Thymosine β4 (timbetazine): cardioprotectief en anti-verouderingspotentieel

Hoofdartikel over TB-500 (43aa)

Beschrijving van mogelijke effecten van de stof op basis van literatuur. (Dit is geen productbeschrijving, disclaimer onderaan de pagina)

Thymosine β4 (Tβ4), ook bekend als timbetasine, is een klein eiwit dat van nature in het lichaam wordt geproduceerd. Het bestaat uit 43 aminozuren en wint nu aan populariteit als krachtig, veelzijdig therapeutisch middel. In het hart ondersteunt Tβ4 genezingsprocessen op verschillende belangrijke manieren: het activeert herstelprogramma's vroeg in het leven (ontwikkeling), helpt de cellen die het hart en de bloedvaten bekleden elastischer te worden, vermindert schadelijke oxidatieve stress en ontstekingen en voorkomt ophoping van littekenweefsel (fibrose).

Vroege studies in zowel embryo's als volwassen dieren hebben aangetoond dat toediening van Tβ4 herstelsignalen kan 'wekken' die normaal gesproken alleen tijdens de ontwikkeling actief zijn. Dit leidt tot een verdikking van de hartbekleding (ulceratie), een toename van het aantal genezende cellen, betere groei van bloedvaten en verbeterde overleving van hartspiercellen, zelfs zonder hartinfarct. Verschillende laboratoriumstudies (preklinisch) en dierstudies hebben Tβ4 getest als therapeutisch middel. Of het nu intraveneus of als een slow-release patch wordt toegediend, Tβ4 verbetert de hartfunctie en verhoogt het aantal kleine bloedvaten na een myocardinfarct.

Thymosine β4 helpt het hart te genezen door embryonale programma's te reactiveren. Studies in muizenembryo's hebben aangetoond dat het van nature actief is tijdens de vroege ontwikkeling van het hart, waar het hartcellen helpt te groeien en te overleven [1]. Bij volwassen muizen met geblokkeerde kransslagaders (een model van myocardinfarct) verbeterde intraveneuze toediening van thymosine β4 de hartfunctie, hielp hartcellen overleven en verhoogde de groei van nieuwe bloedvaten. Interessant genoeg induceerden thymosine β4 injecties zelfs in de gezonde harten van volwassen mensen zonder letsel structurele en moleculaire veranderingen in de buitenste laag van het hart (het amnionmembraan) die leken op veranderingen die tijdens de ontwikkeling werden waargenomen. Deze omvatten de activering van sommige stamcelachtige cellen en de opname van genen die normaal gesproken alleen voorkomen tijdens de vorming van het hart. Deze effecten traden op zonder zuurstofgebrek, wat betekent dat thymosine β4 alleen de natuurlijke herstelsystemen van het lichaam kan activeren. Op basis van deze resultaten lijkt thymosine β4 veelbelovend voor het behandelen van leeftijdsgerelateerde weefselschade en het regenereren van hartweefsel.

Thymosine β4 bevordert herstel van hart en bloedvaten na beschadiging. Shrivastava et al. (2010) benadrukten het vermogen van thymosine β4 om hartcellen te beschermen na letsel, de groei van nieuwe bloedvaten te bevorderen en de eigen stamcellen van het hart te stimuleren [2]. Zelfs zonder letsel veroorzaakte het een verdikking van het epicard en verhoogde het de populatie van cardiale progenitorcellen en bloedvaten. Dit betekent dat het therapeutische effect niet alleen een reactie op letsel is. Het is de eerste molecule waarvan is aangetoond dat deze myocardherstel en vaatherstel activeert wanneer deze in de bloedbaan wordt geïnjecteerd, waardoor het een veelbelovend middel is voor de behandeling van hartaandoeningen die worden veroorzaakt door lage zuurstofniveaus.

