Timosina β4 (timbetazina): potencial cardioprotector y antienvejecimiento

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La timosina β4 (Tβ4), también conocida como timbetasina, es una pequeña proteína producida de forma natural en el organismo. Se compone de 43 aminoácidos y está ganando popularidad como agente terapéutico potente y versátil. En el corazón, la Tβ4 favorece los procesos de curación de varias maneras importantes: activa los programas de reparación en las primeras etapas de la vida (desarrollo), ayuda a las células que recubren el corazón y los vasos sanguíneos a ser más elásticas, reduce el estrés oxidativo nocivo y la inflamación, y previene la acumulación de tejido cicatricial (fibrosis).

Los primeros estudios realizados tanto en embriones como en animales adultos han demostrado que la administración de Tβ4 puede "despertar" señales de reparación que normalmente sólo están activas durante el desarrollo. Esto provoca un engrosamiento del revestimiento del corazón (ulceración), un aumento del número de células cicatrizantes, un mejor crecimiento de los vasos sanguíneos y una mayor supervivencia de las células miocárdicas, incluso sin infarto de miocardio. La Tβ4 se ha probado como agente terapéutico en varios estudios de laboratorio (preclínicos) y con animales. Tanto si se administra por vía intravenosa como en forma de parche de liberación lenta, Tβ4 mejora la función cardiaca y aumenta el número de pequeños vasos sanguíneos tras un infarto de miocardio.

La timosina β4 ayuda a cicatrizar el corazón reactivando los programas embrionarios. Estudios en embriones de ratón han demostrado que es activa de forma natural durante el desarrollo temprano del corazón, donde ayuda a las células cardiacas a crecer y sobrevivir [1]. En ratones adultos con las arterias coronarias bloqueadas (un modelo de infarto de miocardio), la administración intravenosa de timosina β4 mejoró la función cardiaca, ayudó a las células cardiacas a sobrevivir y aumentó el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos. Curiosamente, incluso en los corazones sanos de individuos adultos sin lesiones, las inyecciones de timosina β4 indujeron cambios estructurales y moleculares en la capa externa del corazón (la membrana amniótica) que se asemejaban a los cambios observados durante el desarrollo. Éstos incluían la activación de algunas células similares a las células madre y la incorporación de genes que normalmente sólo se producen durante la formación del corazón. Estos efectos se produjeron sin privación de oxígeno, lo que significa que la timosina β4 por sí sola puede activar los sistemas naturales de reparación del organismo. Según estos resultados, la timosina β4 parece prometedora para tratar los daños tisulares relacionados con la edad y regenerar el tejido cardiaco.

La timosina β4 favorece la reparación del corazón y los vasos sanguíneos tras un daño. Shrivastava et al. (2010) destacaron la capacidad de la timosina β4 para proteger las células cardiacas tras una lesión, promover el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos y estimular las células madre del propio corazón [2]. Incluso sin lesión, provocó un engrosamiento del epicardio y aumentó la población de células progenitoras cardíacas y vasos sanguíneos. Esto significa que su efecto terapéutico no es sólo una respuesta a una lesión. Es la primera molécula que ha demostrado activar la reparación miocárdica y vascular cuando se inyecta en el torrente sanguíneo, lo que la convierte en un agente prometedor para el tratamiento de las cardiopatías causadas por bajos niveles de oxígeno.

Para que la timosina β4 actúe mejor en los lugares de daño cardíaco, Huang et al. (2017) crearon nanopartículas marcadas con un pequeño péptido denominado CREKA, que se une a los coágulos sanguíneos en el tejido cardíaco dañado [3]. Estas moléculas modificadas (CNP-Tβ4) transportaron timosina β4 directamente a las zonas dañadas. En pruebas de laboratorio, se unieron a los coágulos de fibrina mucho mejor que las versiones no dirigidas. En ratones vivos con lesiones cardiacas, la timosina β4 dirigida alcanzó el tejido dañado con mayor eficacia, permaneció allí más tiempo y ayudó a reparar el corazón mejor que las formas no dirigidas. Estos resultados demuestran que dirigir la timosina β4 específicamente a los lugares dañados puede mejorar sus propiedades terapéuticas.

