Timosin β4 (timbetazin): potensi pelindung jantung dan anti-penuaan

Artikel utama tentang TB-500 (43aa)

Deskripsi efek potensial zat berdasarkan literatur. (Ini bukan deskripsi produk, penafian di bagian bawah halaman)

Timosin β4 (Tβ4), juga dikenal sebagai timbetasin, adalah protein kecil yang diproduksi secara alami di dalam tubuh. Protein ini terdiri dari 43 asam amino dan kini semakin populer sebagai agen terapeutik yang kuat dan serbaguna. Di jantung, Tβ4 mendukung proses penyembuhan dalam beberapa cara penting: Tβ4 mengaktifkan program perbaikan di awal kehidupan (perkembangan), membantu sel-sel yang melapisi jantung dan pembuluh darah menjadi lebih elastis, mengurangi stres oksidatif yang berbahaya dan peradangan, serta mencegah penumpukan jaringan parut (fibrosis).

Penelitian awal pada embrio dan hewan dewasa menunjukkan bahwa pemberian Tβ4 dapat 'membangkitkan' sinyal perbaikan yang biasanya hanya aktif selama perkembangan. Hal ini menyebabkan penebalan lapisan jantung (ulserasi), peningkatan jumlah sel penyembuhan, pertumbuhan pembuluh darah yang lebih baik, dan peningkatan kelangsungan hidup sel miokard, bahkan tanpa infark miokard. Tβ4 telah diuji sebagai agen terapeutik dalam beberapa penelitian laboratorium (pra-klinis) dan penelitian pada hewan. Baik diberikan secara intravena atau sebagai koyo lepas lambat, Tβ4 meningkatkan fungsi jantung dan meningkatkan jumlah pembuluh darah kecil setelah infark miokard.

Timosin β4 membantu jantung untuk sembuh dengan mengaktifkan kembali program embrio. Penelitian pada embrio tikus telah menunjukkan bahwa timosin β4 secara alami aktif selama perkembangan awal jantung, di mana ia membantu sel-sel jantung untuk tumbuh dan bertahan hidup [1]. Pada tikus dewasa dengan arteri koroner yang tersumbat (model infark miokard), pemberian timosin β4 secara intravena meningkatkan fungsi jantung, membantu sel-sel jantung bertahan hidup, dan meningkatkan pertumbuhan pembuluh darah baru. Menariknya, bahkan pada jantung orang dewasa yang sehat tanpa cedera, suntikan timosin β4 menginduksi perubahan struktural dan molekuler pada lapisan luar jantung (selaput ketuban) yang menyerupai perubahan yang diamati selama perkembangan. Ini termasuk aktivasi beberapa sel mirip sel punca dan penggabungan gen yang biasanya hanya terjadi selama pembentukan jantung. Efek-efek ini terjadi tanpa kekurangan oksigen, yang berarti bahwa timosin β4 sendiri dapat mengaktifkan sistem perbaikan alami tubuh. Berdasarkan hasil ini, timosin β4 tampak menjanjikan untuk mengobati kerusakan jaringan yang berkaitan dengan usia dan meregenerasi jaringan jantung.

Timosin β4 meningkatkan perbaikan jantung dan pembuluh darah setelah kerusakan. Shrivastava et al. (2010) menyoroti kemampuan timosin β4 untuk melindungi sel-sel jantung setelah cedera, mendorong pertumbuhan pembuluh darah baru dan merangsang sel punca jantung [2]. Bahkan tanpa cedera, hal ini menyebabkan penebalan epikardium dan meningkatkan populasi sel progenitor jantung dan pembuluh darah. Ini berarti bahwa efek terapeutiknya bukan hanya sebagai respons terhadap cedera. Ini adalah molekul pertama yang telah terbukti mengaktifkan perbaikan miokard dan pembuluh darah ketika disuntikkan ke dalam aliran darah, menjadikannya agen yang menjanjikan untuk pengobatan penyakit jantung yang disebabkan oleh kadar oksigen yang rendah.

