Timosina β4 (timbetazina): potencial cardioprotector e anti-envelhecimento

Artigo principal sobre o TB-500 (43aa)

Descrição dos potenciais efeitos da substância com base na literatura. (Não se trata de uma descrição do produto, a declaração de exoneração de responsabilidade encontra-se no final da página)

A timosina β4 (Tβ4), também conhecida como timbetasina, é uma pequena proteína produzida naturalmente no organismo. É composta por 43 aminoácidos e está agora a ganhar popularidade como um agente terapêutico poderoso e versátil. No coração, a Tβ4 apoia os processos de cicatrização de várias formas importantes: ativa programas de reparação no início da vida (desenvolvimento), ajuda as células que revestem o coração e os vasos sanguíneos a tornarem-se mais elásticas, reduz o stress oxidativo nocivo e a inflamação e previne a acumulação de tecido cicatricial (fibrose).

Estudos iniciais em embriões e em animais adultos demonstraram que a administração de Tβ4 pode "despertar" sinais de reparação que normalmente só estão activos durante o desenvolvimento. Isto leva a um espessamento do revestimento do coração (ulceração), a um aumento do número de células de cicatrização, a um melhor crescimento dos vasos sanguíneos e a uma maior sobrevivência das células do miocárdio, mesmo sem enfarte do miocárdio. O Tβ4 foi testado como agente terapêutico em vários estudos laboratoriais (pré-clínicos) e em animais. Quer seja administrado por via intravenosa ou sob a forma de um adesivo de libertação lenta, o Tβ4 melhora a função cardíaca e aumenta o número de pequenos vasos sanguíneos após um enfarte do miocárdio.

A timosina β4 ajuda o coração a sarar através da reativação de programas embrionários. Estudos em embriões de ratinho mostraram que está naturalmente ativa durante o desenvolvimento precoce do coração, onde ajuda as células cardíacas a crescer e a sobreviver [1]. Em ratos adultos com artérias coronárias bloqueadas (um modelo de enfarte do miocárdio), a administração intravenosa de timosina β4 melhorou a função cardíaca, ajudou as células cardíacas a sobreviver e aumentou o crescimento de novos vasos sanguíneos. Curiosamente, mesmo em corações saudáveis de indivíduos adultos sem lesões, as injecções de timosina β4 induziram alterações estruturais e moleculares na camada exterior do coração (a membrana amniótica) que se assemelham às alterações observadas durante o desenvolvimento. Estas incluíram a ativação de algumas células semelhantes a células estaminais e a incorporação de genes que normalmente só ocorrem durante a formação do coração. Estes efeitos ocorreram sem privação de oxigénio, o que significa que a timosina β4 pode, por si só, ativar os sistemas naturais de reparação do organismo. Com base nestes resultados, a timosina β4 parece promissora para o tratamento de danos nos tecidos relacionados com a idade e para a regeneração do tecido cardíaco.

A timosina β4 promove a reparação do coração e dos vasos sanguíneos após uma lesão. Shrivastava et al. (2010) destacaram a capacidade da timosina β4 para proteger as células cardíacas após lesão, promover o crescimento de novos vasos sanguíneos e estimular as células estaminais do próprio coração [2]. Mesmo sem lesão, provocou um espessamento do epicárdio e aumentou a população de células progenitoras cardíacas e de vasos sanguíneos. Isto significa que o seu efeito terapêutico não é apenas uma resposta a uma lesão. É a primeira molécula que demonstrou ativar a reparação miocárdica e vascular quando injectada na corrente sanguínea, o que a torna um agente promissor para o tratamento de doenças cardíacas causadas por baixos níveis de oxigénio.

Para que a timosina β4 funcione melhor nos locais de lesão cardíaca, Huang et al. (2017) criaram nanopartículas marcadas com um pequeno péptido chamado CREKA, que se liga a coágulos sanguíneos no tecido cardíaco danificado [3]. Estas moléculas modificadas (CNP-Tβ4) transportaram a timosina β4 diretamente para as zonas danificadas. Em testes laboratoriais, ligaram-se aos coágulos de fibrina muito melhor do que as versões não direcionadas. Em ratinhos vivos com lesões cardíacas, a timosina β4 direcionada atingiu o tecido danificado de forma mais eficiente, permaneceu lá mais tempo e ajudou a reparar o coração melhor do que as formas não direcionadas. Estes resultados demonstram que a timosina β4 orientada especificamente para os locais de lesão pode melhorar as suas propriedades terapêuticas.

