Timozinas β4 (timbetazinas): kardioprotekcinis ir senėjimą stabdantis potencialas

Pagrindinis straipsnis apie TB-500 (43aa)

Galimo cheminės medžiagos poveikio aprašymas remiantis literatūra. (Tai nėra gaminio aprašymas, puslapio apačioje pateikiamas atsakomybės apribojimas)

Timozinas β4 (Tβ4), dar žinomas kaip timbetazinas, yra mažas baltymas, natūraliai gaminamas organizme. Jį sudaro 43 aminorūgštys ir šiuo metu jis populiarėja kaip galinga, universali terapinė priemonė. Širdyje Tβ4 palaiko gijimo procesus keliais svarbiais būdais: ankstyvuoju gyvenimo laikotarpiu (vystymosi) suaktyvina atstatymo programas, padeda širdį ir kraujagysles išklojančioms ląstelėms tapti elastingesnėmis, mažina žalingą oksidacinį stresą ir uždegimą bei užkerta kelią randinio audinio kaupimuisi (fibrozei).

Ankstyvieji tyrimai su embrionais ir suaugusiais gyvūnais parodė, kad Tβ4 vartojimas gali "pažadinti" taisymo signalus, kurie paprastai yra aktyvūs tik vystymosi metu. Tai lemia širdies gleivinės sustorėjimą (išopėjimą), padidėjusį gyjančių ląstelių skaičių, geresnį kraujagyslių augimą ir geresnį miokardo ląstelių išgyvenamumą, net ir nesant miokardo infarkto. Tβ4 buvo išbandytas kaip gydomoji medžiaga keliuose laboratoriniuose (ikiklinikiniuose) ir su gyvūnais atliktuose tyrimuose. Tiek vartojamas į veną, tiek kaip lėto atpalaidavimo pleistras, Tβ4 pagerina širdies funkciją ir padidina smulkių kraujagyslių skaičių po miokardo infarkto.

Timozinas β4 padeda širdžiai gyti iš naujo aktyvuodamas embrionines programas. Tyrimai su pelių embrionais parodė, kad jis yra natūraliai aktyvus ankstyvojo širdies vystymosi metu, kai padeda širdies ląstelėms augti ir išgyventi [1]. Suaugusioms pelėms su užblokuotomis vainikinėmis arterijomis (miokardo infarkto modelis) į veną vartojamas timozinas β4 pagerino širdies funkciją, padėjo išgyventi širdies ląstelėms ir padidino naujų kraujagyslių augimą. Įdomu tai, kad net ir sveikose suaugusių žmonių širdyse, kurios nebuvo pažeistos, timozino β4 injekcijos sukėlė struktūrinius ir molekulinius išorinio širdies sluoksnio (amniono membranos) pokyčius, kurie priminė pokyčius, pastebėtus vystymosi metu. Tai apėmė kai kurių į kamienines ląsteles panašių ląstelių suaktyvėjimą ir genų, kurie paprastai atsiranda tik širdies formavimosi metu, inkorporavimą. Šis poveikis pasireiškė netekus deguonies, o tai reiškia, kad vien tik timozinas β4 gali suaktyvinti natūralias organizmo atkūrimo sistemas. Remiantis šiais rezultatais, atrodo, kad timozinas β4 yra perspektyvus su amžiumi susijusiems audinių pažeidimams gydyti ir širdies audiniui regeneruoti.

Timozinas β4 skatina širdies ir kraujagyslių atstatymą po pažeidimo. Shrivastava ir kt. (2010) pabrėžė timozino β4 gebėjimą apsaugoti širdies ląsteles po sužalojimo, skatinti naujų kraujagyslių augimą ir stimuliuoti širdies kamienines ląsteles [2]. Net ir nesant sužalojimo, jis sukėlė epikardo sustorėjimą ir padidino širdies progenitorinių ląstelių bei kraujagyslių populiaciją. Tai reiškia, kad jo terapinis poveikis nėra tik atsakas į sužalojimą. Tai pirmoji molekulė, kuri, kaip įrodyta, suaktyvina miokardo ir kraujagyslių atsistatymą, kai yra sušvirkščiama į kraują, todėl ji yra daug žadanti priemonė širdies ligoms, kurias sukelia mažas deguonies kiekis, gydyti.