Agar timosin β4 bekerja lebih baik di lokasi kerusakan jantung, Huang et al. (2017) menciptakan nanopartikel yang diberi label dengan peptida kecil yang disebut CREKA, yang berikatan dengan gumpalan darah di jaringan jantung yang rusak [3]. Molekul yang dimodifikasi ini (CNP-Tβ4) membawa timosin β4 langsung ke area yang rusak. Dalam tes laboratorium, mereka mengikat gumpalan fibrin jauh lebih baik daripada versi yang tidak ditargetkan. Pada tikus hidup dengan kerusakan jantung, timosin β4 yang ditargetkan mencapai jaringan yang rusak dengan lebih efisien, bertahan di sana lebih lama dan membantu memperbaiki jantung lebih baik daripada bentuk yang tidak ditargetkan. Hasil ini menunjukkan bahwa penargetan timosin β4 secara khusus ke lokasi kerusakan dapat meningkatkan sifat terapeutiknya.

Dalam penelitian lain, Spurney et al. (2010) menguji timosin β4 pada model tikus distrofi otot Duchenne (disebut tikus mdx) untuk melihat apakah hal itu dapat membantu regenerasi otot dan meningkatkan kekuatan [4]. Tikus betina mdx dan tikus kontrol yang sehat menerima suntikan timosin β4 (150 μg, dua kali seminggu) selama enam bulan, sambil menjalani latihan untuk memperburuk gejala. Timosin β4 terdeteksi dalam meregenerasi serat otot dan meningkatkan jumlah sel otot baru, yang menunjukkan bahwa timosin β4 membantu jaringan untuk memperbaiki diri. Namun, manfaat ini tidak diterjemahkan ke dalam penguatan otot atau peningkatan fungsi jantung, dan jaringan parut tidak berkurang. Jadi, meskipun memperbaiki penampilan jaringan di bawah mikroskop, hal itu tidak mengarah pada peningkatan fungsional dalam percobaan jangka panjang ini pada dosis dan jadwal yang digunakan.

Timosin β4 meningkatkan efek terapi sel punca setelah infark miokard. Ye et al (2013) menyelidiki apakah timosin β4 dalam bentuk pelepasan yang diperpanjang dapat meningkatkan kemanjuran sel punca mesenkim babi (sMSC) ketika kedua zat tersebut diberikan melalui tambalan fibrin pada tikus setelah infark miokard (infark miokard) [5]. Dalam percobaan laboratorium dalam kondisi oksigen rendah, penambahan 1 µg/ml timosin β4 melindungi sel dengan mengurangi penanda kematian sel seperti kebocoran laktat dehidrogenase, sel TUNEL-positif, dan aktivitas caspase-8. Hal ini juga meningkatkan kadar Bcl-xL, protein yang membantu sel bertahan hidup. Pada hewan hidup, kelompok yang menerima sMSC dan timosin β4 memiliki fungsi jantung yang secara signifikan lebih baik setelah 4 minggu, dengan fraksi ejeksi ventrikel kiri (LVEF) 51,7% dan pemendekan fraksional 26,7%. Dinding jantung yang rusak juga secara signifikan lebih tebal, dua kali lebih tebal dibandingkan dengan hewan yang tidak diobati. Hal ini membantu sel punca untuk bertahan hidup dan tinggal di jantung lebih lama, mendorong pertumbuhan pembuluh darah baru dan menarik sel punca jantung alami (c-Kit⁺) ke area yang rusak [5].

Menariknya, timosin β4 memulai kembali program perbaikan jantung yang diamati selama perkembangan. Smart et al. (2007) menemukan bahwa timosin β4 memainkan peran penting selama perkembangan jantung embrionik, terutama dalam pembangunan pembuluh darah jantung [6]. Hal ini dilakukan dengan mendorong migrasi sel turunan epikardial (EPDC) dan transformasinya menjadi otot polos dan sel endotel. Pada jantung orang dewasa, miokardium mengeluarkan timosin β4, yang kemudian mengaktifkan kembali epikardium yang tidak aktif. Hal ini menyebabkan pergerakan dan transformasi sel berlabel epikardin menjadi sel pendukung lainnya, termasuk fibroblas dan sel pembuluh darah ( ). Efek ini telah diamati baik dalam kultur jaringan maupun pada hewan hidup. Obat ini bekerja dengan mengubah struktur internal sel, memulihkan kemampuan EPDC untuk berubah dan bermigrasi. Hal ini mendukung kelangsungan hidup sel jantung, pertumbuhan pembuluh darah baru dan perbaikan miokard secara keseluruhan setelah cedera [6].