Om ervoor te zorgen dat thymosine β4 beter werkt op plaatsen waar hartschade optreedt, moet Huang et al. (2017) maakten nanodeeltjes gelabeld met een klein peptide genaamd CREKA, dat zich bindt aan bloedstolsels in beschadigd hartweefsel [3]. Deze gemodificeerde moleculen (CNP-Tβ4) brachten thymosine β4 rechtstreeks naar de beschadigde gebieden. In laboratoriumtests bonden ze veel beter aan fibrinestolsels dan de ongerichte versies. In levende muizen met hartschade bereikte gerichte thymosine β4 het beschadigde weefsel efficiënter, bleef daar langer en hielp het hart beter herstellen dan de niet-gerichte vormen. Deze resultaten tonen aan dat het specifiek richten van thymosine β4 op beschadigde plaatsen de therapeutische eigenschappen kan verbeteren.

In een ander onderzoek, Spurney et al. (2010) testten thymosine β4 in een muismodel van Duchenne spierdystrofie (genaamd mouse mdx) om te zien of het kon helpen bij spierregeneratie en het verbeteren van kracht [4]. Vrouwelijke muizen mdx en gezonde controlemuizen kregen gedurende zes maanden thymosine β4-injecties (150 μg, tweemaal per week), terwijl ze werden blootgesteld aan lichaamsbeweging om de symptomen te verergeren. Thymosine β4 werd gedetecteerd in regenererende spiervezels en verhoogde het aantal nieuwe spiercellen, waaruit bleek dat het de weefsels hielp zichzelf te herstellen. Deze voordelen vertaalden zich echter niet in spierversterking of een verbeterde hartfunctie en littekenvorming werd niet verminderd. Hoewel het dus het uiterlijk van weefsels onder de microscoop verbeterde, leidde het niet tot functionele verbetering in dit langetermijnexperiment bij de gebruikte dosis en het gebruikte schema.

Thymosine β4 versterkt het effect van stamceltherapie na myocardinfarct. Ye et al. (2013) onderzochten of thymosine β4 in een verlengde afgiftevorm de werkzaamheid van varkens mesenchymale stamcellen (sMSC's) kon verbeteren wanneer beide stoffen werden toegediend via een fibrinepatch bij ratten na een myocardinfarct (hartinfarct) [5]. In laboratoriumexperimenten onder zuurstofarme omstandigheden beschermde de toevoeging van 1 µg/ml thymosine β4 cellen door celdoodmarkers zoals lactaatdehydrogenase lekkage, TUNEL-positieve cellen en caspase-8 activiteit te verminderen. Het verhoogde ook de niveaus van Bcl-xL, een eiwit dat cellen helpt te overleven. Bij levende dieren had de groep die zowel sMSC's als thymosine β4 kreeg significant betere hartfunctie na 4 weken, met een linkerventrikel ejectiefractie (LVEF) van 51,7% en fractionele verkorting van 26,7%. De beschadigde hartwand was ook aanzienlijk dikker, twee keer zo dik als bij onbehandelde dieren. Dit hielp de stamcellen om te overleven en langer in het hart te blijven, bevorderde de groei van nieuwe bloedvaten en trok natuurlijke hartstamcellen (c-Kit⁺ ) naar het beschadigde gebied [5].

Interessant genoeg herstart thymosine β4 de herstelprogramma's van het hart die tijdens de ontwikkeling zijn waargenomen. Smart et al. (2007) ontdekten dat thymosine β4 een belangrijke rol speelt tijdens de embryonale hartontwikkeling, met name bij de aanleg van cardiale bloedvaten [6]. Dit gebeurt door het bevorderen van de migratie van epicardiale afgeleide cellen (EPDCs) en hun transformatie in gladde spier- en endotheelcellen. In volwassen harten scheidt het myocard thymosine β4 af, dat vervolgens het inactieve epicard activeert. Dit veroorzaakt de beweging en transformatie van epicardinegelabelde cellen in andere ondersteunende cellen, waaronder fibroblasten en vaatcellen ( ). Deze effecten zijn waargenomen in weefselkweken en bij levende dieren. Het werkt door de interne structuur van de cel te veranderen, waardoor het vermogen van EPDC's om te veranderen en te migreren wordt hersteld. Dit ondersteunt de overleving van hartcellen, de groei van nieuwe bloedvaten en het algehele herstel van de hartspier na letsel [6].

