Tymozyna β4 (timbetazyna): potencjał kardioprotekcyjny i przeciwstarzeniowy

Główny artykuł o TB-500 (43aa)

Opis potencjalnego działania substancji na podstawie literatury. (Nie jest to opis produktu, disclaimer na dole strony)

Tymozyna β4 (Tβ4), znana również jako timbetasin, jest niewielkim białkiem wytwarzanym naturalnie w organizmie. Składa się z 43 aminokwasów i obecnie zyskuje na popularności jako silny, wszechstronny środek leczniczy. W sercu Tβ4 wspomaga procesy lecznicze na kilka ważnych sposobów: aktywuje programy naprawcze we wczesnym okresie życia (rozwoju), pomaga komórkom wyściełającym serce i naczynia krwionośne stać się bardziej elastycznymi, zmniejsza szkodliwy stres oksydacyjny i stany zapalne oraz zapobiega gromadzeniu się blizn (zwłóknieniu).

Wczesne badania zarówno na embrionach, jak i dorosłych zwierzętach wykazały, że podanie Tβ4 może „przebudzić” sygnały naprawcze, które zwykle są aktywne tylko podczas rozwoju. Prowadzi to do pogrubienia wyściółki serca (owrzodzenia), zwiększenia liczby komórek leczniczych, lepszego wzrostu naczyń krwionośnych i poprawy przeżywalności komórek mięśnia sercowego, nawet bez zawału serca. W kilku badaniach laboratoryjnych (przedklinicznych) i badaniach na zwierzętach przetestowano Tβ4 jako środek leczniczy. Niezależnie od tego, czy jest podawany dożylnie, czy w postaci plastrów o powolnym uwalnianiu, Tβ4 poprawia funkcjonowanie serca i zwiększa liczbę drobnych naczyń krwionośnych po zawale serca.

Tymozyna β4 pomaga sercu w gojeniu poprzez reaktywację programów embrionalnych. Badania na embrionach myszy wykazały, że jest ona naturalnie aktywna podczas wczesnego rozwoju serca, gdzie pomaga komórkom serca rosnąć i przetrwać [1]. U dorosłych myszy z zablokowanymi tętnicami wieńcowymi (model zawału serca) podanie tymozyny β4 dożylnie poprawiło funkcjonowanie serca, pomogło komórkom serca przetrwać i zwiększyło wzrost nowych naczyń krwionośnych. Co ciekawe, nawet w zdrowych sercach dorosłych osobników bez urazów, zastrzyki z tymozyny β4 wywołały zmiany strukturalne i molekularne w zewnętrznej warstwie serca (owodni), które przypominały zmiany obserwowane podczas rozwoju. Obejmowały one aktywację niektórych komórek podobnych do komórek macierzystych i włączenie genów, które normalnie występują tylko podczas tworzenia się serca. Efekty te wystąpiły bez niedoboru tlenu, co oznacza, że sama tymozyna β4 może aktywować naturalne systemy naprawcze organizmu. Na podstawie tych wyników tymozyna β4 wydaje się obiecująca w leczeniu związanych z wiekiem uszkodzeń tkanek i regeneracji tkanki serca.

Tymozyna β4 wspomaga naprawę serca i naczyń krwionośnych po uszkodzeniu. Shrivastava i in. (2010) podkreślili zdolność tymozyny β4 do ochrony komórek serca po urazie, wspomagania wzrostu nowych naczyń krwionośnych i stymulowania własnych komórek macierzystych serca [2]. Nawet bez urazu powodowała ona pogrubienie nasierdzia i zwiększała populację komórek progenitorowych serca i naczyń krwionośnych. Oznacza to, że jej działanie lecznicze nie jest jedynie reakcją na uszkodzenie. Jest to pierwsza cząsteczka, która, jak wykazano, aktywuje naprawę mięśnia sercowego i naczyń krwionośnych po podaniu do krwiobiegu, co czyni ją obiecującym środkiem w leczeniu chorób serca spowodowanych niskim poziomem tlenu.