Selain itu, timosin β4 melindungi fibroblas jantung dari kerusakan oksidatif. Dalam sebuah penelitian yang menggunakan fibroblas jantung dari tikus yang baru lahir yang terpapar hidrogen peroksida (sumber stres oksidatif), Kumar dan Gupta (2011) menunjukkan bahwa hal tersebut mengurangi jumlah spesies oksigen reaktif (ROS) yang berbahaya di dalam sel [7]. Hal ini juga meningkatkan kadar enzim pelindung seperti Cu / Zn-superoksida dismutase (SOD) dan katalase, menurunkan rasio Bax / Bcl-2 (menunjukkan berkurangnya kematian sel) dan menurunkan ekspresi gen yang berhubungan dengan fibrosis (CTGF, kolagen I dan III). Ketika enzim-enzim ini sengaja dibungkam dengan siRNA, sel-sel menjadi lebih rentan terhadap kematian, tetapi timosin β4 terus melindunginya. Hal ini menunjukkan bahwa timosin β4 memiliki banyak cara untuk melindungi fibroblas jantung dari stres oksidatif dan menghentikan proses fibrosis yang berbahaya.

Timosin β4 melindungi sel otot jantung dari stres oksidatif. Wei et al (2012) mempelajari sel miokard dari tikus yang baru lahir dan menemukan bahwa hal tersebut menurunkan kadar ROS dan meningkatkan ekspresi mRNA dan protein Cu/Zn-SOD dan katalase [8]. Ini juga meningkatkan kadar protein kelangsungan hidup seperti Bcl-2, sekaligus menurunkan rasio Bax / Bcl-2 yang mendorong kematian sel. Pada saat yang sama, hal itu meningkatkan aktivitas gen anti-inflamasi. Bahkan ketika enzim pelindung Cu / Zn-SOD dan katalase diblokir, timosin β4 masih mencegah kematian sel, menunjukkan bahwa ia menggunakan beberapa strategi yang tumpang tindih untuk melindungi sel-sel jantung dari kerusakan.

Selain itu, timosin β4 meningkatkan penyembuhan jantung dan mencegah jaringan parut dengan berbagai cara. Gupta et al (2012) menemukan bahwa hal itu meningkatkan kesehatan jantung dengan bekerja secara simultan pada beberapa jalur biologis [9]. Dalam studi laboratorium dan model langsung dari cedera jantung, ini membantu memulihkan fungsi jantung, mengurangi peradangan dan mengurangi jaringan parut (fibrosis). Salah satu jalur utama yang diaktifkannya adalah PI3K / Akt, yang dikenal untuk meningkatkan kelangsungan hidup sel dan perbaikan jaringan. Timosin β4 juga mendukung kompleks protein yang disebut ILK-Pinch-Parvin, yang membantu sel mempertahankan stabilitas struktural, dan memblokir NF-κB, molekul yang menyebabkan peradangan, serta gen yang bertanggung jawab atas produksi kolagen yang berlebihan, penyebab utama jaringan parut jantung. Dalam sel pendukung jantung, yang disebut fibroblas, ia mengurangi molekul berbahaya yang disebut spesies oksigen reaktif (ROS), meningkatkan enzim antioksidan alami seperti Cu / Zn-superoksida dismutase (SOD) dan katalase, dan mempromosikan ekspresi gen yang membantu sel bertahan hidup. Pada saat yang sama, menghambat gen yang bertanggung jawab atas kekakuan jaringan dan fibrosis.

Timosin β4 mengurangi jaringan parut dan meningkatkan pertumbuhan pembuluh darah. Cavasin (2006) meninjau penelitian laboratorium dan hewan yang menunjukkan bahwa hal itu membantu sel-sel otot jantung bertahan hidup dan bergerak, sementara fragmen aktifnya, Ac-SDKP, mengurangi jaringan parut jantung (fibrosis) pada tikus dengan tekanan darah tinggi dan mengurangi peradangan dan jaringan parut setelah infark miokard pada model lain [10]. Ac-SDKP juga membantu membentuk pembuluh darah baru dan mengurangi risiko pecahnya dinding jantung setelah infark miokard pada tikus. Bersama-sama, manfaat ini, seperti berkurangnya peradangan, berkurangnya jaringan parut, aliran darah yang lebih baik, dan miokardium yang lebih kuat, menunjukkan bahwa senyawa ini dapat mencegah kerusakan jangka panjang setelah infark miokard. Namun, tinjauan tersebut mencatat bahwa penelitian pada manusia masih diperlukan.