Kad timozinas β4 geriau veiktų širdies pažeidimo vietose, Huang ir kt. (2017) sukūrė nanodaleles, paženklintas nedideliu peptidu CREKA, kuris jungiasi prie kraujo krešulių pažeistame širdies audinyje [3]. Šios modifikuotos molekulės (CNP-Tβ4) pernešė timoziną β4 tiesiai į pažeistas vietas. Atliekant laboratorinius tyrimus, jos daug geriau jungėsi su fibrino krešuliais nei netikslintos versijos. Gyvoms pelėms, kurių širdis buvo pažeista, nukreiptas timozinas β4 veiksmingiau pasiekdavo pažeistą audinį, ilgiau jame išsilaikydavo ir padėdavo geriau atkurti širdį nei netikslintos formos. Šie rezultatai rodo, kad tikslingas timozino β4 nukreipimas konkrečiai į pažeidimo vietas gali pagerinti jo gydomąsias savybes.

Kitame tyrime Spurney ir kt. (2010) ištyrė timozino β4 kiekį Diušeno raumenų distrofijos pelių modelyje (vadinamame pelių mdx), siekiant išsiaiškinti, ar jis gali padėti raumenų regeneracijai ir pagerinti jėgą [4]. Pelės patelės mdx ir sveikos kontrolinės pelės šešis mėnesius gavo timozino β4 injekcijas (150 μg, du kartus per savaitę), tuo pat metu joms buvo atliekami fiziniai pratimai, kad simptomai pablogėtų. Timozinas β4 buvo aptiktas atsinaujinančiose raumenų skaidulose ir padidino naujų raumenų ląstelių skaičių, o tai rodo, kad jis padėjo audiniams atsistatyti. Tačiau ši nauda nepadėjo sustiprinti raumenų ar pagerinti širdies funkcijos, o randai nesumažėjo. Taigi, nors ir pagerino audinių išvaizdą mikroskopu, tačiau šiame ilgalaikiame eksperimente, esant naudotai dozei ir schemai, jis nesukėlė funkcinio pagerėjimo.

Timozinas β4 sustiprina kamieninių ląstelių terapijos poveikį po miokardo infarkto. Ye ir kiti (2013) tyrė, ar pratęsto atpalaidavimo formos timozinas β4 gali padidinti kiaulių mezenchiminių kamieninių ląstelių (sMSC) veiksmingumą, kai abi medžiagos buvo skiriamos per fibrino pleistrą žiurkėms po miokardo infarkto (miokardo infarkto) [5]. Atliekant laboratorinius eksperimentus mažo deguonies kiekio sąlygomis, 1 µg/ml timozino β4 papildymas apsaugojo ląsteles, sumažindamas ląstelių mirties žymenų, tokių kaip laktato dehidrogenazės nuotėkis, TUNEL teigiamų ląstelių ir kaspazės-8 aktyvumą. Jis taip pat padidino Bcl-xL, baltymo, padedančio ląstelėms išgyventi, kiekį. Gyvų gyvūnų grupėje, kurioje buvo tiek sMSC, tiek timozino β4, po 4 savaičių širdies funkcija buvo žymiai geresnė: kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija (LVEF) buvo 51,7%, o frakcinis sutrumpėjimas - 26,7%. Pažeista širdies sienelė taip pat buvo gerokai storesnė - dvigubai storesnė nei negydytų gyvūnų. Tai padėjo kamieninėms ląstelėms išgyventi ir ilgiau išlikti širdyje, skatino naujų kraujagyslių augimą ir pritraukė natūralias širdies kamienines ląsteles (c-Kit⁺ ) į pažeistą vietą [5].