Aby tymozyna β4 działała lepiej w miejscach uszkodzenia serca, Huang i wsp. (2017) stworzyli nanocząsteczki znakowane małym peptydem o nazwie CREKA, który wiąże się ze skrzepami krwi w uszkodzonej tkance serca [3]. Te zmodyfikowane cząsteczki (CNP-Tβ4) przenosiły tymozynę β4 bezpośrednio do uszkodzonych obszarów. W testach laboratoryjnych wiązały się one ze skrzepami fibryny znacznie lepiej niż wersje nieukierunkowane. U żywych myszy z uszkodzeniem serca ukierunkowana tymozyna β4 skuteczniej docierała do uszkodzonej tkanki, pozostawała w niej dłużej i pomagała w naprawie serca lepiej niż formy nieukierunkowane. Wyniki te pokazują, że ukierunkowanie tymozyny β4 konkretnie na miejsca uszkodzeń może poprawić jej właściwości lecznicze.

W innym badaniu Spurney i wsp. (2010) przetestowali tymozynę β4 na mysim modelu dystrofii mięśniowej Duchenne’a (zwanym myszami mdx), aby sprawdzić, czy może ona pomóc w regeneracji mięśni i poprawie siły [4]. Samice myszy mdx i zdrowe myszy kontrolne otrzymywały zastrzyki z tymozyną β4 (150 μg, dwa razy w tygodniu) przez sześć miesięcy, jednocześnie poddawane były ćwiczeniom fizycznym w celu pogorszenia objawów. Tymozyna β4 została wykryta w regenerujących się włóknach mięśniowych i zwiększyła liczbę nowych komórek mięśniowych, co pokazuje, że pomogła tkankom w samonaprawie. Jednak korzyści te nie przełożyły się na wzmocnienie mięśni ani poprawę funkcji serca, a blizny nie uległy zmniejszeniu. Tak więc, mimo że poprawiła wygląd tkanek pod mikroskopem, nie doprowadziła do poprawy funkcjonalnej w tym długoterminowym eksperymencie przy zastosowanej dawce i harmonogramie.

Tymozyna β4 wzmacnia działanie terapii komórkami macierzystymi po zawale serca. Ye i wsp. (2013) zbadali, czy tymozyna β4 w postaci o przedłużonym uwalnianiu może zwiększyć skuteczność świnich mezenchymalnych komórek macierzystych (sMSC) w przypadku podania obu substancji za pomocą plastra fibrynowego u szczurów po zawale serca (zawał mięśnia sercowego) [5]. W eksperymentach laboratoryjnych w warunkach niskiego stężenia tlenu dodanie 1 µg/ml tymozyny β4 chroniło komórki poprzez obniżenie markerów śmierci komórkowej, takich jak wyciek dehydrogenazy mleczanowej, komórki TUNEL-dodatnie i aktywność kaspazy-8. Zwiększyło również poziom Bcl-xL, białka pomagającego komórkom przetrwać. U żywych zwierząt grupa otrzymująca zarówno sMSC, jak i tymozynę β4 miała znacznie lepszą funkcję serca po 4 tygodniach, z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) wynoszącą 51,7% i skróceniem frakcyjnym wynoszącym 26,7%. Uszkodzona ściana serca była również znacznie grubsza, dwukrotnie grubsza niż u zwierząt nieleczonych. Pomogło to komórkom macierzystym przetrwać i pozostać w sercu dłużej, sprzyjało wzrostowi nowych naczyń krwionośnych i przyciągało naturalne komórki macierzyste serca (c-Kit⁺ ) do obszaru uszkodzenia [5].

Co ciekawe, tymozyna β4 ponownie uruchamia programy naprawy serca obserwowane podczas rozwoju. Smart i in. (2007) stwierdzili, że tymozyna β4 odgrywa ważną rolę podczas rozwoju serca u embrionów, zwłaszcza w budowie naczyń krwionośnych serca [6]. Odbywa się to poprzez wspomaganie migracji komórek pochodzących z nasierdziu (EPDC) i ich przekształcanie się w komórki mięśni gładkich i śródbłonka. W sercach dorosłych mięsień sercowy wydziela tymozynę β4, która następnie reaktywuje nieaktywne nasierdzie. Powoduje to ruch i transformację komórek oznaczonych epikardyną w inne komórki podporowe, w tym fibroblasty i komórki naczyń krwionośnych ( ). Efekty te zaobserwowano zarówno w hodowlach tkankowych, jak i u żywych zwierząt. Działa poprzez zmianę wewnętrznej struktury komórki, przywracając zdolność EPDC do zmiany i migracji. Wspomaga to przeżywalność komórek serca, wzrost nowych naczyń krwionośnych i ogólną naprawę mięśnia sercowego po urazie [6].