Penelitian telah menunjukkan lebih sedikit ruptur jantung dan fungsi jantung yang lebih baik setelah pengobatan timosin β4. Pada tikus yang mengalami serangan jantung, Peng et al. (2014) memberikan timosin β4 menggunakan pompa kecil yang ditempatkan di bawah kulit [11]. Perawatan berlangsung selama satu hingga lima minggu. Ini mengurangi jumlah ruptur miokard, mengurangi peradangan, mengurangi jumlah sel jantung yang sekarat dan memperbaiki struktur jantung. Setelah lima minggu, itu juga meningkatkan pertumbuhan pembuluh darah kecil dan menyebabkan peningkatan daya pompa jantung. Hasil ini menunjukkan bahwa timosin β4 dapat mengurangi kerusakan dan mempercepat penyembuhan setelah infark miokard. Selain itu, timosin β4 mengaktifkan pertumbuhan pembuluh darah dari epikardium. Smart et al (2010) berfokus pada bagaimana ia bekerja pada lapisan luar jantung, yang disebut epikardium [12]. Biasanya, jantung memiliki kapasitas terbatas untuk membentuk pembuluh darah baru setelah cedera. Namun, dengan timosin β4, epikardium menghasilkan lebih banyak pembuluh darah yang terhubung dengan baik dengan sirkulasi jantung, terutama setelah infark miokard. Hal ini terjadi karena sel-sel epikardium diprogram ulang oleh timosin β4 untuk menjadi sel pembentuk pembuluh darah. Hasil ini menunjukkan bahwa obat ini dapat mengaktifkan sistem perbaikan jantung sendiri dengan menstimulasi sel epikardial.

Lebih lanjut, dalam tinjauan skala besar, Hinkel et al (2018) menunjukkan bahwa terapi ini meningkatkan pertumbuhan pembuluh darah dan fungsi jantung pada hewan dengan penyakit jantung, termasuk tikus dan babi [13]. Pada babi dengan diabetes atau kolesterol tinggi, terapi gen timosin β4 juga meningkatkan aliran dan fungsi darah jantung. Terapi ini bekerja dengan meningkatkan kelangsungan hidup dan fungsi sel-sel jantung dan pembuluh darah, mengurangi peradangan dan meningkatkan regenerasi. Tinjauan ini menegaskan bahwa terapi gen timosin β4 adalah pengobatan jangka panjang yang menjanjikan untuk penyakit jantung. Timosin β4 membantu jantung untuk sembuh dengan mengendalikan peradangan dan mengurangi jaringan parut setelah serangan jantung. Para peneliti telah menemukan bahwa bentuk teroksidasi dari timosin β4, yang disebut Tβ4-sulfoksida (Tβ4-SO), membantu jantung dan jaringan lain untuk sembuh dengan mengendalikan peradangan dan meminimalkan jaringan parut [14]. Hal ini telah diuji pada sirip dan jantung ikan zebra yang rusak, model tikus yang mengalami cedera jantung, dan sel kekebalan tubuh manusia yang dibiakkan di laboratorium. Pada ikan zebra, Tβ4-SO bekerja setelah sinyal hidrogen peroksida (H₂O₂) yang diinduksi oleh cedera untuk membantu menghilangkan sel-sel kekebalan (makrofag) dari luka. Penghapusan makrofag mempercepat penyembuhan. Pada tikus dengan cedera jantung, hal ini mengurangi jumlah makrofag di jantung, mendorong penyembuhan jaringan yang lebih baik dan menghasilkan bekas luka yang lebih kecil, yang menunjukkan berkurangnya peradangan jangka panjang yang biasanya menyebabkan fibrosis. Dalam tes laboratorium dengan sel T dan monosit manusia, Tβ4-SO mengurangi sinyal inflamasi seperti interferon gamma (IFN-γ), menyebarkan sel-sel kekebalan dan menginduksi kematian terprogram - mungkin melalui sinyal superoksida.