Įdomu tai, kad timozinas β4 iš naujo paleidžia širdies atkūrimo programas, pastebėtas vystymosi metu. Smart ir kt. (2007) nustatė, kad timozinas β4 atlieka svarbų vaidmenį embrioninės širdies vystymosi metu, ypač kuriant širdies kraujagysles [6]. Tai vyksta skatinant epikardo kilmės ląstelių (EPDC) migraciją ir jų virsmą lygiųjų raumenų ir endotelio ląstelėmis. Suaugusiose širdyse miokardas išskiria timoziną β4, kuris vėliau reaktyvuoja neaktyvų epikardą. Tai sukelia epikardino žymėtų ląstelių judėjimą ir transformaciją į kitas pagalbines ląsteles, įskaitant fibroblastus ir kraujagyslių ląsteles ( ). Šis poveikis buvo pastebėtas ir audinių kultūrose, ir gyvuose gyvūnuose. Jis veikia keisdamas vidinę ląstelės struktūrą, atkurdamas EPDC gebėjimą keistis ir migruoti. Tai palaiko širdies ląstelių išgyvenamumą, naujų kraujagyslių augimą ir bendrą miokardo atstatymą po sužalojimo [6].

Be to, timozinas β4 apsaugo širdies fibroblastus nuo oksidacinės pažaidos. Atlikę tyrimą su naujagimių žiurkių širdies fibroblastais, veikiamais vandenilio peroksido (oksidacinio streso šaltinio), Kumaras ir Gupta (2011) parodė, kad jis sumažino kenksmingų reaktyviųjų deguonies formų (ROS) kiekį ląstelėse [7]. Jis taip pat padidino apsauginių fermentų, tokių kaip Cu/Zn-superoksido dismutazė (SOD) ir katalazė, kiekį, sumažino Bax/Bcl-2 santykį (tai rodo sumažėjusią ląstelių mirtį) ir sumažino su fibroze susijusių genų (CTGF, I ir III kolageno) raišką. Šiuos fermentus sąmoningai nuslopinus siRNA, ląstelės tapo jautresnės mirčiai, tačiau timozinas β4 ir toliau jas saugojo. Tai rodo, kad timozinas β4 turi daugybę būdų apsaugoti širdies fibroblastus nuo oksidacinio streso ir sustabdyti žalingus fibrozės procesus.

Timozinas β4 apsaugo širdies raumens ląsteles nuo oksidacinio streso. Wei ir kiti (2012) tyrė naujagimių žiurkių miokardo ląsteles ir nustatė, kad jis sumažino ROS kiekį ir padidino Cu/Zn-SOD bei katalazės mRNA ir baltymų ekspresiją [8]. Jis taip pat padidino išgyvenimo baltymų, tokių kaip Bcl-2, kiekį, kartu sumažindamas Bax/Bcl-2 santykį, kuris skatina ląstelių mirtį. Kartu jis padidino priešuždegiminių genų aktyvumą. Net kai apsauginiai fermentai Cu/Zn-SOD ir katalazė buvo užblokuoti, timozinas β4 vis tiek užkirto kelią ląstelių žūčiai, o tai rodo, kad jis naudoja kelias sutampančias strategijas, kad apsaugotų širdies ląsteles nuo pažeidimų.

