Thymosine β4 (timbétazine) : potentiel cardioprotecteur et antivieillissement

Article principal sur TB-500 (43aa)

Description des effets potentiels de la substance sur la base de la littérature. (Il ne s'agit pas d'une description de produit, la clause de non-responsabilité figure au bas de la page).

La thymosine β4 (Tβ4), également connue sous le nom de timbétasine, est une petite protéine produite naturellement par l'organisme. Elle est composée de 43 acides aminés et gagne aujourd'hui en popularité en tant qu'agent thérapeutique puissant et polyvalent. Dans le cœur, la Tβ4 soutient les processus de guérison de plusieurs manières importantes : elle active les programmes de réparation dès le début de la vie (développement), aide les cellules qui tapissent le cœur et les vaisseaux sanguins à devenir plus élastiques, réduit le stress oxydatif nocif et l'inflammation, et prévient l'accumulation de tissu cicatriciel (fibrose).

Les premières études menées sur des embryons et des animaux adultes ont montré que l'administration de Tβ4 peut "réveiller" des signaux de réparation qui ne sont normalement actifs que pendant le développement. Cela conduit à un épaississement de la paroi du cœur (ulcération), à une augmentation du nombre de cellules de guérison, à une meilleure croissance des vaisseaux sanguins et à une amélioration de la survie des cellules myocardiques, même en l'absence d'infarctus du myocarde. Le Tβ4 a été testé en tant qu'agent thérapeutique dans plusieurs études en laboratoire (précliniques) et chez l'animal. Administré par voie intraveineuse ou sous forme de patch à libération lente, le Tβ4 améliore la fonction cardiaque et augmente le nombre de petits vaisseaux sanguins après un infarctus du myocarde.

La thymosine β4 aide le cœur à guérir en réactivant les programmes embryonnaires. Des études menées sur des embryons de souris ont montré qu'elle est naturellement active au cours du développement précoce du cœur, où elle aide les cellules cardiaques à croître et à survivre [1]. Chez des souris adultes dont les artères coronaires sont obstruées (un modèle d'infarctus du myocarde), l'administration intraveineuse de thymosine β4 a amélioré la fonction cardiaque, aidé les cellules cardiaques à survivre et augmenté la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins. Il est intéressant de noter que même dans les cœurs sains d'individus adultes sans blessure, les injections de thymosine β4 ont induit des changements structurels et moléculaires dans la couche externe du cœur (la membrane amniotique) qui ressemblent aux changements observés au cours du développement. Ces changements comprennent l'activation de certaines cellules semblables à des cellules souches et l'incorporation de gènes qui n'apparaissent normalement que pendant la formation du cœur. Ces effets se sont produits sans privation d'oxygène, ce qui signifie que la thymosine β4 peut à elle seule activer les systèmes de réparation naturels de l'organisme. Sur la base de ces résultats, la thymosine β4 semble prometteuse pour traiter les lésions tissulaires liées à l'âge et régénérer le tissu cardiaque.

La thymosine β4 favorise la réparation du cœur et des vaisseaux sanguins après une lésion. Shrivastava et al. (2010) ont mis en évidence la capacité de la thymosine β4 à protéger les cellules cardiaques après une blessure, à favoriser la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins et à stimuler les propres cellules souches du cœur [2]. Même sans lésion, elle a provoqué un épaississement de l'épicarde et augmenté la population de cellules progénitrices cardiaques et de vaisseaux sanguins. Cela signifie que son effet thérapeutique n'est pas seulement une réponse à une blessure. Il s'agit de la première molécule dont il a été démontré qu'elle active la réparation myocardique et vasculaire lorsqu'elle est injectée dans la circulation sanguine, ce qui en fait un agent prometteur pour le traitement des maladies cardiaques causées par de faibles niveaux d'oxygène.