Num outro estudo, Spurney et al. (2010) testaram a timosina β4 num modelo de ratinho da distrofia muscular de Duchenne (denominado ratinho mdx) para ver se poderia ajudar a regeneração muscular e melhorar a força [4]. Ratos fêmeas mdx e ratinhos de controlo saudáveis receberam injecções de timosina β4 (150 μg, duas vezes por semana) durante seis meses, enquanto eram submetidos a exercício para agravar os sintomas. A timosina β4 foi detectada nas fibras musculares em regeneração e aumentou o número de novas células musculares, mostrando que ajudava os tecidos a repararem-se. Contudo, estes efeitos benéficos não se traduziram por um reforço muscular nem por uma melhoria da função cardíaca, e as cicatrizes não foram reduzidas. Assim, embora tenha melhorado o aspeto dos tecidos ao microscópio, não conduziu a uma melhoria funcional nesta experiência a longo prazo, na dose e no calendário utilizados.

A timosina β4 aumenta o efeito da terapia com células estaminais após enfarte do miocárdio. Ye et al (2013) investigaram se a timosina β4 numa forma de libertação prolongada poderia aumentar a eficácia das células estaminais mesenquimais porcinas (sMSCs) quando ambas as substâncias foram administradas através de um adesivo de fibrina em ratos após enfarte do miocárdio (enfarte do miocárdio) [5]. Em experiências laboratoriais em condições de baixo oxigénio, a adição de 1 µg/ml de timosina β4 protegeu as células, reduzindo os marcadores de morte celular, como a fuga de lactato desidrogenase, as células TUNEL-positivas e a atividade da caspase-8, e aumentando os níveis de Bcl-xL, uma proteína que ajuda as células a sobreviver. Em animais vivos, o grupo que recebeu tanto sMSCs como timosina β4 apresentou uma função cardíaca significativamente melhor após 4 semanas, com uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) de 51,7% e um encurtamento fraccional de 26,7%. A parede do coração danificado era também significativamente mais espessa, duas vezes mais espessa do que nos animais não tratados. Isto ajudou as células estaminais a sobreviver e a permanecer no coração durante mais tempo, promoveu o crescimento de novos vasos sanguíneos e atraiu células estaminais cardíacas naturais (c-Kit⁺ ) para a área danificada [5].

Curiosamente, a timosina β4 reinicia os programas de reparação cardíaca observados durante o desenvolvimento. Smart et al. (2007) descobriram que a timosina β4 desempenha um papel importante durante o desenvolvimento cardíaco embrionário, particularmente na construção de vasos sanguíneos cardíacos [6]. Isto é feito através da promoção da migração de células derivadas do epicárdio (EPDCs) e da sua transformação em músculo liso e células endoteliais. Nos corações adultos, o miocárdio segrega timosina β4, que reactiva o epicárdio inativo. Isto provoca o movimento e a transformação de células marcadas com epicardina noutras células de suporte, incluindo fibroblastos e células vasculares ( ). Estes efeitos foram observados tanto em culturas de tecidos como em animais vivos. Actua alterando a estrutura interna da célula, restaurando a capacidade de transformação e migração das EPDCs. Isto favorece a sobrevivência das células cardíacas, o crescimento de novos vasos sanguíneos e a reparação global do miocárdio após uma lesão [6].

Além disso, a timosina β4 protege os fibroblastos cardíacos dos danos oxidativos. Num estudo que utilizou fibroblastos cardíacos de ratos recém-nascidos expostos a peróxido de hidrogénio (uma fonte de stress oxidativo), Kumar e Gupta (2011) demonstraram que a timosina β4 reduziu a quantidade de espécies reactivas de oxigénio (ROS) nocivas no interior das células [7]. Também aumentou os níveis de enzimas protectoras, como a Cu/Zn-superóxido dismutase (SOD) e a catalase, diminuiu o rácio Bax/Bcl-2 (indicando uma redução da morte celular) e diminuiu a expressão de genes relacionados com a fibrose (CTGF, colagénio I e III). Quando estas enzimas foram deliberadamente silenciadas com siRNA, as células tornaram-se mais susceptíveis à morte, mas a timosina β4 continuou a protegê-las. Isto mostra que a timosina β4 tem múltiplas formas de proteger os fibroblastos cardíacos do stress oxidativo e de parar os processos prejudiciais de fibrose.

A timosina β4 protege as células musculares cardíacas do stress oxidativo. Wei et al (2012) estudaram células do miocárdio de ratos recém-nascidos e verificaram que diminuía os níveis de ROS e aumentava a expressão de ARNm e de proteínas de Cu/Zn-SOD e catalase [8]. Também aumentou os níveis de proteínas de sobrevivência, como a Bcl-2, ao mesmo tempo que diminuiu o rácio Bax/Bcl-2, que promove a morte celular. Ao mesmo tempo, aumentou a atividade dos genes anti-inflamatórios. Mesmo quando as enzimas protectoras Cu/Zn-SOD e catalase foram bloqueadas, a timosina β4 ainda preveniu a morte celular, demonstrando que utiliza múltiplas estratégias sobrepostas para proteger as células cardíacas de danos.