Penelitian lain menunjukkan bahwa penambahan timosin β4 tambahan melalui terapi gen (AAV-Tβ4) membantu melindungi jantung setelah infark miokard (infark miokard atau MI). Dalam percobaan ini, tikus mengalami infark miokard yang disebabkan oleh penyumbatan arteri koroner dan kemudian menerima suntikan timosin β4 yang diberikan melalui vektor virus (AAV). Selain itu, penelitian laboratorium dilakukan pada sel miokard (kardiomiosit) yang terpapar stres oksidatif dan sel penghasil jaringan parut (miofibroblas) yang terpapar TGF-β1. Setelah infark miokard, tikus mengalami peningkatan kadar timosin β4 secara alamiah, tetapi pemberian timosin β4 yang lebih banyak melalui AAV-Tβ4 meningkatkan fungsi jantung, mengurangi kerusakan oksidatif, dan mengurangi inflamasi, termasuk penurunan aktivitas inflamasi. Hal ini juga mengurangi jumlah kolagen dan fibrosis yang diamati pada jaringan jantung. Dalam sel jantung, ini membantu memulihkan proses perlindungan yang disebut mitofagi, yang menjaga mitokondria tetap sehat dan penting untuk kontraksi jantung yang kuat. Pada sel pembentuk bekas luka, ia memperlambat pertumbuhannya dan memblokir aktivasi TGF-β1, pendorong utama fibrosis.

Kesimpulan: mengapa timosin β4 penting untuk penyembuhan jantung?

Timosin β4 adalah molekul kecil dengan efek yang besar. Ini melindungi sel-sel jantung, membantu membentuk pembuluh darah baru dan mencegah jaringan parut. Yang paling penting, ini mengaktifkan program perbaikan yang kuat pada jantung orang dewasa awal. Hal ini menjadikannya pilihan potensial tidak hanya untuk pengobatan setelah serangan jantung, tetapi juga untuk menjaga kesehatan jantung seiring bertambahnya usia. Pada banyak model kerusakan jantung, obat ini mengembalikan elastisitas pada lapisan jantung dan pembuluh darah, melindungi otot dan sel pendukung dari stres dan mengurangi jaringan parut yang melemahkan jantung. Efek-efek ini membantu menebalkan dinding jantung yang rusak, meningkatkan fungsi jantung dan mengurangi risiko masalah serius seperti pecahnya dinding setelah serangan jantung. Yang sangat menarik adalah fakta bahwa obat ini dapat menyalakan sinyal perbaikan dini pada jantung orang dewasa. Tantangan berikutnya adalah mengubah potensi biologis yang kuat ini menjadi hasil yang nyata dan berkelanjutan melalui uji klinis yang dirancang dengan baik. Namun, para peneliti perlu menyelaraskan proses perbaikan struktural dengan perbaikan fungsi jantung yang sebenarnya pada berbagai penyakit. Hasil yang tidak meyakinkan pada distrofi otot mengingatkan kita bahwa waktu, dosis, dan jenis kerusakan jantung itu penting.

Penafian

Artikel ini ditulis untuk tujuan pendidikan dan dimaksudkan untuk meningkatkan kesadaran akan substansi yang dibahas. Penting untuk dicatat bahwa artikel ini membahas tentang substansi secara umum - ini bukan deskripsi produk tertentu (reagen kimia). Kami tidak menyarankan penggunaan reagen kimia pada manusia - hal ini dilarang oleh hukum, karena suatu produk yang akan digunakan untuk pengobatan harus terdaftar sebagai obat. Informasi yang terkandung dalam teks ini didasarkan pada penelitian ilmiah yang tersedia dan tidak dimaksudkan sebagai saran medis atau untuk mempromosikan pengobatan sendiri. Pembaca harus berkonsultasi dengan ahli kesehatan yang berkualifikasi untuk semua keputusan kesehatan dan pengobatan.