Pour que la thymosine β4 fonctionne mieux sur les sites de lésions cardiaques, Huang et al. (2017) ont créé des nanoparticules marquées avec un petit peptide appelé CREKA, qui se lie aux caillots sanguins dans les tissus cardiaques endommagés [3]. Ces molécules modifiées (CNP-Tβ4) ont transporté la thymosine β4 directement vers les zones endommagées. Lors d'essais en laboratoire, elles se sont liées aux caillots de fibrine beaucoup mieux que les versions non ciblées. Chez des souris vivantes présentant des lésions cardiaques, la thymosine β4 ciblée a atteint le tissu endommagé plus efficacement, y est restée plus longtemps et a contribué à réparer le cœur mieux que les formes non ciblées. Ces résultats montrent que le fait de cibler la thymosine β4 spécifiquement sur les sites endommagés peut améliorer ses propriétés thérapeutiques.

Dans une autre étude, Spurney et al. (2010) ont testé la thymosine β4 dans un modèle murin de dystrophie musculaire de Duchenne (appelé souris mdx) pour voir s'il pouvait aider à la régénération musculaire et améliorer la force [4]. Souris femelles mdx et des souris témoins saines ont reçu des injections de thymosine β4 (150 μg, deux fois par semaine) pendant six mois, tout en étant soumises à des exercices visant à aggraver les symptômes. La thymosine β4 a été détectée dans les fibres musculaires en régénération et a augmenté le nombre de nouvelles cellules musculaires, montrant qu'elle aidait les tissus à se réparer. Cependant, ces bénéfices ne se sont pas traduits par un renforcement musculaire ou une amélioration de la fonction cardiaque, et la cicatrisation n'a pas été réduite. Ainsi, bien qu'il ait amélioré l'apparence des tissus au microscope, il n'a pas conduit à une amélioration fonctionnelle dans cette expérience à long terme, à la dose et au rythme utilisés.

La thymosine β4 renforce l'effet de la thérapie par cellules souches après un infarctus du myocarde. Ye et al. (2013) ont cherché à savoir si la thymosine β4 sous une forme à libération prolongée pouvait renforcer l'efficacité des cellules souches mésenchymateuses porcines (sMSC) lorsque les deux substances étaient administrées via un patch de fibrine chez des rats après un infarctus du myocarde (infarctus du myocarde) [5]. Lors d'expériences en laboratoire dans des conditions de faible teneur en oxygène, l'ajout de 1 µg/ml de thymosine β4 a protégé les cellules en réduisant les marqueurs de mort cellulaire tels que la fuite de lactate déshydrogénase, les cellules positives au TUNEL et l'activité de la caspase-8. Il a également augmenté le niveau de Bcl-xL, une protéine qui aide les cellules à survivre. Chez les animaux vivants, le groupe recevant à la fois des sMSC et de la thymosine β4 présentait une fonction cardiaque nettement meilleure après 4 semaines, avec une fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) de 51,7% et un raccourcissement fractionnel de 26,7%. La paroi cardiaque endommagée était également beaucoup plus épaisse, deux fois plus que chez les animaux non traités. Cela a aidé les cellules souches à survivre et à rester plus longtemps dans le cœur, a favorisé la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins et a attiré des cellules souches cardiaques naturelles (c-Kit⁺ ) vers la zone endommagée [5].

Il est intéressant de noter que la thymosine β4 relance les programmes de réparation cardiaque observés au cours du développement. Smart et al. (2007) ont découvert que la thymosine β4 joue un rôle important au cours du développement cardiaque embryonnaire, en particulier dans la construction des vaisseaux sanguins cardiaques [6]. Cela se fait en favorisant la migration des cellules dérivées de l'épicarde (EPDC) et leur transformation en cellules musculaires lisses et endothéliales. Dans les cœurs adultes, le myocarde sécrète de la thymosine β4, qui réactive l'épicarde inactif. Cela entraîne le déplacement et la transformation des cellules marquées à l'épicarde en d'autres cellules de soutien, y compris les fibroblastes et les cellules vasculaires ( ). Ces effets ont été observés à la fois dans des cultures de tissus et chez des animaux vivants. Le médicament agit en modifiant la structure interne de la cellule et en rétablissant la capacité des EPDC à se transformer et à migrer. Cela favorise la survie des cellules cardiaques, la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins et la réparation globale du myocarde après une blessure [6].