Be to, timozinas β4 įvairiais būdais skatina širdies gijimą ir apsaugo nuo randų susidarymo. Gupta ir kiti (2012) nustatė, kad jis gerina širdies sveikatą, vienu metu veikdamas kelis biologinius kelius [9]. Tiek laboratoriniuose tyrimuose, tiek gyvuose širdies sužalojimo modeliuose jis padėjo atkurti širdies funkciją, sumažinti uždegimą ir sumažinti randus (fibrozę). Vienas iš pagrindinių jo aktyvuotų kelių yra PI3K/Akt, kuris, kaip žinoma, skatina ląstelių išlikimą ir audinių atstatymą. Timozinas β4 taip pat palaikė baltymų kompleksą, vadinamą ILK-Pinch-Parvin, kuris padeda ląstelėms išlaikyti struktūrinį stabilumą, ir blokavo uždegimą sukeliančią molekulę NF-κB, taip pat genus, atsakingus už pernelyg didelę kolageno gamybą, kuri yra pagrindinė širdies randų atsiradimo priežastis. Širdį palaikančiose ląstelėse, vadinamose fibroblastais, jis sumažino kenksmingų molekulių, vadinamų reaktyviosiomis deguonies formomis (ROS), kiekį, sustiprino natūralių antioksidacinių fermentų, tokių kaip Cu/Zn-superoksido dismutazė (SOD) ir katalazė, ir paskatino genų, padedančių ląstelėms išgyventi, raišką. Kartu jis slopino genų, atsakingų už audinių standumą ir fibrozę, veiklą.

Timozinas β4 mažina randus ir gerina kraujagyslių augimą. Cavasinas (2006) apžvelgė laboratorinius ir su gyvūnais atliktus tyrimus, rodančius, kad jis padeda širdies raumens ląstelėms išgyventi ir judėti, o jo aktyvusis fragmentas Ac-SDKP mažina širdies randus (fibrozę) žiurkėms, turinčioms aukštą kraujospūdį, ir mažina uždegimą bei randus po miokardo infarkto kituose modeliuose [10]. Ac-SDKP taip pat padėjo formuotis naujoms kraujagyslėms ir sumažino širdies sienelės plyšimo riziką po miokardo infarkto pelėms. Kartu šie privalumai, tokie kaip mažesnis uždegimas, mažesni randai, geresnė kraujotaka ir stipresnis miokardas, leidžia manyti, kad šie junginiai gali užkirsti kelią ilgalaikiams pažeidimams po miokardo infarkto. Tačiau apžvalgoje pažymima, kad vis dar reikalingi tyrimai su žmonėmis.

Tyrimai parodė, kad po gydymo timozinu β4 sumažėja širdies plyšimų ir pagerėja širdies veikla. Peng ir kt. (2014) skyrė timozino β4, naudodami nedidelę pompą, dedamą po oda [11]. Gydymas truko nuo vienos iki penkių savaičių. Jis sumažino miokardo plyšimų skaičių, sumažino uždegimą, sumažino mirštančių širdies ląstelių skaičių ir pagerino širdies struktūrą. Po penkių savaičių jis taip pat padidino smulkių kraujagyslių augimą ir lėmė geresnę širdies siurbimo galią. Šie rezultatai rodo, kad timozinas β4 gali ir sumažinti pažeidimus, ir paskatinti gijimą po miokardo infarkto. Be to, timozinas β4 suaktyvina kraujagyslių augimą iš epikardo. Smart et al (2010) daugiausia dėmesio skyrė tam, kaip jis veikia išorinį širdies sluoksnį, vadinamą epikardu [12]. Įprastai širdis po sužalojimo turi ribotą gebėjimą formuoti naujas kraujagysles. Tačiau, naudojant timoziną β4, epikarde susidarė daugiau kraujagyslių, kurios gerai susijungė su širdies kraujotaka, ypač po miokardo infarkto. Taip atsitiko todėl, kad timozinas β4 perprogramavo epikardo ląsteles, kad jos taptų kraujagysles formuojančiomis ląstelėmis. Šie rezultatai rodo, kad, stimuliuojant epikardo ląsteles, galima suaktyvinti pačios širdies atkūrimo sistemą.

