä tärkeintä, se aktivoi tehokkaita korjausohjelmia varhaisaikuisten sydämessä. Tämä tekee siitä potentiaalisen vaihtoehdon paitsi sydänkohtausten jälkeiseen hoitoon myös sydämen terveyden ylläpitämiseen ikääntyessä. Monissa sydänvauriomalleissa se palauttaa sydämen limakalvon ja verisuonten elastisuuden, suojaa lihaksia ja tukisoluja rasitukselta ja vähentää arpeutumista, joka heikentää sydäntä. Nämä vaikutukset auttavat paksuuntumaan vaurioitunutta sydämen seinämää, parantavat sydämen toimintaa ja vähentävät vakavien ongelmien, kuten seinämän repeämisen riskiä sydänkohtauksen jälkeen. Erityisen jännittävää on se, että se voi käynnistää varhaiset korjaussignaalit aikuisen sydämessä. Seuraava haaste on muuttaa tämä voimakas biologinen potentiaali todellisiksi, kestäviksi tuloksiksi hyvin suunniteltujen kliinisten tutkimusten avulla. Tutkijoiden on kuitenkin sovitettava rakenteelliset korjausprosessit paremmin yhteen sydämen toiminnan todellisten parannusten kanssa eri sairauksissa. Lihasdystrofian epäselvät tulokset muistuttavat meitä siitä, että sydämen vaurion ajalla, annoksella ja tyypillä on merkitystä.

Vastuuvapauslauseke

Tämä artikkeli on kirjoitettu koulutustarkoituksessa, ja sen tarkoituksena on lisätä tietoisuutta käsiteltävästä aineesta. On tärkeää huomata, että artikkeli koskee ainetta yleisesti - se ei ole kuvaus tietystä tuotteesta (kemiallisesta reagenssista). Emme ehdota kemiallisten reagenssien käyttöä ihmisiin - se on laissa kielletty, sillä jotta tuotetta voidaan käyttää hoitoon, se on rekisteröitävä lääkkeeksi. Tekstin sisältämät tiedot perustuvat saatavilla olevaan tieteelliseen tutkimukseen, eikä niitä ole tarkoitettu lääketieteelliseksi neuvonnaksi tai itsehoidon edistämiseksi. Lukijan tulisi neuvotella pätevän terveydenhuollon ammattilaisen kanssa kaikissa terveys- ja hoitopäätöksissä.