En otro estudio, Spurney et al. (2010) probaron la timosina β4 en un modelo de ratón de distrofia muscular de Duchenne (denominado ratón mdx) para ver si podía ayudar a la regeneración muscular y mejorar la fuerza [4]. Ratones hembra mdx y ratones sanos de control recibieron inyecciones de timosina β4 (150 μg, dos veces por semana) durante seis meses, mientras eran sometidos a ejercicio para empeorar los síntomas. La timosina β4 se detectó en las fibras musculares en regeneración y aumentó el número de células musculares nuevas, lo que demuestra que ayudó a los tejidos a repararse. Sin embargo, estos beneficios no se tradujeron en un fortalecimiento muscular ni en una mejora de la función cardiaca, y no se redujo la cicatrización. Así pues, aunque mejoró el aspecto de los tejidos al microscopio, no se tradujo en una mejora funcional en este experimento a largo plazo en la dosis y el calendario utilizados.

La timosina β4 potencia el efecto de la terapia con células madre tras un infarto de miocardio. Ye et al (2013) investigaron si la timosina β4 en forma de liberación prolongada podía potenciar la eficacia de las células madre mesenquimales porcinas (sMSC) cuando ambas sustancias se administraban mediante parches de fibrina en ratas tras un infarto de miocardio (infarto de miocardio) [5]. En experimentos de laboratorio en condiciones de bajo oxígeno, la adición de 1 µg/ml de timosina β4 protegió a las células reduciendo los marcadores de muerte celular, como la fuga de deshidrogenasa láctica, las células TUNEL positivas y la actividad de la caspasa 8. También aumentó los niveles de Bcl-xL, una proteína que ayuda a las células a sobrevivir. En los animales vivos, el grupo que recibió tanto sMSC como timosina β4 presentaba una función cardiaca significativamente mejor al cabo de 4 semanas, con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) de 51,7% y un acortamiento fraccional de 26,7%. La pared cardiaca dañada también era significativamente más gruesa, el doble que en los animales no tratados. Esto ayudó a las células madre a sobrevivir y permanecer más tiempo en el corazón, favoreció el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos y atrajo células madre cardiacas naturales (c-Kit⁺ ) a la zona dañada [5].

Curiosamente, la timosina β4 reinicia los programas de reparación cardíaca observados durante el desarrollo. Smart et al. (2007) descubrieron que la timosina β4 desempeña un papel importante durante el desarrollo cardíaco embrionario, en particular en la construcción de vasos sanguíneos cardíacos [6]. Esto se consigue promoviendo la migración de células derivadas del epicardio (EPDC) y su transformación en células musculares lisas y endoteliales. En los corazones adultos, el miocardio secreta timosina β4, que reactiva el epicardio inactivo. Esto provoca el movimiento y la transformación de las células marcadas con epicardina en otras células de sostén, incluidos los fibroblastos y las células vasculares ( ). Estos efectos se han observado tanto en cultivos de tejidos como en animales vivos. Actúa alterando la estructura interna de la célula, restaurando la capacidad de las EPDC para cambiar y migrar. Esto favorece la supervivencia de las células cardiacas, el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos y la reparación general del miocardio tras una lesión [6].

Además, la timosina β4 protege a los fibroblastos cardíacos del daño oxidativo. En un estudio en el que se utilizaron fibroblastos cardíacos de ratas recién nacidas expuestos a peróxido de hidrógeno (una fuente de estrés oxidativo), Kumar y Gupta (2011) demostraron que reducía la cantidad de especies reactivas del oxígeno (ROS) nocivas en el interior de las células [7]. También aumentó los niveles de enzimas protectoras como la Cu/Zn-superóxido dismutasa (SOD) y la catalasa, disminuyó la relación Bax/Bcl-2 (lo que indica una reducción de la muerte celular) y redujo la expresión de genes relacionados con la fibrosis (CTGF, colágeno I y III). Cuando estas enzimas se silenciaron deliberadamente con siRNA, las células se volvieron más susceptibles a la muerte, pero la timosina β4 siguió protegiéndolas. Esto demuestra que la timosina β4 tiene múltiples formas de proteger a los fibroblastos cardíacos del estrés oxidativo y detener los procesos nocivos de la fibrosis.

La timosina β4 protege a las células musculares cardiacas del estrés oxidativo. Wei et al (2012) estudiaron células miocárdicas de ratas recién nacidas y descubrieron que disminuía los niveles de ROS y aumentaba la expresión tanto de ARNm como de proteínas de Cu/Zn-SOD y catalasa [8]. También aumentó los niveles de proteínas de supervivencia como Bcl-2, al tiempo que disminuyó la relación Bax/Bcl-2 que promueve la muerte celular. Al mismo tiempo, aumentó la actividad de los genes antiinflamatorios. Incluso cuando se bloquearon las enzimas protectoras Cu/Zn-SOD y catalasa, la timosina β4 siguió previniendo la muerte celular, lo que demuestra que utiliza múltiples estrategias superpuestas para proteger a las células cardiacas del daño.