Be to, didelės apimties apžvalgoje Hinkel et al (2018) parodė, kad jis gerina kraujagyslių augimą ir širdies funkciją širdies ligomis sergantiems gyvūnams, įskaitant peles ir kiaules [13]. Kiaulėms, sergančioms cukriniu diabetu ar padidėjusiu cholesterolio kiekiu, timozino β4 genų terapija taip pat pagerino širdies kraujotaką ir funkciją. Jis veikė skatindamas širdies ląstelių ir kraujagyslių išgyvenamumą ir funkciją, mažindamas uždegimą ir skatindamas regeneraciją. Apžvalga patvirtino, kad timozino β4 genų terapija yra perspektyvus ilgalaikis širdies ligų gydymo būdas. Timozinas β4 padeda širdžiai gyti kontroliuodamas uždegimą ir mažindamas randus po širdies smūgio. Mokslininkai nustatė, kad oksiduota timozino β4 forma, vadinama Tβ4-sulfoksidu (Tβ4-SO), padeda širdžiai ir kitiems audiniams gyti kontroliuodama uždegimą ir mažindama randus [14]. Tai buvo išbandyta su pažeistais zebražuvių pelekais ir širdimis, pelių širdies sužalojimo modeliais ir laboratorijoje kultivuotomis žmogaus imuninėmis ląstelėmis. Zebražuvėse Tβ4-SO veikė po vandenilio peroksido (H₂O₂) signalų, kuriuos sukėlė sužalojimas, ir padėjo pašalinti imunines ląsteles (makrofagus) iš žaizdos. Makrofagų pašalinimas pagreitino gijimą. Širdies sužalojimą patyrusioms pelėms tai sumažino makrofagų skaičių širdyje, skatino geresnį audinių gijimą ir lėmė mažesnius randus, o tai rodo, kad ilgalaikis uždegimas, kuris paprastai sukelia fibrozę, buvo mažesnis. Laboratoriniuose bandymuose su žmogaus T ląstelėmis ir monocitais Tβ4-SO sumažino uždegimo signalų, tokių kaip interferonas gama (IFN-γ), kiekį, išsklaidė imunines ląsteles ir sukėlė jų programuotą mirtį - tikriausiai dėl superoksido signalų.

Kitas tyrimas parodė, kad genų terapijos būdu (AAV-Tβ4) papildomai įvestas timozinas β4 padeda apsaugoti širdį po miokardo infarkto (miokardo infarkto arba MI). Šiame eksperimente pelėms buvo sukeltas miokardo infarktas, kurį sukėlė vainikinės arterijos užsikimšimas, ir po to joms buvo suleista per virusinį vektorių (AAV) suleisto timozino β4 injekcija. Be to, buvo atlikti laboratoriniai tyrimai su miokardo ląstelėmis (kardiomiocitais), veikiamomis oksidacinio streso, ir randus gaminančiomis ląstelėmis (miofibroblastais), veikiamomis TGF-β1. Po miokardo infarkto pelėms natūraliai padidėjo timozino β4 kiekis, tačiau suleidus daugiau timozino β4 per AAV-Tβ4, pagerėjo širdies funkcija, sumažėjo oksidacinė žala ir susilpnėjo uždegimas, įskaitant sumažėjusį inflamazomų aktyvumą. Taip pat sumažėjo širdies audinyje stebimas kolageno ir fibrozės kiekis. Širdies ląstelėse jis padėjo atkurti apsauginį procesą, vadinamą mitofagija, kuris palaiko sveikas mitochondrijas ir yra būtinas stipriems širdies susitraukimams. Randus formuojančiose ląstelėse jis sulėtino jų augimą ir blokavo jų aktyvinimą TGF-β1, kuris yra pagrindinis fibrozės veiksnys.

Išvada: kodėl timozinas β4 svarbus širdies gijimui?