Ponadto tymozyna β4 chroni fibroblasty serca przed uszkodzeniami oksydacyjnymi. W badaniu z wykorzystaniem fibroblastów serca nowonarodzonych szczurów poddanych działaniu nadtlenku wodoru (źródła stresu oksydacyjnego) Kumar i Gupta (2011) wykazali, że zmniejsza ona ilość szkodliwych reaktywnych form tlenu (ROS) wewnątrz komórek [7]. Zwiększała również poziom enzymów ochronnych, takich jak Cu/Zn-dismutaza ponadtlenkowa (SOD) i katalaza, obniżała stosunek Bax/Bcl-2 (co wskazuje na zmniejszenie śmierci komórek) i zmniejszała ekspresję genów związanych z włóknieniem (CTGF, kolagen I i III). Kiedy enzymy te zostały celowo wyciszone za pomocą siRNA, komórki stały się bardziej podatne na śmierć, ale tymozyna β4 nadal je chroniła. Pokazuje to, że tymozyna β4 ma wiele sposobów ochrony fibroblastów serca przed stresem oksydacyjnym i zatrzymania szkodliwych procesów zwłóknienia.

Tymozyna β4 chroni komórki mięśnia sercowego przed stresem oksydacyjnym. Wei i wsp. (2012) badali komórki mięśnia sercowego nowonarodzonych szczurów i odkryli, że obniżała ona poziom ROS i zwiększała zarówno ekspresję mRNA, jak i białka Cu/Zn-SOD i katalazy [8]. Zwiększała również poziom białek przeżycia, takich jak Bcl-2, jednocześnie zmniejszając współczynnik Bax/Bcl-2 sprzyjający śmierci komórkowej. Jednocześnie zwiększała aktywność genów przeciwzapalnych. Nawet gdy enzymy ochronne Cu/Zn-SOD i katalaza zostały zablokowane, tymozyna β4 nadal zapobiegała śmierci komórek, co pokazuje, że wykorzystuje wiele nakładających się strategii, aby chronić komórki serca przed uszkodzeniem.

Ponadto tymozyna β4 wspomaga gojenie serca i zapobiega powstawaniu blizn na wiele sposobów. Gupta i wsp. (2012) odkryli, że poprawia ona zdrowie serca, działając jednocześnie na kilka szlaków biologicznych [9]. Zarówno w badaniach laboratoryjnych, jak i na żywych modelach uszkodzeń serca, pomagała ona przywrócić funkcję serca, zmniejszyć stan zapalny i ograniczyć bliznowacenie (zwłóknienie). Jednym z kluczowych szlaków, który aktywowała, jest PI3K/Akt, znany z tego, że wspomaga przeżywalność komórek i naprawę tkanek. Tymozyna β4 wspierała również kompleks białkowy zwany ILK–Pinch–Parvin, który pomaga komórkom zachować stabilność strukturalną, oraz blokowała NF-κB, cząsteczkę wywołującą stan zapalny, a także geny odpowiedzialne za nadmierną produkcję kolagenu, który jest główną przyczyną blizn na sercu. W komórkach wspomagających pracę serca, zwanych fibroblastami, zmniejszała ona ilość szkodliwych cząsteczek zwanych reaktywnymi formami tlenu (ROS), wzmacniała naturalne enzymy przeciwutleniające, takie jak Cu/Zn-dismutaza ponadtlenkowa (SOD) i katalaza, oraz promowała ekspresję genów, które pomagają komórkom przetrwać. Jednocześnie hamowała geny odpowiedzialne za sztywnienie tkanek i zwłóknienie.

Tymozyna β4 zmniejsza bliznowacenie i poprawia wzrost naczyń krwionośnych. Cavasin (2006) dokonał przeglądu badań laboratoryjnych i badań na zwierzętach, które wykazały, że pomaga ona komórkom mięśnia sercowego przetrwać i poruszać się, podczas gdy jej aktywny fragment, Ac-SDKP, zmniejsza bliznowacenie serca (zwłóknienie) u szczurów z wysokim ciśnieniem krwi oraz zmniejsza stan zapalny i bliznowacenie po zawałach serca w innych modelach [10]. Ac-SDKP pomagał również w tworzeniu nowych naczyń krwionośnych i zmniejszał ryzyko pęknięcia ściany serca po zawale u myszy. Łącznie te korzyści, takie jak mniejsze zapalenie, zmniejszenie blizn, lepszy przepływ krwi i silniejszy mięsień sercowy, sugerują, że związki te mogą zapobiegać długotrwałym uszkodzeniom po zawale serca. Jednak w przeglądzie zauważono, że nadal potrzebne są badania na ludziach.