Además, la timosina β4 favorece la cicatrización cardiaca y previene la formación de cicatrices de múltiples maneras. Gupta et al (2012) descubrieron que mejora la salud del corazón al actuar simultáneamente en varias vías biológicas [9]. Tanto en estudios de laboratorio como en modelos vivos de lesión cardiaca, ayudó a restaurar la función cardiaca, reducir la inflamación y reducir la cicatrización (fibrosis). Una de las vías clave que activó es la PI3K/Akt, conocida por promover la supervivencia celular y la reparación tisular. La timosina β4 también apoyó un complejo proteico llamado ILK-Pinch-Parvin, que ayuda a las células a mantener la estabilidad estructural, y bloqueó el NF-κB, una molécula que causa inflamación, así como los genes responsables de la producción excesiva de colágeno, una de las principales causas de la cicatrización cardiaca. En las células de soporte cardiaco, denominadas fibroblastos, redujo las moléculas nocivas denominadas especies reactivas de oxígeno (ROS), potenció enzimas antioxidantes naturales como la Cu/Zn-superóxido dismutasa (SOD) y la catalasa, y fomentó la expresión de genes que ayudan a las células a sobrevivir. Al mismo tiempo, inhibió los genes responsables de la rigidez tisular y la fibrosis.

La timosina β4 reduce las cicatrices y mejora el crecimiento de los vasos sanguíneos. Cavasin (2006) revisó estudios de laboratorio y con animales que demuestran que ayuda a las células del músculo cardiaco a sobrevivir y moverse, mientras que su fragmento activo, Ac-SDKP, reduce la cicatrización cardiaca (fibrosis) en ratas con hipertensión arterial y reduce la inflamación y la cicatrización tras infartos de miocardio en otros modelos [10]. La Ac-SDKP también ayudó a formar nuevos vasos sanguíneos y redujo el riesgo de rotura de la pared cardiaca tras un infarto de miocardio en ratones. En conjunto, estos beneficios, como menor inflamación, reducción de la cicatrización, mejor flujo sanguíneo y miocardio más fuerte, sugieren que estos compuestos pueden prevenir el daño a largo plazo tras un infarto de miocardio. Sin embargo, la revisión señala que aún se necesitan estudios en humanos.

Las investigaciones han demostrado un menor número de roturas cardíacas y una mejor función del corazón tras el tratamiento con timosina β4. En ratones que habían sufrido un infarto de miocardio, Peng et al. (2014) administraron timosina β4 mediante una pequeña bomba colocada bajo la piel [11]. El tratamiento duró de una a cinco semanas. Redujo el número de roturas miocárdicas, disminuyó la inflamación, redujo el número de células cardíacas moribundas y mejoró la estructura cardíaca. Al cabo de cinco semanas, también aumentó el crecimiento de pequeños vasos sanguíneos y mejoró la potencia de bombeo cardiaco. Estos resultados demuestran que la timosina β4 puede reducir los daños y favorecer la cicatrización tras un infarto de miocardio. Además, la timosina β4 activa el crecimiento de vasos sanguíneos desde el epicardio. Smart et al (2010) se centraron en cómo actúa en la capa externa del corazón, denominada epicardio [12]. Normalmente, el corazón tiene una capacidad limitada para formar nuevos vasos sanguíneos tras una lesión. Sin embargo, con timosina β4, el epicardio produjo más vasos sanguíneos que conectaron bien con la circulación cardiaca, especialmente tras un infarto de miocardio. Esto ocurrió porque las células epicárdicas fueron reprogramadas por la timosina β4 para convertirse en células formadoras de vasos. Estos resultados demuestran que se puede activar el sistema de reparación propio del corazón estimulando las células epicárdicas.