Além disso, a timosina β4 promove a cicatrização cardíaca e previne a formação de cicatrizes de várias formas. Gupta et al (2012) descobriram que melhora a saúde do coração actuando simultaneamente em várias vias biológicas [9]. Tanto em estudos laboratoriais como em modelos vivos de lesão cardíaca, ajudou a restaurar a função cardíaca, a reduzir a inflamação e a reduzir as cicatrizes (fibrose). Uma das principais vias que activou é a PI3K/Akt, conhecida por promover a sobrevivência celular e a reparação dos tecidos. A timosina β4 também apoiou um complexo proteico chamado ILK-Pinch-Parvin, que ajuda as células a manter a estabilidade estrutural, e bloqueou o NF-κB, uma molécula que causa inflamação, bem como os genes responsáveis pela produção excessiva de colagénio, uma das principais causas de cicatrizes cardíacas. Nas células de suporte cardíaco, chamadas fibroblastos, reduziu as moléculas nocivas chamadas espécies reactivas de oxigénio (ROS), aumentou as enzimas antioxidantes naturais, como a Cu/Zn-superóxido dismutase (SOD) e a catalase, e promoveu a expressão de genes que ajudam as células a sobreviver. Ao mesmo tempo, inibiu os genes responsáveis pela rigidez e pela fibrose dos tecidos.

A timosina β4 reduz as cicatrizes e melhora o crescimento dos vasos sanguíneos. Cavasin (2006) analisou estudos laboratoriais e animais que demonstram que ajuda as células do músculo cardíaco a sobreviver e a mover-se, enquanto o seu fragmento ativo, Ac-SDKP, reduz a cicatrização cardíaca (fibrose) em ratos com pressão arterial elevada e reduz a inflamação e a cicatrização após enfartes do miocárdio noutros modelos [10]. A Ac-SDKP também ajudou a formar novos vasos sanguíneos e reduziu o risco de rutura da parede do coração após enfarte do miocárdio em ratinhos. Em conjunto, estes benefícios, tais como menos inflamação, cicatrizes reduzidas, melhor fluxo sanguíneo e miocárdio mais forte, sugerem que estes compostos podem prevenir danos a longo prazo após o enfarte do miocárdio. No entanto, a revisão observa que ainda são necessários estudos em humanos.

A investigação demonstrou menos rupturas cardíacas e uma melhor função cardíaca após o tratamento com timosina β4. Em ratinhos que tinham sofrido um ataque cardíaco, Peng et al. (2014) administraram timosina β4 utilizando uma pequena bomba colocada sob a pele [11]. O tratamento durou de uma a cinco semanas. Reduziu o número de rupturas do miocárdio, reduziu a inflamação, reduziu o número de células cardíacas moribundas e melhorou a estrutura cardíaca. Após cinco semanas, também aumentou o crescimento de pequenos vasos sanguíneos e levou a uma melhoria da potência de bombagem cardíaca. Estes resultados mostram que a timosina β4 pode reduzir os danos e promover a cura após o enfarte do miocárdio. Além disso, a timosina β4 ativa o crescimento de vasos sanguíneos a partir do epicárdio. Smart et al (2010) centraram-se na forma como actua na camada exterior do coração, denominada epicárdio [12]. Normalmente, o coração tem uma capacidade limitada de formar novos vasos sanguíneos após uma lesão. No entanto, com a timosina β4, o epicárdio produziu mais vasos sanguíneos que se ligaram bem à circulação cardíaca, especialmente após o enfarte do miocárdio. Isto aconteceu porque as células epicárdicas foram reprogramadas pela timosina β4 para se tornarem células formadoras de vasos. Estes resultados mostram que pode ativar o sistema de reparação do próprio coração, estimulando as células epicárdicas.