Badania naukowe wykazały mniej przypadków pęknięcia serca i lepszą pracę serca po leczeniu tymozyną β4. U myszy, które przeszły zawał serca, Peng i in. (2014) podawali tymozynę β4 za pomocą małej pompy umieszczonej pod skórą [11]. Leczenie trwało tydzień lub pięć tygodni. Zmniejszyło ono liczbę pęknięć serca, zmniejszyło stan zapalny, zmniejszyło liczbę umierających komórek serca i poprawiło strukturę serca. Po pięciu tygodniach zwiększyło również wzrost małych naczyń krwionośnych i doprowadziło do poprawy siły pompowania serca. Wyniki te pokazują, że tymozyna β4 może zarówno zmniejszać uszkodzenia, jak i wspomagać gojenie po zawale serca. Dodatkowo tymozyna β4 aktywuje wzrost naczyń krwionośnych z nasierdzia. Smart i wsp. (2010) skupili się na tym, jak działa ona na zewnętrzną warstwę serca, zwaną nasierdziem [12]. Zwykle serce ma ograniczoną zdolność do tworzenia nowych naczyń krwionośnych po urazie. Jednak dzięki tymozynie β4 nasierdzie wytworzyło więcej naczyń krwionośnych, które dobrze połączyły się z krążeniem serca, zwłaszcza po zawale serca. Stało się tak, ponieważ komórki nasierdzia zostały przeprogramowane przez tymozynę β4, aby stały się komórkami tworzącymi naczynia. Wyniki te pokazują, że może ona aktywować własny system naprawczy serca poprzez stymulację komórek nasierdzia.

Ponadto, w szeroko zakrojonym przeglądzie, Hinkel i wsp. (2018) wykazali, że poprawia on wzrost naczyń krwionośnych i funkcjonowanie serca u zwierząt z chorobami serca, w tym myszy i świń [13]. U świń z cukrzycą lub wysokim poziomem cholesterolu terapia genowa tymozyną β4 również poprawiła przepływ krwi w sercu i jego pracę. Działała ona poprzez wspomaganie przeżycia i funkcjonowania komórek serca i naczyń krwionośnych, zmniejszanie stanu zapalnego i wspomaganie regeneracji. Przegląd potwierdził, że terapia genowa z użyciem tymozyny β4 jest obiecującym długoterminowym sposobem leczenia chorób serca. Tymozyna β4 pomaga sercu w gojeniu się poprzez kontrolowanie stanu zapalnego i zmniejszanie blizn po zawale serca. Naukowcy odkryli, że utleniona forma tymozyny β4, zwana Tβ4-sulfoxidem (Tβ4-SO), pomaga sercu i innym tkankom w gojeniu się poprzez łagodzenie stanu zapalnego i minimalizowanie blizn [14]. Zostało to przetestowane na uszkodzonych płetwach i sercach rybek zebrafish, mysich modelach uszkodzeń serca oraz hodowanych w laboratorium ludzkich komórkach odpornościowych. U rybek zebrafish Tβ4-SO działał po sygnałach nadtlenku wodoru (H₂O₂) wywołanych urazem, pomagając usunąć komórki odpornościowe (makrofagi) z rany. Usunięcie makrofagów przyspieszyło gojenie. U myszy z uszkodzeniem serca zmniejszyło to liczbę makrofagów w sercu, sprzyjało lepszemu gojeniu się tkanek i spowodowało mniejsze blizny, co sugeruje mniejsze długotrwałe zapalenie, które zwykle prowadzi do zwłóknienia. W testach laboratoryjnych z ludzkimi komórkami T i monocytami Tβ4-SO obniżyło sygnały zapalne, takie jak interferon gamma (IFN-γ), rozproszyło komórki odpornościowe i wywołało ich zaprogramowaną śmierć — prawdopodobnie poprzez sygnalizację ponadtlenkową.