Además, en una revisión a gran escala, Hinkel et al (2018) demostraron que mejora el crecimiento vascular y la función cardíaca en animales con enfermedades cardíacas, incluidos ratones y cerdos [13]. En cerdos con diabetes o colesterol alto, la terapia génica con timosina β4 también mejoró el flujo sanguíneo y la función cardíacos. Actuó promoviendo la supervivencia y la función de las células cardiacas y los vasos sanguíneos, reduciendo la inflamación y promoviendo la regeneración. La revisión confirmó que la terapia génica con timosina β4 es un tratamiento prometedor a largo plazo para las cardiopatías. La timosina β4 ayuda al corazón a cicatrizar controlando la inflamación y reduciendo las cicatrices tras un infarto. Los investigadores han descubierto que una forma oxidada de timosina β4, denominada Tβ4-sulfóxido (Tβ4-SO), ayuda al corazón y a otros tejidos a cicatrizar controlando la inflamación y minimizando las cicatrices [14]. Esto se ha probado en aletas y corazones dañados de pez cebra, modelos de ratón de lesión cardiaca y células inmunitarias humanas cultivadas en laboratorio. En el pez cebra, Tβ4-SO actuó tras las señales de peróxido de hidrógeno (H₂O₂) inducidas por la lesión para ayudar a eliminar las células inmunitarias (macrófagos) de la herida. La eliminación de los macrófagos aceleró la cicatrización. En ratones con lesiones cardíacas, esto redujo el número de macrófagos en el corazón, favoreció una mejor cicatrización del tejido y dio lugar a cicatrices más pequeñas, lo que sugiere una menor inflamación a largo plazo que suele provocar fibrosis. En pruebas de laboratorio con linfocitos T y monocitos humanos, el Tβ4-SO redujo las señales inflamatorias como el interferón gamma (IFN-γ), dispersó las células inmunitarias e indujo su muerte programada, presumiblemente a través de la señalización por superóxido.

Otro estudio demostró que la adición de timosina β4 adicional mediante terapia génica (AAV-Tβ4) ayuda a proteger el corazón tras un infarto de miocardio (IM). En este experimento, los ratones sufrieron un infarto de miocardio causado por la obstrucción de una arteria coronaria y, a continuación, recibieron una inyección de timosina β4 administrada a través de un vector vírico (AAV). Además, se realizaron estudios de laboratorio con células miocárdicas (cardiomiocitos) expuestas a estrés oxidativo y células productoras de cicatrices (miofibroblastos) expuestas a TGF-β1. Tras el infarto de miocardio, los ratones presentaban un aumento natural de los niveles de timosina β4, pero la administración de más timosina β4 mediante AAV-Tβ4 mejoró la función cardiaca, redujo el daño oxidativo y atenuó la inflamación, incluida la disminución de la actividad del inflamasoma. También redujo la cantidad de colágeno y fibrosis observada en el tejido cardiaco. En las células cardiacas, ayudó a restablecer un proceso protector llamado mitofagia, que mantiene sanas las mitocondrias y es esencial para unas contracciones cardiacas fuertes. En las células cicatrizantes, ralentizó su crecimiento y bloqueó su activación por TGF-β1, un factor clave de la fibrosis.

Conclusión: ¿por qué es importante la timosina β4 para la cicatrización cardiaca?

La timosina β4 es una molécula pequeña con un gran efecto. Protege las células cardiacas, ayuda a formar nuevos vasos sanguíneos y previene las cicatrices. Y lo que es más importante, activa potentes programas de reparación en las primeras etapas del corazón adulto. Esto la convierte en una opción potencial no sólo para el tratamiento tras un infarto, sino también para mantener la salud del corazón a medida que envejecemos. En muchos modelos de daño cardiaco, restaura la elasticidad del revestimiento del corazón y los vasos sanguíneos, protege los músculos y las células de sostén del estrés y reduce las cicatrices que debilitan el corazón. Estos efectos ayudan a engrosar la pared cardiaca dañada, mejoran la función cardiaca y reducen el riesgo de problemas graves como la rotura de la pared tras un infarto. Especialmente interesante es el hecho de que pueda activar señales de reparación precoz en el corazón adulto. El próximo reto es convertir este potente potencial biológico en resultados reales y sostenibles mediante ensayos clínicos bien diseñados. Sin embargo, los investigadores necesitan alinear mejor los procesos de reparación estructural con las mejoras reales de la función cardiaca en diversas enfermedades. Los resultados no concluyentes en la distrofia muscular nos recuerdan que el tiempo, la dosis y el tipo de daño cardíaco importan.