Bovendien beschermt thymosine β4 hartfibroblasten tegen oxidatieve schade. In een onderzoek met hartfibroblasten van pasgeboren ratten die werden blootgesteld aan waterstofperoxide (een bron van oxidatieve stress), toonden Kumar en Gupta (2011) aan dat het de hoeveelheid schadelijke reactieve zuurstofsoorten (ROS) in de cellen verminderde [7]. Het verhoogde ook de niveaus van beschermende enzymen zoals Cu/Zn-superoxide dismutase (SOD) en catalase, verlaagde de Bax/Bcl-2 ratio (wat duidt op een verminderde celdood) en verminderde de expressie van fibrosegerelateerde genen (CTGF, collageen I en III). Toen deze enzymen opzettelijk werden uitgeschakeld met siRNA, werden de cellen gevoeliger voor de dood, maar thymosine β4 bleef hen beschermen. Hieruit blijkt dat thymosine β4 op meerdere manieren hartfibroblasten beschermt tegen oxidatieve stress en schadelijke fibroseprocessen stopt.

Thymosine β4 beschermt hartspiercellen tegen oxidatieve stress. Wei et al. (2012) bestudeerden myocardiale cellen van pasgeboren ratten en ontdekten dat het ROS-niveaus verlaagde en zowel de mRNA- als eiwitexpressie van Cu/Zn-SOD en catalase verhoogde [8]. Het verhoogde ook de niveaus van overlevingseiwitten zoals Bcl-2, terwijl het de Bax/Bcl-2 ratio, die celdood bevordert, verlaagde. Tegelijkertijd verhoogde het de activiteit van ontstekingsremmende genen. Zelfs toen de beschermende enzymen Cu/Zn-SOD en catalase werden geblokkeerd, voorkwam thymosine β4 nog steeds celdood, wat aantoont dat het meerdere overlappende strategieën gebruikt om hartcellen tegen schade te beschermen.

Daarnaast bevordert thymosine β4 op meerdere manieren de genezing van het hart en voorkomt het littekenvorming. Gupta et al. (2012) ontdekten dat het de gezondheid van het hart verbetert door gelijktijdig in te werken op verschillende biologische routes [9]. In zowel laboratoriumstudies als in levende modellen van hartschade hielp het de hartfunctie te herstellen, ontstekingen te verminderen en littekenvorming (fibrose) te verminderen. Een van de belangrijkste routes die het activeerde is PI3K/Akt, waarvan bekend is dat het de overleving van cellen en weefselherstel bevordert. Thymosine β4 ondersteunde ook een eiwitcomplex genaamd ILK-Pinch-Parvin, dat cellen helpt structurele stabiliteit te behouden, en blokkeerde NF-κB, een molecuul dat ontstekingen veroorzaakt, evenals genen die verantwoordelijk zijn voor overmatige collageenproductie, een belangrijke oorzaak van littekenvorming in het hart. In hartondersteunende cellen, fibroblasten genaamd, verminderde het schadelijke moleculen genaamd reactieve zuurstofsoorten (ROS), versterkte het natuurlijke antioxidantenzymen zoals Cu/Zn-superoxide dismutase (SOD) en catalase en bevorderde het de expressie van genen die cellen helpen overleven. Tegelijkertijd remde het genen die verantwoordelijk zijn voor weefselstijfheid en fibrose.

Thymosine β4 vermindert littekenvorming en verbetert de groei van bloedvaten. Cavasin (2006) beoordeelde laboratorium- en dierstudies die aantoonden dat het hartspiercellen helpt overleven en bewegen, terwijl het actieve fragment, Ac-SDKP, hartlittekenweefsel (fibrose) vermindert bij ratten met hoge bloeddruk en ontsteking en littekenweefsel na myocardinfarcten in andere modellen vermindert [10]. Ac-SDKP hielp ook bij de vorming van nieuwe bloedvaten en verminderde het risico op scheuren van de hartwand na een myocardinfarct bij muizen. Samen suggereren deze voordelen, zoals minder ontsteking, minder littekenvorming, betere doorbloeding en een sterker myocard, dat deze verbindingen schade op lange termijn na een myocardinfarct kunnen voorkomen. In de review wordt echter opgemerkt dat onderzoek bij mensen nog steeds nodig is.