Inne badanie wykazało, że dodanie dodatkowej tymozyny β4 za pomocą terapii genowej (AAV-Tβ4) pomaga chronić serce po zawale (zawał mięśnia sercowego lub MI). W tym eksperymencie myszy miały zawał serca spowodowany zablokowaniem tętnicy wieńcowej, a następnie otrzymały zastrzyk tymozyny β4 podany za pomocą wektora wirusowego (AAV). Ponadto przeprowadzono badania laboratoryjne na komórkach mięśnia sercowego (kardiomiocytach) narażonych na stres oksydacyjny oraz komórkach wytwarzających blizny (miofibroblastach) narażonych na TGF-β1. Po zawale serca myszy miały naturalny wzrost poziomu tymozyny β4, ale podanie jej większej ilości za pomocą AAV-Tβ4 poprawiło funkcjonowanie serca, zmniejszyło uszkodzenia oksydacyjne i złagodziło stan zapalny, w tym zmniejszyło aktywność inflammasomu. Zmniejszyło to również ilość kolagenu i zwłóknienia obserwowanego w tkance serca. W komórkach serca pomogło to przywrócić proces ochronny zwany mitofagią, który utrzymuje mitochondria w zdrowiu i jest niezbędny do silnych skurczów serca. W komórkach tworzących blizny spowolniło to ich wzrost i zablokowało ich aktywację przez TGF-β1, kluczowy czynnik powodujący zwłóknienie.

Wniosek: dlaczego tymozyna β4 ma znaczenie dla gojenia się serca?

Tymozyna β4 to mała cząsteczka o dużym działaniu. Chroni komórki serca, pomaga w tworzeniu nowych naczyń krwionośnych i zapobiega powstawaniu blizn. Co najważniejsze, aktywuje potężne programy naprawcze we wczesnym okresie życia dorosłego serca. To sprawia, że jest potencjalną opcją nie tylko w leczeniu po zawałach serca, ale także w utrzymaniu zdrowia serca wraz z wiekiem. W wielu modelach uszkodzeń serca przywraca elastyczność wyściółce serca i naczyniom krwionośnym, chroni mięśnie i komórki podporowe przed stresem oraz zmniejsza blizny osłabiające serce. Efekty te pomagają pogrubić uszkodzoną ścianę serca, poprawić jego pracę i zmniejszyć ryzyko poważnych problemów, takich jak pęknięcie ściany po zawale serca. Szczególnie ekscytujący jest fakt, że może ona włączać wczesne sygnały naprawcze w sercu dorosłego człowieka. Kolejnym wyzwaniem jest przekształcenie tego silnego potencjału biologicznego w rzeczywiste, trwałe wyniki poprzez dobrze zaprojektowane badania kliniczne. Naukowcy muszą jednak lepiej dopasować procesy naprawy strukturalnej do rzeczywistej poprawy funkcjonowania serca w różnych chorobach. Niejednoznaczne wyniki w przypadku dystrofii mięśniowej przypominają nam, że czas, dawka i rodzaj uszkodzenia serca mają znaczenie.

Disclaimer

Ten artykuł został napisany w celu edukacyjnym i ma na celu zwiększenie świadomości na temat omawianej substancji. Ważne jest, aby zaznaczyć, że artykuł dotyczy substancji ogólnie – nie jest to opis konkretnego produktu (odczynnika chemicznego). Nie sugerujemy stosowania odczynników chemicznych na ludziach – jest to zakazane przez prawo, aby produkt mógł być stosowany do leczenia musi być zarejestrowany jako lek. Informacje zawarte w tekście bazują na dostępnych badaniach naukowych i nie mają służyć jako porada medyczna ani nie promują samoleczenia. Czytelnik powinien konsultować wszelkie decyzje dotyczące zdrowia i leczenia z kwalifikowanym specjalistą zdrowia.