En outre, la thymosine β4 protège les fibroblastes cardiaques des dommages oxydatifs. Dans une étude utilisant des fibroblastes cardiaques de rats nouveau-nés exposés au peroxyde d'hydrogène (une source de stress oxydatif), Kumar et Gupta (2011) ont montré qu'elle réduisait la quantité d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) nocives à l'intérieur des cellules [7]. Il augmente également les niveaux d'enzymes protectrices telles que la Cu/Zn-superoxyde dismutase (SOD) et la catalase, diminue le rapport Bax/Bcl-2 (indiquant une réduction de la mort cellulaire) et réduit l'expression des gènes liés à la fibrose (CTGF, collagène I et III). Lorsque ces enzymes ont été délibérément réduites au silence à l'aide d'un siRNA, les cellules sont devenues plus susceptibles de mourir, mais la thymosine β4 a continué à les protéger. Cela montre que la thymosine β4 a de multiples façons de protéger les fibroblastes cardiaques du stress oxydatif et d'arrêter les processus de fibrose nocifs.

La thymosine β4 protège les cellules musculaires cardiaques du stress oxydatif. Wei et al. (2012) ont étudié des cellules myocardiques de rats nouveau-nés et ont constaté qu'elle diminuait les niveaux de ROS et augmentait à la fois l'expression de l'ARNm et des protéines de Cu/Zn-SOD et de la catalase [8]. Il a également augmenté les niveaux de protéines de survie telles que Bcl-2, tout en diminuant le rapport Bax/Bcl-2 qui favorise la mort cellulaire. Parallèlement, il augmente l'activité des gènes anti-inflammatoires. Même lorsque les enzymes protectrices Cu/Zn-SOD et catalase étaient bloquées, la thymosine β4 empêchait toujours la mort cellulaire, ce qui démontre qu'elle utilise plusieurs stratégies qui se chevauchent pour protéger les cellules cardiaques contre les dommages.

En outre, la thymosine β4 favorise la cicatrisation cardiaque et prévient la formation de cicatrices de multiples façons. Gupta et al. (2012) ont constaté qu'elle améliore la santé cardiaque en agissant simultanément sur plusieurs voies biologiques [9]. Dans des études en laboratoire et dans des modèles vivants de lésions cardiaques, il a contribué à restaurer la fonction cardiaque, à réduire l'inflammation et à diminuer la cicatrisation (fibrose). L'une des principales voies activées est la voie PI3K/Akt, connue pour favoriser la survie cellulaire et la réparation des tissus. La thymosine β4 a également soutenu un complexe protéique appelé ILK-Pinch-Parvin, qui aide les cellules à maintenir leur stabilité structurelle, et a bloqué NF-κB, une molécule qui provoque l'inflammation, ainsi que les gènes responsables de la production excessive de collagène, une cause majeure de la cicatrisation cardiaque. Dans les cellules de soutien cardiaque, appelées fibroblastes, il réduit les molécules nocives appelées espèces réactives de l'oxygène (ROS), renforce les enzymes antioxydantes naturelles telles que la Cu/Zn-superoxyde dismutase (SOD) et la catalase, et favorise l'expression des gènes qui aident les cellules à survivre. Parallèlement, il inhibe les gènes responsables de la rigidité des tissus et de la fibrose.