Onderzoek heeft aangetoond dat er minder hartrupturen en een betere hartfunctie zijn na behandeling met thymosine β4. Bij muizen die een hartaanval hadden gehad, dienden Peng et al. (2014) thymosine β4 toegediend met behulp van een pompje dat onder de huid werd geplaatst [11]. De behandeling duurde één tot vijf weken. Het verminderde het aantal myocardrupturen, verminderde ontstekingen, verminderde het aantal afstervende hartcellen en verbeterde de hartstructuur. Na vijf weken nam ook de groei van kleine bloedvaten toe en verbeterde de pompkracht van het hart. Deze resultaten tonen aan dat thymosine β4 zowel schade kan verminderen als genezing kan bevorderen na een myocardinfarct. Bovendien activeert thymosine β4 de groei van bloedvaten vanuit het epicard. Smart et al. (2010) richtten zich op hoe het werkt op de buitenste laag van het hart, het epicard [12]. Normaal gesproken heeft het hart een beperkte capaciteit om nieuwe bloedvaten te vormen na verwonding. Met thymosine β4 produceerde het epicard echter meer bloedvaten die goed verbonden waren met de hartcirculatie, vooral na een myocardinfarct. Dit gebeurde omdat de epicardcellen door thymosine β4 werden geherprogrammeerd tot vaatvormende cellen. Deze resultaten tonen aan dat het het eigen herstelsysteem van het hart kan activeren door epicardiale cellen te stimuleren.

Bovendien toonden Hinkel et al. (2018) in een grootschalige review aan dat het de vaatgroei en hartfunctie verbetert bij dieren met hartaandoeningen, waaronder muizen en varkens [13]. Bij varkens met diabetes of een hoog cholesterolgehalte verbeterde thymosine β4 gentherapie ook de doorbloeding en functie van het hart. Het werkte door het bevorderen van de overleving en functie van hartcellen en bloedvaten, het verminderen van ontstekingen en het bevorderen van regeneratie. Het onderzoek bevestigde dat thymosine β4 gentherapie een veelbelovende langetermijnbehandeling is voor hartaandoeningen. Thymosine β4 helpt het hart te genezen door ontstekingen onder controle te houden en littekenvorming na een hartaanval te verminderen. Onderzoekers hebben ontdekt dat een geoxideerde vorm van thymosine β4, genaamd Tβ4-sulfoxide (Tβ4-SO), het hart en andere weefsels helpt genezen door ontstekingen onder controle te houden en littekenvorming te minimaliseren [14]. Dit is getest op beschadigde vinnen en harten van zebravissen, muismodellen van hartletsel en gekweekte menselijke immuuncellen in het laboratorium. In zebravissen werkte Tβ4-SO na waterstofperoxide (H₂O₂)-signalen geïnduceerd door verwonding om immuuncellen (macrofagen) uit de wond te helpen verwijderen. De verwijdering van macrofagen versnelde de genezing. Bij muizen met hartletsel verminderde dit het aantal macrofagen in het hart, bevorderde een betere weefselgenezing en resulteerde in kleinere littekens, wat duidt op minder langdurige ontsteking die gewoonlijk tot fibrose leidt. In laboratoriumtesten met menselijke T-cellen en monocyten verminderde Tβ4-SO ontstekingssignalen zoals interferon gamma (IFN-γ), verspreidde immuuncellen en induceerde hun geprogrammeerde dood - vermoedelijk door superoxidesignalering.

Een ander onderzoek toonde aan dat de toevoeging van extra thymosine β4 via gentherapie (AAV-Tβ4) het hart helpt beschermen na een myocardinfarct (myocardinfarct of MI). In dit experiment kregen muizen een myocardinfarct veroorzaakt door een blokkade van een kransslagader en vervolgens een injectie met thymosine β4 toegediend via een virale vector (AAV). Daarnaast werden laboratoriumstudies uitgevoerd op myocardiale cellen (cardiomyocyten) blootgesteld aan oxidatieve stress en littekenproducerende cellen (myofibroblasten) blootgesteld aan TGF-β1. Na het myocardinfarct hadden de muizen een natuurlijke stijging van de thymosine β4-spiegels, maar toediening van meer thymosine β4 via AAV-Tβ4 verbeterde de hartfunctie, verminderde oxidatieve schade en temperde ontstekingen, waaronder verminderde inflammasoomactiviteit. Het verminderde ook de hoeveelheid collageen en fibrose in het hartweefsel. In hartcellen hielp het bij het herstel van een beschermend proces genaamd mitofagie, dat mitochondriën gezond houdt en essentieel is voor sterke hartcontracties. In littekenvormende cellen vertraagde het hun groei en blokkeerde het hun activering door TGF-β1, een belangrijke aanjager van fibrose.