Referensi

1. Bock-Marquette, I., Maar, K., Maar, S., Lippai, B., Faskerti, G., Gallyas, F. Jr, Olson, E. N. dan Srivastava, D. (2023). Timosin beta-4 menetapkan arah baru untuk pengembangan terapi regeneratif anti-penuaan yang efektif. Imunofarmakologi Internasional, 116, 109741. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109741 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36709593/
2. Shrivastava, S., Srivastava, D., Olson, E. N., DiMaio, J. M. dan Bock-Marquette, I. (2010). Timosin beta4 dan regenerasi jantung. Annals of the New York Academy of Sciences, 1194, 87-96. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05468.xhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20536454/ 
3. Huang, Z., Song, Y., Pang, Z., Zhang, B., Yang, H., Shi, H., Chen, J., Gong, H., Qian, J. dan Ge, J. (2017). Pengiriman timosin beta 4 yang ditargetkan ke miokardium yang terluka menggunakan nanopartikel terkonjugasi CREKA. Jurnal Internasional Nanomedisin, 12, 3023-3036. https://doi.org/10.2147/IJN.S131949 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28442910/
4. Spurney, CF, Cha, HJ, Sali, A., Pandey, GS, Pistilli, E., Guerron, AD, Gordish-Dressman, H., Hoffman, EP dan Nagaraju, K. (2010). Penilaian fungsi otot rangka dan jantung setelah pemberian timosin beta-4 jangka panjang pada tikus yang kekurangan distrofin. PLoS ONE, 5(1), e8976. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0008976https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20126456/ 
5. Ye, L., Zhang, P., Duval, S., Su, L., Xiong, Q. dan Zhang, J. (2013). Timosin β4 meningkatkan kemanjuran sel punca mesenkim yang ditransplantasikan dalam perbaikan miokard. Sirkulasi, 128(11 Suppl 1), S32-S41. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.112.000025https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24030419/ 
6. Smart, N., Risebro, CA, Melville, AA, Moses, K., Schwartz, RJ, Chien, KR dan Riley, PR (2007). Timosin beta-4 sangat penting untuk perkembangan pembuluh darah koroner dan mendorong neovaskularisasi melalui epikardium dewasa. Annals of the New York Academy of Sciences, 1112, 171-188. https://doi.org/10.1196/annals.1415.000 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17495252/
7. Kumar, S., & Gupta, S. (2011). Timosin beta 4 mencegah stres oksidatif dengan bekerja pada gen antioksidan dan anti-apoptosis pada fibroblas jantung. PLoS ONE, 6(10), e26912. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0026912 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22046407/
8. Wei, C., Kumar, S., Kim, I.-K. dan Gupta, S. (2012). Timosin beta 4 melindungi kardiomiosit dari stres oksidatif dengan cara bekerja pada enzim antioksidan dan gen anti-apoptosis. PLoS ONE, 7(8), e42586. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0042586 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22880044/
9. Gupta, S., Kumar, S., Sopko, N., Qin, Y., Wei, C. dan Kim, I.-K. (2012). Timosin β4 dan perlindungan jantung: efek pada peradangan dan fibrosis. Annals of the New York Academy of Sciences, 1269, 84–91. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2012.06752.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23045975/
10. Cavasin, MA (2006). Potensi terapeutik timosin beta4 dan turunan N-asetil-seril-aspartil-lisil-prolin (Ac-SDKP) dalam pengobatan jantung setelah infark miokard. Jurnal Obat Kardiovaskular Amerika, 6(5), 305–311. https://doi.org/10.2165/00129784-200606050-00003 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17083265/
11. Peng, H., Xu, J., Yang, X.-P., Dai, X., Peterson, E. L., Carretero, O. A., & Rhaleb, N.-E. (2014). Timosin-β4 mencegah pecahnya jantung dan meningkatkan fungsi jantung pada tikus dengan infark miokard. American Journal of Physiology-Fisiologi Jantung dan Peredaran Darah, 307(5), H741-H751. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00129.2014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25015963/
12. Smart, N., Risebro, CA, Clark, JE, Ehler, E., Miquerol, L., Rossdeutsch, A., Marber, MS dan Riley, PR (2010). Timosin beta4 memfasilitasi neovaskularisasi epikardial pada jantung orang dewasa yang terluka. Annals of the New York Academy of Sciences, 1194, 97-104. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05478.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20536455/
13. Hinkel, R., Klett, K., Bähr, A. dan Kupatt, C. (2018). Efek perlindungan timosin β4 di jantung. Pendapat Ahli tentang Terapi Biologis, 18(sup1), 121–129. https://doi.org/10.1080/14712598.2018.1490409 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30063857/
14. Evans, MA, Smart, N., Dubé, KN, Bollini, S., Clark, JE, Evans, HG, Taams, LS, Richardson, R., Lévesque, M., Martin, P., Mills, K., Riegler, J., Price, AN, Lythgoe, MF, & Riley, PR (2013). Timosin β4-sulfoksida melemahkan infiltrasi sel inflamasi dan meningkatkan penyembuhan luka jantung. Komunikasi Alam, 4, 2081. https://doi.org/10.1038/ncomms3081 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23820300/
15. Wang, F., He, Y., Yao, N., Ruan, L., & Tian, Z. (2022). Timosin β4 melindungi dari cedera jantung dan fibrosis jantung berikutnya pada tikus dengan infark miokard. Terapi Kardiovaskular, 2022, 1308651. https://doi.org/10.1155/2022/1308651 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35712678/