La thymosine β4 réduit la cicatrisation et améliore la croissance des vaisseaux sanguins. Cavasin (2006) a passé en revue des études menées en laboratoire et sur des animaux montrant qu'elle aide les cellules du muscle cardiaque à survivre et à se déplacer, tandis que son fragment actif, Ac-SDKP, réduit la cicatrisation cardiaque (fibrose) chez les rats souffrant d'hypertension artérielle et réduit l'inflammation et la cicatrisation après des infarctus du myocarde dans d'autres modèles [10]. L'Ac-SDKP a également contribué à la formation de nouveaux vaisseaux sanguins et réduit le risque de rupture de la paroi cardiaque après un infarctus du myocarde chez la souris. L'ensemble de ces avantages, tels que la diminution de l'inflammation, la réduction des cicatrices, l'amélioration de la circulation sanguine et le renforcement du myocarde, suggère que ces composés peuvent prévenir les dommages à long terme après un infarctus du myocarde. Toutefois, l'étude souligne que des études sur l'homme sont encore nécessaires.

Des recherches ont montré qu'il y avait moins de ruptures cardiaques et une meilleure fonction cardiaque après un traitement à la thymosine β4. Chez des souris ayant subi une crise cardiaque, Peng et al. (2014) ont administré de la thymosine β4 à l'aide d'une petite pompe placée sous la peau [11]. Le traitement a duré une à cinq semaines. Il a permis de réduire le nombre de ruptures du myocarde, de réduire l'inflammation, de réduire le nombre de cellules cardiaques mourantes et d'améliorer la structure cardiaque. Après cinq semaines, il a également augmenté la croissance des petits vaisseaux sanguins et a conduit à une amélioration de la puissance de pompage cardiaque. Ces résultats montrent que la thymosine β4 peut à la fois réduire les dommages et favoriser la guérison après un infarctus du myocarde. En outre, la thymosine β4 active la croissance des vaisseaux sanguins à partir de l'épicarde. Smart et al (2010) se sont concentrés sur la façon dont elle agit sur la couche externe du cœur, appelée épicarde [12]. Normalement, le cœur a une capacité limitée à former de nouveaux vaisseaux sanguins après une blessure. Cependant, avec la thymosine β4, l'épicarde a produit plus de vaisseaux sanguins qui se sont bien connectés à la circulation cardiaque, en particulier après un infarctus du myocarde. Cela s'explique par le fait que les cellules épicardiques ont été reprogrammées par la thymosine β4 pour devenir des cellules formant des vaisseaux. Ces résultats montrent qu'il est possible d'activer le système de réparation du cœur en stimulant les cellules épicardiques.

En outre, dans une revue à grande échelle, Hinkel et al. (2018) ont montré qu'elle améliore la croissance vasculaire et la fonction cardiaque chez les animaux atteints de maladies cardiaques, y compris les souris et les porcs [13]. Chez les porcs atteints de diabète ou d'hypercholestérolémie, la thérapie génique de la thymosine β4 a également amélioré le flux sanguin et la fonction cardiaques. Elle a agi en favorisant la survie et la fonction des cellules cardiaques et des vaisseaux sanguins, en réduisant l'inflammation et en favorisant la régénération. L'étude a confirmé que la thérapie génique de la thymosine β4 est un traitement à long terme prometteur pour les maladies cardiaques. La thymosine β4 aide le cœur à guérir en contrôlant l'inflammation et en réduisant la cicatrisation après une crise cardiaque. Les chercheurs ont découvert qu'une forme oxydée de la thymosine β4, appelée Tβ4-sulfoxyde (Tβ4-SO), aide le cœur et d'autres tissus à guérir en contrôlant l'inflammation et en minimisant les cicatrices [14]. Il a été testé en laboratoire sur les nageoires et les cœurs endommagés de poissons zèbres, sur des modèles murins de lésions cardiaques et sur des cellules immunitaires humaines cultivées. Chez le poisson zèbre, la Tβ4-SO a agi après les signaux du peroxyde d'hydrogène (H₂O₂) induits par la blessure pour aider à éliminer les cellules immunitaires (macrophages) de la plaie. L'élimination des macrophages accélère la cicatrisation. Chez des souris souffrant de lésions cardiaques, cette action a permis de réduire le nombre de macrophages dans le cœur, de favoriser une meilleure cicatrisation des tissus et d'obtenir des cicatrices plus petites, ce qui laisse supposer une diminution de l'inflammation à long terme qui conduit généralement à la fibrose. Lors d'essais en laboratoire sur des cellules T et des monocytes humains, le Tβ4-SO a réduit les signaux inflammatoires tels que l'interféron gamma (IFN-γ), dispersé les cellules immunitaires et induit leur mort programmée - probablement par le biais de la signalisation du superoxyde.