Timozinas β4 yra maža molekulė, turinti didelį poveikį. Ji apsaugo širdies ląsteles, padeda formuotis naujoms kraujagyslėms ir apsaugo nuo randų susidarymo. Svarbiausia, kad ji aktyvina galingas ankstyvosios suaugusiųjų širdies atstatymo programas. Dėl to jis gali būti naudojamas ne tik gydymui po širdies priepuolių, bet ir širdies sveikatai palaikyti senstant. Daugelyje širdies pažeidimų modelių jis atkuria širdies gleivinės ir kraujagyslių elastingumą, apsaugo raumenis ir atramines ląsteles nuo streso ir mažina randus, kurie silpnina širdį. Šis poveikis padeda sustorėti pažeistai širdies sienelei, pagerina širdies funkciją ir sumažina rimtų problemų, pavyzdžiui, sienelės plyšimo po širdies priepuolio, riziką. Ypač įdomu tai, kad jis gali įjungti ankstyvuosius suaugusios širdies atkūrimo signalus. Kitas iššūkis - paversti šį galingą biologinį potencialą realiais, tvariais rezultatais, atliekant gerai suplanuotus klinikinius tyrimus. Tačiau mokslininkai turi geriau suderinti struktūrinio atstatymo procesus su faktiniu širdies funkcijos pagerėjimu sergant įvairiomis ligomis. Nevienareikšmiai rezultatai raumenų distrofijos atveju primena mums, kad svarbu laikas, dozė ir širdies pažeidimo tipas.

Atsakomybės apribojimas

Šis straipsnis parašytas švietimo tikslais ir skirtas informuoti apie aptariamą medžiagą. Svarbu pažymėti, kad straipsnyje kalbama apie medžiagą apskritai - tai nėra konkretaus gaminio (cheminio reagento) aprašymas. Nesiūlome naudoti cheminių reagentų žmonėms - tai draudžia įstatymai, kad produktas būtų naudojamas gydymui, jis turi būti registruotas kaip vaistas. Tekste pateikta informacija pagrįsta turimais moksliniais tyrimais ir nėra skirta kaip medicininis patarimas ar savigydos skatinimas. Skaitytojas dėl visų sprendimų, susijusių su sveikata ir gydymu, turėtų konsultuotis su kvalifikuotu sveikatos priežiūros specialistu.