Conclusie: waarom is thymosine β4 belangrijk voor hartgenezing?

Thymosine β4 is een kleine molecule met een groot effect. Het beschermt hartcellen, helpt nieuwe bloedvaten te vormen en voorkomt littekenvorming. Het belangrijkste is dat het krachtige herstelprogramma's activeert in het vroege volwassen hart. Dit maakt het niet alleen een potentiële optie voor behandeling na hartaanvallen, maar ook voor het behoud van een gezond hart als we ouder worden. In veel modellen van hartschade herstelt het de elasticiteit van de hartbekleding en bloedvaten, beschermt het spieren en ondersteunende cellen tegen stress en vermindert het littekenvorming die het hart verzwakt. Deze effecten helpen om de beschadigde hartwand dikker te maken, de hartfunctie te verbeteren en het risico op ernstige problemen zoals een wandbreuk na een hartaanval te verminderen. Bijzonder opwindend is het feit dat het vroegtijdige herstelsignalen in het volwassen hart kan inschakelen. De volgende uitdaging is om dit krachtige biologische potentieel om te zetten in echte, duurzame resultaten door middel van goed opgezette klinische onderzoeken. Onderzoekers moeten structurele herstelprocessen echter beter afstemmen op daadwerkelijke verbeteringen in de hartfunctie bij verschillende ziekten. De onduidelijke resultaten bij spierdystrofie herinneren ons eraan dat tijd, dosis en type hartschade van belang zijn.

Disclaimer

Dit artikel is geschreven voor educatieve doeleinden en is bedoeld om het bewustzijn over de stof in kwestie te vergroten. Het is belangrijk op te merken dat het artikel gaat over de stof in het algemeen - het is geen beschrijving van een specifiek product (chemisch reagens). We suggereren niet het gebruik van chemische reagentia op mensen - dit is bij wet verboden, om een product te kunnen gebruiken voor behandeling moet het geregistreerd zijn als geneesmiddel. De informatie in de tekst is gebaseerd op beschikbare wetenschappelijke studies en is niet bedoeld als medisch advies of om zelfmedicatie te bevorderen. De lezer moet een gekwalificeerde gezondheidsdeskundige raadplegen voor alle beslissingen over gezondheid en behandeling.