Une autre étude a montré que l'ajout de thymosine β4 supplémentaire par thérapie génique (AAV-Tβ4) permet de protéger le cœur après un infarctus du myocarde (infarctus du myocarde ou IM). Dans cette expérience, des souris ont subi un infarctus du myocarde causé par l'obstruction d'une artère coronaire et ont ensuite reçu une injection de thymosine β4 administrée via un vecteur viral (AAV). En outre, des études de laboratoire ont été réalisées sur des cellules myocardiques (cardiomyocytes) exposées au stress oxydatif et sur des cellules productrices de cicatrices (myofibroblastes) exposées au TGF-β1. Après un infarctus du myocarde, les souris présentaient une augmentation naturelle des niveaux de thymosine β4, mais l'administration d'une plus grande quantité de thymosine β4 via AAV-Tβ4 a amélioré la fonction cardiaque, réduit les dommages oxydatifs et atténué l'inflammation, y compris la diminution de l'activité de l'inflammasome. Elle a également réduit la quantité de collagène et de fibrose observée dans le tissu cardiaque. Dans les cellules cardiaques, il a contribué à rétablir un processus de protection appelé mitophagie, qui maintient les mitochondries en bonne santé et est essentiel pour des contractions cardiaques fortes. Dans les cellules formant des cicatrices, il a ralenti leur croissance et bloqué leur activation par le TGF-β1, un facteur clé de la fibrose.

Conclusion : pourquoi la thymosine β4 est-elle importante pour la cicatrisation cardiaque ?

La thymosine β4 est une petite molécule aux effets importants. Elle protège les cellules cardiaques, contribue à la formation de nouveaux vaisseaux sanguins et prévient la formation de cicatrices. Plus important encore, elle active de puissants programmes de réparation dans le cœur adulte précoce. Cela en fait une option potentielle non seulement pour le traitement des crises cardiaques, mais aussi pour le maintien de la santé cardiaque au cours du vieillissement. Dans de nombreux modèles de lésions cardiaques, il restaure l'élasticité de la paroi du cœur et des vaisseaux sanguins, protège les muscles et les cellules de soutien contre le stress et réduit les cicatrices qui affaiblissent le cœur. Ces effets contribuent à épaissir la paroi cardiaque endommagée, à améliorer la fonction cardiaque et à réduire le risque de problèmes graves tels que la rupture de la paroi après une crise cardiaque. Il est particulièrement intéressant de constater qu'il peut activer des signaux de réparation précoces dans le cœur adulte. Le prochain défi consiste à convertir ce puissant potentiel biologique en résultats réels et durables grâce à des essais cliniques bien conçus. Cependant, les chercheurs doivent mieux aligner les processus de réparation structurelle sur les améliorations réelles de la fonction cardiaque dans diverses maladies. Les résultats peu concluants obtenus dans la dystrophie musculaire nous rappellent que le temps, la dose et le type de lésions cardiaques sont importants.

Clause de non-responsabilité

Cet article a été rédigé à des fins éducatives et vise à faire connaître la substance dont il est question. Il est important de noter que l'article porte sur la substance en général - il ne s'agit pas d'une description d'un produit spécifique (réactif chimique). Nous ne suggérons pas l'utilisation de réactifs chimiques sur des êtres humains - ceci est interdit par la loi, pour qu'un produit puisse être utilisé pour un traitement, il doit être enregistré comme médicament. Les informations contenues dans le texte sont basées sur les recherches scientifiques disponibles et ne sont pas destinées à servir de conseils médicaux ou à promouvoir l'automédication. Le lecteur doit consulter un professionnel de la santé qualifié pour toute décision relative à la santé et au traitement.

Références

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