Nuorodos

1. Bock-Marquette, I., Maar, K., Maar, S., Lippai, B., Faskerti, G., Gallyas, F. Jr, Olson, E. N. ir Srivastava, D. (2023). Thymosin beta-4 nustato naujas efektyvios senėjimą stabdančios regeneracinės terapijos kūrimo kryptis. Tarptautinė imunofarmakologija, 116, 109741. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109741 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36709593/
2. Shrivastava, S., Srivastava, D., Olson, E. N., DiMaio, J. M. ir Bock-Marquette, I. (2010). Thymosin beta4 and cardiac regeneration (Timozinas beta4 ir širdies regeneracija). Niujorko mokslų akademijos metraštis, 1194, 87-96. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05468.xhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20536454/ 
3. Huang, Z., Song, Y., Pang, Z., Zhang, B., Yang, H., Shi, H., Chen, J., Gong, H., Qian, J. ir Ge, J. (2017). Tikslinis timozino beta 4 pristatymas į sužalotą miokardą naudojant su CREKA konjuguotas nanodaleles. International Journal of Nanomedicine, 12, 3023-3036. https://doi.org/10.2147/IJN.S131949 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28442910/
4. Spurney, C. F., Cha, H. J., Sali, A., Pandey, G. S., Pistilli, E., Guerron, A. D., Gordish-Dressman, H., Hoffman, E. P. ir Nagaraju, K. (2010). Skeleto ir širdies raumenų funkcijos įvertinimas po ilgalaikio timozino beta-4 vartojimo distrofino stokojančioms pelėms. PLoS ONE, 5(1), e8976. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0008976https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20126456/ 
5. Ye, L., Zhang, P., Duval, S., Su, L., Xiong, Q. ir Zhang, J. (2013). Timozinas β4 didina persodintų mezenchiminių kamieninių ląstelių veiksmingumą atstatant miokardą. Cirkuliacija, 128(11 Suppl 1), S32-S41. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.112.000025https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24030419/ 
6. Smart, N., Risebro, C. A., Melville, A. A. D., Moses, K., Schwartz, R. J., Chien, K. R. ir Riley, P. R. (2007). Timozinas beta-4 yra būtinas vainikinių kraujagyslių vystymuisi ir skatina neovaskuliarizaciją suaugusio žmogaus epikarde. Niujorko mokslų akademijos metraštis, 1112, 171-188. https://doi.org/10.1196/annals.1415.000 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17495252/
7. Kumar, S., & Gupta, S. (2011). Timozinas beta 4 apsaugo nuo oksidacinio streso, veikdamas antioksidacinius ir antiapoptozinius genus širdies fibroblastuose. PLoS ONE, 6(10), e26912. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0026912 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22046407/
8. Wei, C., Kumar, S., Kim, I.-K. ir Gupta, S. (2012). Timozinas beta 4 apsaugo kardiomiocitus nuo oksidacinio streso, veikdamas antioksidacinius fermentus ir antiapoptozinius genus. PLoS ONE, 7(8), e42586. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0042586 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22880044/
9. Gupta, S., Kumar, S., Sopko, N., Qin, Y., Wei, C. ir Kim, I.-K. (2012). Timozinas β4 ir širdies apsauga: poveikis uždegimui ir fibrozei. Niujorko mokslų akademijos metraštis, 1269, 84–91. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2012.06752.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23045975/
10. Cavasin, M. A. (2006). Timozino beta4 ir jo N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolino (Ac-SDKP) darinio terapinis potencialas gydant širdį po miokardo infarkto. American Journal of Cardiovascular Drugs, 6(5), 305–311. https://doi.org/10.2165/00129784-200606050-00003 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17083265/
11. Peng, H., Xu, J., Yang, X.-P., Dai, X., Peterson, E. L., Carretero, O. A. ir Rhaleb, N.-E. (2014). Timozinas-β4 apsaugo nuo širdies plyšimo ir pagerina širdies funkciją pelėms, patyrusioms miokardo infarktą. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 307(5), H741-H751. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00129.2014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25015963/
12. Smart, N., Risebro, C. A., Clark, J. E., Ehler, E., Miquerol, L., Rossdeutsch, A., Marber, M. S. ir Riley, P. R. (2010). Thymosin beta4 palengvina epikardo neovaskuliarizaciją sužalotoje suaugusiųjų širdyje. Niujorko mokslų akademijos metraštis, 1194, 97-104. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05478.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20536455/
13. Hinkel, R., Klett, K., Bähr, A. ir Kupatt, C. (2018). Apsauginis timozino β4 poveikis širdžiai. Ekspertų nuomonė dėl biologinės terapijos, 18(sup1), 121–129. https://doi.org/10.1080/14712598.2018.1490409 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30063857/
14. Evans, M. A., Smart, N., Dubé, K. N., Bollini, S., Clark, J. E., Evans, H. G., Taams, L. S., Richardson, R., Lévesque, M., Martin, P., Mills, K., Riegler, J., Price, A. N., Lythgoe, M. F., & Riley, P. R. (2013). Thymosin β4-sulfoxide attenuates inflammatory cell infiltration and promotes cardiac wound healing. Nature Communications, 4, 2081. https://doi.org/10.1038/ncomms3081 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23820300/
15. Wang, F., He, Y., Yao, N., Ruan, L. ir Tian, Z. (2022). Thymosin β4 apsaugo nuo širdies sužalojimo ir vėlesnės širdies fibrozės pelėms, patyrusioms miokardo infarktą. Širdies ir kraujagyslių terapija, 2022 m., 1308651. https://doi.org/10.1155/2022/1308651 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35712678/