Além disso, numa revisão em larga escala, Hinkel et al (2018) mostraram que melhora o crescimento vascular e a função cardíaca em animais com doença cardíaca, incluindo ratos e porcos [13]. Em porcos com diabetes ou colesterol alto, a terapia genética com timosina β4 também melhorou o fluxo sanguíneo e a função cardíaca. Actuou promovendo a sobrevivência e a função das células cardíacas e dos vasos sanguíneos, reduzindo a inflamação e promovendo a regeneração. A revisão confirmou que a terapia genética da timosina β4 é um tratamento promissor a longo prazo para as doenças cardíacas. A timosina β4 ajuda o coração a sarar, controlando a inflamação e reduzindo as cicatrizes após um ataque cardíaco. Os investigadores descobriram que uma forma oxidada de timosina β4, denominada Tβ4-sulfóxido (Tβ4-SO), ajuda o coração e outros tecidos a sarar, controlando a inflamação e minimizando as cicatrizes [14]. Esta substância foi testada em barbatanas e corações danificados de peixe-zebra, em modelos de ratinhos com lesões cardíacas e em culturas de células imunitárias humanas em laboratório. No peixe-zebra, o Tβ4-SO actuou após sinais de peróxido de hidrogénio (H₂O₂) induzidos por lesões para ajudar a remover as células imunitárias (macrófagos) da ferida. A remoção dos macrófagos acelerou a cicatrização. Em ratinhos com lesão cardíaca, este processo reduziu o número de macrófagos no coração, promoveu uma melhor cicatrização dos tecidos e resultou em cicatrizes mais pequenas, sugerindo uma menor inflamação a longo prazo que normalmente conduz à fibrose. Em testes laboratoriais com células T e monócitos humanos, o Tβ4-SO reduziu os sinais inflamatórios, como o interferão gama (IFN-γ), dispersou as células imunitárias e induziu a sua morte programada - presumivelmente através da sinalização por superóxido.

Outro estudo demonstrou que a adição de timosina β4 adicional através de terapia genética (AAV-Tβ4) ajuda a proteger o coração após um enfarte do miocárdio (enfarte do miocárdio ou MI). Nesta experiência, os ratinhos sofreram um enfarte do miocárdio causado pelo bloqueio de uma artéria coronária e, em seguida, receberam uma injeção de timosina β4 administrada através de um vetor viral (AAV). Além disso, foram realizados estudos laboratoriais em células do miocárdio (cardiomiócitos) expostas ao stress oxidativo e em células produtoras de cicatrizes (miofibroblastos) expostas ao TGF-β1. Após o enfarte do miocárdio, os ratinhos tiveram um aumento natural dos níveis de timosina β4, mas a administração de mais timosina β4 através de AAV-Tβ4 melhorou a função cardíaca, reduziu os danos oxidativos e atenuou a inflamação, incluindo a diminuição da atividade do inflamassoma. Reduziu também a quantidade de colagénio e de fibrose observada no tecido cardíaco. Nas células cardíacas, ajudou a restabelecer um processo protetor chamado mitofagia, que mantém as mitocôndrias saudáveis e é essencial para fortes contracções cardíacas. Nas células formadoras de cicatrizes, abrandou o seu crescimento e bloqueou a sua ativação pelo TGF-β1, um fator-chave da fibrose.

Conclusão: porque é que a timosina β4 é importante para a cicatrização cardíaca?

A timosina β4 é uma pequena molécula com um grande efeito. Protege as células cardíacas, ajuda a formar novos vasos sanguíneos e previne a formação de cicatrizes. Mais importante ainda, ativa poderosos programas de reparação no coração adulto inicial. Isto torna-a uma opção potencial não só para o tratamento após ataques cardíacos, mas também para manter a saúde do coração à medida que envelhecemos. Em muitos modelos de lesões cardíacas, restaura a elasticidade do revestimento do coração e dos vasos sanguíneos, protege os músculos e as células de suporte do stress e reduz as cicatrizes que enfraquecem o coração. Estes efeitos ajudam a engrossar a parede cardíaca danificada, a melhorar a função cardíaca e a reduzir o risco de problemas graves, como a rutura da parede após um ataque cardíaco. Particularmente interessante é o facto de poder ativar sinais de reparação precoce no coração adulto. O próximo desafio é converter este poderoso potencial biológico em resultados reais e sustentáveis através de ensaios clínicos bem concebidos. No entanto, os investigadores precisam de alinhar melhor os processos de reparação estrutural com as melhorias efectivas da função cardíaca em várias doenças. Os resultados inconclusivos na distrofia muscular recordam-nos que o tempo, a dose e o tipo de lesão cardíaca são importantes.

Declaração de exoneração de responsabilidade

Este artigo foi escrito para fins educativos e tem como objetivo aumentar a sensibilização para a substância em questão. É importante notar que o artigo é sobre a substância em geral - não é uma descrição de um produto específico (reagente químico). Não estamos a sugerir a utilização de reagentes químicos em seres humanos - isso é proibido por lei, pois para um produto ser utilizado para tratamento tem de estar registado como medicamento. A informação contida no texto baseia-se em estudos científicos disponíveis e não pretende ser um conselho médico ou promover a auto-medicação. O leitor deve consultar um profissional de saúde qualificado para todas as decisões de saúde e tratamento.

Referências

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