Referenties

1. Bock-Marquette, I., Maar, K., Maar, S., Lippai, B., Faskerti, G., Gallyas, F. Jr., Olson, E. N. en Srivastava, D. (2023). Thymosine beta-4 geeft nieuwe richtingen aan voor de ontwikkeling van effectieve regeneratieve antiverouderingstherapieën. Internationale immunofarmacologie, 116, 109741. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109741 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36709593/
2. Shrivastava, S., Srivastava, D., Olson, E. N., DiMaio, J. M. en Bock-Marquette, I. (2010). Thymosine beta4 en hartregeneratie. Annalen van de New York Academy of Sciences, 1194, 87-96. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05468.xhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20536454/ 
3. Huang, Z., Song, Y., Pang, Z., Zhang, B., Yang, H., Shi, H., Chen, J., Gong, H., Qian, J. en Ge, J. (2017). Targeted delivery of thymosin beta 4 to injured myocardium using CREKA-conjugated nanoparticles. Internationaal Tijdschrift voor Nanomedicine, 12, 3023-3036. https://doi.org/10.2147/IJN.S131949 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28442910/
4. Spurney, C.F., Cha, H.J., Sali, A., Pandey, G.S., Pistilli, E., Guerron, A.D., Gordish-Dressman, H., Hoffman, E.P. en Nagaraju, K. (2010). Beoordeling van skelet- en hartspierfunctie na langdurige toediening van thymosine bèta-4 aan dystrofine-deficiënte muizen. PLoS ONE, 5(1), e8976. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0008976https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20126456/ 
5. Ye, L., Zhang, P., Duval, S., Su, L., Xiong, Q. en Zhang, J. (2013). Thymosine β4 verbetert de werkzaamheid van getransplanteerde mesenchymale stamcellen in myocardreparatie. Circulatie128(11 Suppl 1), S32-S41. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.112.000025https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24030419/ 
6. Smart, N., Risebro, C. A., Melville, A. A. D., Moses, K., Schwartz, R. J., Chien, K. R. en Riley, P. R. (2007). Thymosine beta-4 is essentieel voor coronaire vaatontwikkeling en bevordert neovascularisatie door het volwassen epicard. Annalen van de New York Academy of Sciences, 1112, 171-188. https://doi.org/10.1196/annals.1415.000 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17495252/
7. Kumar, S., & Gupta, S. (2011). Thymosine bèta 4 voorkomt oxidatieve stress door in te werken op antioxidant- en anti-apoptotische genen in hartfibroblasten. PLoS EEN, 6(10), e26912. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0026912 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22046407/
8. Wei, C., Kumar, S., Kim, I.-K. en Gupta, S. (2012). Thymosine bèta 4 beschermt cardiomyocyten tegen oxidatieve stress door in te werken op antioxidantenzymen en anti-apoptotische genen. PLoS EEN, 7(8), e42586. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0042586 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22880044/
9. Gupta, S., Kumar, S., Sopko, N., Qin, Y., Wei, C. en Kim, I.-K. (2012). Thymosine β4 en hartbescherming: effecten op ontsteking en fibrose. Annalen van de Academie van Wetenschappen van New York, 1269, 84–91. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2012.06752.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23045975/
10. Cavasin, M. A. (2006). Therapeutisch potentieel van thymosine beta4 en zijn N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline (Ac-SDKP) derivaat in de behandeling van het hart na myocardinfarct. Amerikaans Tijdschrift voor Cardiovasculaire Geneesmiddelen, 6(5), 305–311. https://doi.org/10.2165/00129784-200606050-00003 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17083265/
11. Peng, H., Xu, J., Yang, X.-P., Dai, X., Peterson, E. L., Carretero, O. A., & Rhaleb, N.-E. (2014). Thymosine-β4 voorkomt hartruptuur en verbetert de hartfunctie in muizen met een myocardinfarct. Amerikaans Tijdschrift voor Fysiologie - Hart- en Bloedsomloopfysiologie, 307(5), H741-H751. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00129.2014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25015963/
12. Smart, N., Risebro, C. A., Clark, J. E., Ehler, E., Miquerol, L., Rossdeutsch, A., Marber, M. S. and Riley, P. R. (2010). Thymosine beta4 faciliteert epicardiale neovascularisatie in het beschadigde volwassen hart. Annalen van de New York Academy of Sciences, 1194, 97-104. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05478.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20536455/
13. Hinkel, R., Klett, K., Bähr, A. en Kupatt, C. (2018). Beschermende effecten van thymosine β4 in het hart. Advies van deskundigen over biologische therapie, 18(sup1), 121–129. https://doi.org/10.1080/14712598.2018.1490409 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30063857/
14. Evans, M.A., Smart, N., Dubé, K.N., Bollini, S., Clark, J.E., Evans, H.G., Taams, L.S., Richardson, R., Lévesque, M., Martin, P., Mills, K., Riegler, J., Price, A.N., Lythgoe, M.F., & Riley, P.R. (2013). Thymosine β4-sulfoxide vermindert de infiltratie van ontstekingscellen en bevordert de wondgenezing in het hart. Nature Communications, 4, 2081. https://doi.org/10.1038/ncomms3081 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23820300/
15. Wang, F., He, Y., Yao, N., Ruan, L., & Tian, Z. (2022). Thymosine β4 beschermt tegen hartschade en daaropvolgende hartfibrose bij muizen met een myocardinfarct. Cardiovasculaire Therapeutica, 2022, 1308651. https://doi.org/10.1155/2022/1308651 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35712678/