Descargo de responsabilidad

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Referencias

1. Bock-Marquette, I., Maar, K., Maar, S., Lippai, B., Faskerti, G., Gallyas, F. Jr., Olson, E. N. y Srivastava, D. (2023). Thymosin beta-4 sets new directions for the development of effective anti-aging regenerative therapies. Inmunofarmacología internacional, 116, 109741. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109741 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36709593/
2. Shrivastava, S., Srivastava, D., Olson, E. N., DiMaio, J. M. y Bock-Marquette, I. (2010). Thymosin beta4 and cardiac regeneration. Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York, 1194, 87-96. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05468.xhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20536454/ 
3. Huang, Z., Song, Y., Pang, Z., Zhang, B., Yang, H., Shi, H., Chen, J., Gong, H., Qian, J. y Ge, J. (2017). Targeted delivery of thymosin beta 4 to injured myocardium using CREKA-conjugated nanoparticles. Revista Internacional de Nanomedicina, 12, 3023-3036. https://doi.org/10.2147/IJN.S131949 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28442910/
4. Spurney, C. F., Cha, H. J., Sali, A., Pandey, G. S., Pistilli, E., Guerron, A. D., Gordish-Dressman, H., Hoffman, E. P. y Nagaraju, K. (2010). Evaluación de la función muscular esquelética y cardiaca después de la administración a largo plazo de timosina beta-4 a ratones deficientes en distrofina. PLoS ONE, 5(1), e8976. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0008976https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20126456/ 
5. Ye, L., Zhang, P., Duval, S., Su, L., Xiong, Q. y Zhang, J. (2013). Thymosin β4 enhances the efficacy of transplanted mesenchymal stem cells in myocardial repair. Circulación, 128(11 Suppl 1), S32-S41. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.112.000025https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24030419/ 
6. Smart, N., Risebro, C. A., Melville, A. A. D., Moses, K., Schwartz, R. J., Chien, K. R. y Riley, P. R. (2007). Thymosin beta-4 is essential for coronary vascular development and promotes neovascularisation through the adult epicardium. Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York, 1112, 171-188. https://doi.org/10.1196/annals.1415.000 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17495252/
7. Kumar, S., & Gupta, S. (2011). Thymosin beta 4 prevents oxidative stress by acting on antioxidant and anti-apoptotic genes in cardiac fibroblasts. PLoS ONE, 6(10), e26912. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0026912 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22046407/
8. Wei, C., Kumar, S., Kim, I.-K. y Gupta, S. (2012). Thymosin beta 4 protects cardiomyocytes from oxidative stress by acting on antioxidant enzymes and anti-apoptotic genes. PLoS ONE, 7(8), e42586. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0042586 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22880044/
9. Gupta, S., Kumar, S., Sopko, N., Qin, Y., Wei, C. y Kim, I.-K. (2012). Thymosin β4 and cardiac protection: effects on inflammation and fibrosis. Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York, 1269, 84–91. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2012.06752.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23045975/
10. Cavasin, M. A. (2006). Therapeutic potential of thymosin beta4 and its N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline (Ac-SDKP) derivative in the treatment of the heart after myocardial infarction. Revista Americana de Medicamentos Cardiovasculares, 6(5), 305–311. https://doi.org/10.2165/00129784-200606050-00003 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17083265/
11. Peng, H., Xu, J., Yang, X.-P., Dai, X., Peterson, E. L., Carretero, O. A., & Rhaleb, N.-E. (2014). Thymosin-β4 prevents cardiac rupture and improves cardiac function in mice with myocardial infarction. Revista Americana de Fisiología-Fisiología Cardiaca y Circulatoria, 307(5), H741-H751. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00129.2014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25015963/
12. Smart, N., Risebro, C. A., Clark, J. E., Ehler, E., Miquerol, L., Rossdeutsch, A., Marber, M. S. y Riley, P. R. (2010). Thymosin beta4 facilita la neovascularización epicárdica en el corazón adulto lesionado. Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York, 1194, 97-104. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05478.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20536455/
13. Hinkel, R., Klett, K., Bähr, A. y Kupatt, C. (2018). Efectos protectores de la timosina β4 en el corazón. Opinión de expertos sobre terapia biológica, 18(sup1), 121–129. https://doi.org/10.1080/14712598.2018.1490409 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30063857/
14. Evans, M. A., Smart, N., Dubé, K. N., Bollini, S., Clark, J. E., Evans, H. G., Taams, L. S., Richardson, R., Lévesque, M., Martin, P., Mills, K., Riegler, J., Price, A. N., Lythgoe, M. F., & Riley, P. R. (2013). Thymosin β4-sulfoxide attenuates inflammatory cell infiltration and promotes cardiac wound healing. Nature Communications, 4, 2081. https://doi.org/10.1038/ncomms3081 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23820300/
15. Wang, F., He, Y., Yao, N., Ruan, L., & Tian, Z. (2022). Thymosin β4 protects against cardiac injury and subsequent cardiac fibrosis in mice with myocardial infarction. Terapéutica cardiovascular, 2022, 1308651. https://doi.org/10.1155/2022/1308651 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35712678/