Referencje

1. Bock-Marquette, I., Maar, K., Maar, S., Lippai, B., Faskerti, G., Gallyas, F. Jr., Olson, E. N. i Srivastava, D. (2023). Tymozyna beta-4 wyznacza nowe kierunki rozwoju skutecznych terapii regeneracyjnych przeciwstarzeniowych. International Immunopharmacology, 116, 109741. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109741 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36709593/
2. Shrivastava, S., Srivastava, D., Olson, E. N., DiMaio, J. M. i Bock-Marquette, I. (2010). Tymozyna beta4 a regeneracja serca. Annals of the New York Academy of Sciences, 1194, 87–96. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05468.xhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20536454/ 
3. Huang, Z., Song, Y., Pang, Z., Zhang, B., Yang, H., Shi, H., Chen, J., Gong, H., Qian, J. i Ge, J. (2017). Ukierunkowane dostarczanie tymozyny beta 4 do uszkodzonego mięśnia sercowego za pomocą nanocząstek sprzężonych z CREKA. International Journal of Nanomedicine, 12, 3023–3036. https://doi.org/10.2147/IJN.S131949 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28442910/
4. Spurney, C. F., Cha, H. J., Sali, A., Pandey, G. S., Pistilli, E., Guerron, A. D., Gordish-Dressman, H., Hoffman, E. P. i Nagaraju, K. (2010). Ocena funkcji mięśni szkieletowych i sercowych po długotrwałym podawaniu tymozyny beta-4 myszom z niedoborem dystrofiny. PLoS ONE, 5(1), e8976. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0008976https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20126456/ 
5. Ye, L., Zhang, P., Duval, S., Su, L., Xiong, Q. i Zhang, J. (2013). Tymozyna β4 zwiększa skuteczność przeszczepionych mezenchymalnych komórek macierzystych w naprawie mięśnia sercowego. Circulation, 128(11 Suppl 1), S32–S41. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.112.000025https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24030419/ 
6. Smart, N., Risebro, C. A., Melville, A. A. D., Moses, K., Schwartz, R. J., Chien, K. R. i Riley, P. R. (2007). Tymozyna beta-4 jest niezbędna do rozwoju naczyń wieńcowych i sprzyja neowaskularyzacji poprzez dorosłe nasierdzie. Annals of the New York Academy of Sciences, 1112, 171–188. https://doi.org/10.1196/annals.1415.000 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17495252/
7. Kumar, S., & Gupta, S. (2011). Tymozyna beta 4 zapobiega stresowi oksydacyjnemu poprzez oddziaływanie na geny antyoksydacyjne i antyapoptotyczne w fibroblastach serca. PLoS ONE, 6(10), e26912. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0026912 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22046407/
8. Wei, C., Kumar, S., Kim, I.-K. i Gupta, S. (2012). Tymozyna beta 4 chroni kardiomiocyty przed stresem oksydacyjnym poprzez oddziaływanie na enzymy przeciwutleniające i geny antyapoptotyczne. PLoS ONE, 7(8), e42586. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0042586 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22880044/
9. Gupta, S., Kumar, S., Sopko, N., Qin, Y., Wei, C. i Kim, I.-K. (2012). Tymozyna β4 a ochrona serca: wpływ na stan zapalny i zwłóknienie. Annals of the New York Academy of Sciences, 1269, 84–91. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2012.06752.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23045975/
10. Cavasin, M. A. (2006). Potencjał terapeutyczny tymozyny beta4 i jej pochodnej N-acetylo-seryl-aspartyl-lizyl-proliny (Ac-SDKP) w leczeniu serca po zawale. American Journal of Cardiovascular Drugs, 6(5), 305–311. https://doi.org/10.2165/00129784-200606050-00003 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17083265/
11. Peng, H., Xu, J., Yang, X.-P., Dai, X., Peterson, E. L., Carretero, O. A., & Rhaleb, N.-E. (2014). Tymozyna-β4 zapobiega pęknięciu serca i poprawia jego funkcjonowanie u myszy z zawałem mięśnia sercowego. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 307(5), H741–H751. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00129.2014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25015963/
12. Smart, N., Risebro, C. A., Clark, J. E., Ehler, E., Miquerol, L., Rossdeutsch, A., Marber, M. S. i Riley, P. R. (2010). Tymozyna beta4 ułatwia neowaskularyzację nasierdziową uszkodzonego serca dorosłego. Annals of the New York Academy of Sciences, 1194, 97–104. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05478.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20536455/
13. Hinkel, R., Klett, K., Bähr, A. i Kupatt, C. (2018). Ochronne działanie tymozyny β4 w sercu. Expert Opinion on Biological Therapy, 18(sup1), 121–129. https://doi.org/10.1080/14712598.2018.1490409 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30063857/
14. Evans, M. A., Smart, N., Dubé, K. N., Bollini, S., Clark, J. E., Evans, H. G., Taams, L. S., Richardson, R., Lévesque, M., Martin, P., Mills, K., Riegler, J., Price, A. N., Lythgoe, M. F., & Riley, P. R. (2013). Thymosin β4-sulfoxide attenuates inflammatory cell infiltration and promotes cardiac wound healing. Nature Communications, 4, 2081. https://doi.org/10.1038/ncomms3081 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23820300/
15. Wang, F., He, Y., Yao, N., Ruan, L., & Tian, Z. (2022). Tymozyna β4 chroni przed uszkodzeniem serca i późniejszym zwłóknieniem serca u myszy z zawałem mięśnia sercowego. Cardiovascular Therapeutics, 2022, 1308651. https://doi.org/10.1155/2022/1308651 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35712678/