Viitteet

1. Bock-Marquette, I., Maar, K., Maar, S., Lippai, B., Faskerti, G., Gallyas, F. Jr., Olson, E. N. ja Srivastava, D. (2023). Thymosin beta-4 asettaa uusia suuntaviivoja tehokkaiden ikääntymistä ehkäisevien regeneratiivisten hoitomuotojen kehittämiselle. Kansainvälinen immunofarmakologia, 116, 109741. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109741 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36709593/
2. Shrivastava, S., Srivastava, D., Olson, E. N., DiMaio, J. M. ja Bock-Marquette, I. (2010). Timosiini beta4 ja sydämen uudistuminen. New Yorkin tiedeakatemian vuosikirja, 1194, 87-96. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05468.xhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20536454/ 
3. Huang, Z., Song, Y., Pang, Z., Zhang, B., Yang, H., Shi, H., Chen, J., Gong, H., Qian, J. ja Ge, J. (2017). Tymosiini beeta 4:n kohdennettu toimittaminen loukkaantuneeseen sydänlihakseen CREKA-konjugoitujen nanohiukkasten avulla. International Journal of Nanomedicine, 12, 3023-3036. https://doi.org/10.2147/IJN.S131949 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28442910/
4. Spurney, C. F., Cha, H. J., Sali, A., Pandey, G. S., Pistilli, E., Guerron, A. D., Gordish-Dressman, H., Hoffman, E. P. ja Nagaraju, K. (2010). Luusto- ja sydänlihaksen toiminnan arviointi tymosiini beeta-4:n pitkäaikaisen antamisen jälkeen dystrofiinipuutteisille hiirille. PLoS ONE, 5(1), e8976. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0008976https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20126456/ 
5. Ye, L., Zhang, P., Duval, S., Su, L., Xiong, Q. ja Zhang, J. (2013). Timosiini β4 parantaa siirrettyjen mesenkymaalisten kantasolujen tehokkuutta sydänlihaksen korjauksessa. Kierto, 128(11 Suppl 1), S32-S41. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.112.000025https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24030419/ 
6. Smart, N., Risebro, C. A., Melville, A. A. D., Moses, K., Schwartz, R. J., Chien, K. R. ja Riley, P. R. (2007). Thymosin beta-4 on välttämätön sepelvaltimoiden verisuonten kehitykselle ja edistää neovaskularisaatiota aikuisen epikardiumissa. New Yorkin tiedeakatemian vuosikirja, 1112, 171-188. https://doi.org/10.1196/annals.1415.000 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17495252/
7. Kumar, S., & Gupta, S. (2011). Thymosin beta 4 ehkäisee oksidatiivista stressiä vaikuttamalla antioksidanttisiin ja anti-apoptoottisiin geeneihin sydämen fibroblasteissa. PLoS ONE, 6(10), e26912. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0026912 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22046407/
8. Wei, C., Kumar, S., Kim, I.-K. ja Gupta, S. (2012). Timosiini beeta 4 suojaa kardiomyosyyttejä oksidatiiviselta stressiltä vaikuttamalla antioksidanttisiin entsyymeihin ja anti-apoptoottisiin geeneihin. PLoS ONE, 7(8), e42586. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0042586 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22880044/
9. Gupta, S., Kumar, S., Sopko, N., Qin, Y., Wei, C. ja Kim, I.-K. (2012). Timosiini β4 ja sydämen suojaus: vaikutukset tulehdukseen ja fibroosiin. New Yorkin tiedeakatemian vuosikirja, 1269., 84–91. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2012.06752.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23045975/
10. Cavasin, M. A. (2006). Timosiini beta4:n ja sen N-asetyyli-seryyli-aspartyyli-lysyl-proliinin (Ac-SDKP) johdannaisen terapeuttinen potentiaali sydämen hoidossa sydäninfarktin jälkeen. American Journal of Cardiovascular Drugs, 6(5), 305–311. https://doi.org/10.2165/00129784-200606050-00003 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17083265/
11. Peng, H., Xu, J., Yang, X.-P., Dai, X., Peterson, E. L., Carretero, O. A., & Rhaleb, N.-E. (2014). Thymosin-β4 ehkäisee sydämen repeytymistä ja parantaa sydämen toimintaa hiirillä, joilla on sydäninfarkti. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 307(5), H741-H751. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00129.2014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25015963/
12. Smart, N., Risebro, C. A., Clark, J. E., Ehler, E., Miquerol, L., Rossdeutsch, A., Marber, M. S. ja Riley, P. R. (2010). Thymosin beta4 helpottaa epikardiaalista neovaskularisaatiota loukkaantuneessa aikuisen sydämessä. New Yorkin tiedeakatemian vuosikirja, 1194, 97-104. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05478.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20536455/
13. Hinkel, R., Klett, K., Bähr, A. ja Kupatt, C. (2018). Timosiini β4:n suojaavat vaikutukset sydämessä. Biologista hoitoa koskeva asiantuntijalausunto, 18(sup1), 121–129. https://doi.org/10.1080/14712598.2018.1490409 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30063857/
14. Evans, M. A., Smart, N., Dubé, K. N., Bollini, S., Clark, J. E., Evans, H. G., Taams, L. S., Richardson, R., Lévesque, M., Martin, P., Mills, K., Riegler, J., Price, A. N., Lythgoe, M. F., & Riley, P. R. (2013). Timosiini β4-sulfoksidi heikentää tulehdussolujen infiltraatiota ja edistää sydämen haavan paranemista. Nature Communications, 4, 2081. https://doi.org/10.1038/ncomms3081 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23820300/
15. Wang, F., He, Y., Yao, N., Ruan, L., & Tian, Z. (2022). Timosiini β4 suojaa sydänvauriolta ja sitä seuraavalta sydänfibroosilta hiirillä, joilla on sydäninfarkti. Sydän- ja verisuoniterapia, 2022, 1308651. https://doi.org/10.1155/2022/1308651 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35712678/.